专利名称：一种负载细胞因子的纳米纤维膜及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种纳米纤维膜，尤其涉及一种负载细胞因子的纳米纤维膜及其制备方法。
背景技术：
肌腱粘连是临床常见疾患，由于缺乏有效的粘连防治措施，常常使治疗陷入“粘连-松解-再粘连”的恶性循环，严重影响了患者的肢体功能。在肌腱和周围组织之间放置防粘连膜具有一定减少肌腱粘连的作用，但是它们不具有促进肌腱愈合和滑动的功能。此夕卜，由于材料或结构的原因，包裹肌腱后只能起到物理阻隔作用，可能出现的排异以及干扰肌腱愈合等现象严重影响肌腱功能的恢复。因此，寻找合适的防粘连膜材料和结构，负载防粘连药物，通过药物的不断释放促进肌腱愈合，达到防止肌腱粘连的目的，具有重要意义。早期应用的防粘连膜多采用非生物材料(如硅橡胶)制成，但存在组织反应大、排异明显、无通透性、影响肌腱的内源性愈合与需二期手术取出等不足，严重时可因为阻隔了肌腱的营养而使其发生变性。因此，目前这种材料构成的防粘连膜已基本不用。近年来，由可降解高分子材料制成的防粘连膜已经问世，在这一类物质中，既有天然的高分子材料，如纤维素衍生物、透明质酸、几丁质及其衍生物等，也有合成的高分子聚合物，如聚乳酸(polylactic acid, PLA)、聚己内酯(polycaprolactone, PCL)、聚轻基乙酸及它们的共聚物等。
肌腱的愈合与粘连形成过程比较复杂，碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblast growth factor, bFGF)、胰岛素样生长因子-1、表皮生长因子、转化生长因子-13、血小板源性生长因子等细胞因子都参与了这一过程。Chan等证实了正常肌腱细胞和腱鞘细胞均能产生bFGF等细胞因子，进一步研究证实bFGF等细胞因子是通过细胞增殖反应来促进肌腱愈合，并在鼠髌腱模型中发现bFGF等细胞因子可促进肌腱细胞增殖和III型胶原的合成。沙德峰等在大鼠肌腱损伤缝接处放置bFGF复合缓释降解膜，实验结果显示bFGF复合缓释降解膜有增加肌腱内部愈合能力的作用，并能使腱内部愈合快于腱周结缔组织增生，不仅加快了愈合过程，而且达到减轻或防止粘连形成的作用。细胞因子虽然具有高生物活性、促进肌腱愈合和减少粘连形成的优势，但也存在半衰期短、不耐酸碱及水溶液中易失活等不足。因此，理想的治疗模式是提供一个载体，使其可以在局部缓慢稳定的释放，并保证细胞因子活性。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足，提供一种负载细胞因子的纳米纤维膜，能缓慢稳定的释放细胞因子，保证了细胞因子的连续释放和长期活性。本发明提供了一种负载细胞因子的纳米纤维膜，组成材料包括细胞因子、葡聚糖和可降解高分子材料，其中细胞因子负载在所述葡聚糖玻璃体的纳米颗粒中，负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒封装在所述可降解高分子材料的纤维中。
优选地，所述负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒中细胞因子和葡聚糖的质量比为(0.5-0.8): (10-10000)。优选地，所述可降解高分子材料的质量为细胞因子和葡聚糖总质量的1-200倍。优选地,所述负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒的粒径为0.05_10um。优选地，所述细胞因子选自碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子-1、表皮生长因子、转化生长因子-13、血小板源性生长因子等中的一种或多种。优选地，所述所述细胞因子为碱性成纤维细胞生长因子。优选地，所述可降解高分子材料选为聚羟基羧酸、几种羟基羧酸单体的共聚物、羟基羧酸与多元醇共聚物、聚磷酸酯、聚碳酸酯或聚酸酐中的一种或几种。优选地，所述可降解高分子材料为聚羟基羧酸。其中，羟基羧酸优选为α -羟基羧酸，所述α-羟基羧酸指的是所述羧酸中，至少有一个羟基位于与羧基相邻的碳原子上，分子结构为R1-C (R2) (OH) -C 00H，其中R1选自H或C-ClO的烷基，更优选为H或C1-C5的烷基，更优选为H或C1-C3的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基等，R1最优选为甲基(即α -羟基羧酸为乳酸)。本领域技术人员能够理解的是，本发明所述羟基羧酸也可以用内酯替代，如己内酯替代羟基己酸，由于本发明中，内酯与羟基羧酸所起作用相同，因此，内酯也包括在本发明羟基所述的范围内。优选地，所述多元醇优选为二元醇，最优选为α - 二元醇，如丙二醇、乙二醇，最优选为乙二醇。本发明所述可降解高分子材料最优选为乳酸均聚物、或乳酸与其它α -羟基羧酸共聚物、或乳酸与α_二元醇共聚物、或其混合物；更优选为乳酸与α-二元醇共聚物，更优选为乳酸与乙二醇共聚物、乳酸与α -丙二醇共聚物、或其混合物，最优选为乳酸与乙二醇共聚物。本领域技术人员能够理解的是，本发明所述二元醇也可以用环氧化合物替代，如环氧乙烷替代乙二醇、环氧丙醇替代丙二醇，由于本发明中，环氧烷化合物与多元醇所起作用相同，因此，环氧烷化合物也包括在本发明羟基所述的范围内。优选地，所述可降解高分子材料选聚羟基羧酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯或聚酸酐或者其他生物医用类可降解高分子材料等中的一种或几种，。优选地，所述可降解高分子材料分子量为20KDa_200KDa。优选地，所述可降解高分子材料为聚乳酸，分子量为30_70KDa。优选地，所述负载细胞因子的纳米纤维膜的纤维直径为0.1-30 μ m0本发明还提供了一种上述负载细胞因子的纳米纤维膜的制备方法，包括以下步骤:步骤1，将细胞因子、葡聚糖溶液和聚多元醇溶液混合，控制细胞因子、葡聚糖和聚多元醇的质量比为1: (10-1000): (100-10000)，然后干燥得到固体，固体用有机溶剂洗涤除去聚多元醇，得到负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒；步骤2，将步骤I得到的负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒和可降解高分子材料分散或溶解在有机溶剂中，通过静电纺丝技术制得负载细胞因子的纳米纤维膜，控制可降解高分子材料的质量为步骤I中得到的负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒总质量的1-200倍。
优选地，步骤I中葡聚糖溶液的浓度为0.2_20wt %，聚多元醇的浓度为
0.2-20wt % ο其中，所述聚多元醇优选为聚二元醇，更优选为聚^-二元醇；^-二元醇指的是至少有两个相邻的碳原子上分别连接有一个羟基，分子结构为R3-C(R4) (OH)-C(Rs)(OH) -R6，其中，R3、R4、R5、R6分别独立地选自H或Cl-ClO的烷基，更优选为H或C1-C5的烷基，更优选为H或C1-C3的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基；R3、R4、R5、R6分别独立地最优选为H (即多元醇或α-二元醇为乙二醇)。应当注意的是，上述二元醇也可以用环氧化合物替代，如环氧乙烷替代乙二醇、环氧丙烷替代α-丙二醇，所制备的聚合物具有相同的结构。优选地，所述聚多元醇为聚乙二醇。优选地，所述聚乙二醇为PEG6000或PEG4000等。所述有机溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、氯代烃、醇、酮、醛、酯、腈、羧酸、亚砜、酰胺类溶剂。所述脂肪烃的例子包括:戍烷、己烷、辛烷、环己烷等。所述芳香烃的例子包括:苯乙烯、苯、甲苯、二甲苯等。所述氯代烃的例子包括:二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、溴仿、氯苯、二氯苯(对二氯苯、邻二氯苯)、四氯乙烷等。所述醇的例子包括:甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、叔丁醇、甘油、丁二醇、戊二醇、乙二醇单 甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚等。所述酮的例子包括:丙酮、丁酮、甲基丁基酮、环己酮等。所述醛的例子包括:乙醛、丙醛、戊二醛、乙二醛等。所述酯的例子包括:乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、甲酸戊酯等。所述腈的例子如:乙腈等。所述羧酸的例子包括:甲酸、乙酸等。所述亚砜的例子包括:二甲基亚砜、氯化亚砜、二苯基亚砜等。所述酰胺的例子包括:N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二乙基甲酰胺等。优选地，步骤I中所述有机溶剂为正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等中的一种或几种。优选地，步骤2中所述有机溶剂为能溶解可降解高分子材料的溶剂。优选地，步骤2中所述有机溶剂为为甲醇、乙醇、正丁醇、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、异丙醇、三氟乙醇或六氟异丙醇或其它能溶解可降解高分子材料等中的一种或几种。优选地，步骤2中可降解高分子材料溶解在有机溶剂中，得到可降解高分子材料溶液，然后将负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒分散或溶解在生物降解高分子的溶液中。优选地，步骤2中所述可降解高分子材料为聚乳酸，分子量为30_70KDa。优选地，步骤2中通过共混静电纺丝技术制得负载细胞因子的纳米纤维膜。优选地，步骤2中静电纺工艺参数条件为:电压8-25kV，流速0.01-0.lmL/min，接受台离喷丝头的距离10-20cm。本发明提供的负载细胞因子的纳米纤维膜将细胞因子包裹在葡聚糖玻璃体纳米颗粒中后，负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒再进一步被封装在可降解高分子材料纤维中。将细胞因子包裹在葡聚糖玻璃体纳米颗粒中可有效地克服细胞因子不耐酸碱及水溶液中易失活等缺陷，保证了细胞因子的长期活性，而且细胞因子释放时通过两个包层相继扩散，可以使细胞因子有效释放时间长。实验证明，本发明提供的负载细胞因子的纳米纤维膜没有突释，有效释放时间可达30天，而现有负载细胞因子的PLLA纤维的有效释放时间仅为10天。本发明提供的负载细胞因子的纳米纤维膜有效地控制细胞因子的缓慢释放，保证了细胞因子的长期活性，而生物可降解高分子材料则自行降解，本制剂无毒、无免疫原性，生物相容性好，提闻疗效，减少副作用，在临床上具有重要意义。
图1为实施例1所得负载bF·GF的葡聚糖玻璃体纳米颗粒的扫描电镜图；图2为实施例1所得负载bFGF的纳米纤维膜的扫描电镜图；图3为实施例1所得负载bFGF的纳米纤维膜的体外药物释放实验结果图；图4为实施例1所得负载bFGF的纳米纤维膜的体外细胞实验增生结果图；图5为实施例1所得负载bFGF的纳米纤维膜的体外细胞实验细胞活性图；图6为实施例1所得负载bFGF的纳米纤维膜的动物实验整体观察结果图；图7为实施例1所得负载bFGF的纳米纤维膜的动物实验的组织切片图。图8为实施例1所得负载bFGF的纳米纤维膜的动物实验的I胶原蛋白染色检测图；图9为实施例1所得负载bFGF的纳米纤维膜的动物实验的蛋白表达检测图。
具体实施例方式下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明，以更好地理解本发明。实施例1将0.1gbFGF加入100mL5%葡聚糖水溶液中溶解均匀，然后与1000mL5% PEG溶液使用漩涡混合器混合，_80°C预冻24h后冷冻干燥。冻干粉分散在二氯甲烷中，涡流，获得均一的悬浊液，离心除去上清液，重新加入二氯甲烷(DCM)，重复上述操作3次。除去残余二氯甲烷后得到负载bFGF的葡聚糖玻璃体纳米颗粒(bFGF/DGNs)。取IOOmg所得bFGF/DGNs通过冰浴超声波处理分散在2gDCM中，0.5g聚左乳酸(PLLA)和Ig DMF通过冰浴搅拌加入到bFGF/DGNs，通过静电纺丝技术制得负载bFGF的纳米纤维膜(bFGF/DGNs-PLLA)。其中，静电纺工艺参数条件为:电压20kV，流速0.04mL/min,接受台离喷丝头的距离15cm。采用同样的制备工艺制备bFGF-PLLA纤维膜和PLLA纤维膜。扫描电镜(SEM)观察本实施例所得负载bFGF的葡聚糖玻璃体纳米颗粒(bFGF/DGNs)，结果如图1所示，纳米颗粒平均粒径约为200 500nm。扫描电镜(SEM)观察本实施例所得负载bFGF的纳米纤维膜，结果如图2所示，bFGF/DGNs成功地封装到PLLA中，bFGF/DGNs-PLLA 纤维直径均一，约为 0.77±0.21 μ m。使用bFGF酶联免疫检测试剂盒测量计算本实施例所得bFGF/DGNs-PLLA纤维膜中 bFGF 包封率达到 48.71±13.53%，而 bFGF-PLLA 纤维膜中仅为 24.64±16.43%, bFGF/DGNs-PLLA纤维膜的bFGF包封率远远高于bFGF-PLLA纤维膜，表明bFGF/DGNs-PLLA纤维膜中DGNs能很好地保护bFGF的活性，保证了 bFGFs的长期活性。建立体外药物释放模型，观察本实施例所得bFGF/DGNs-PLLA纤维膜的药物释放情况，结果如图3所示，葡聚糖保护bFGF的bFGF/DGNs-PLLA纤维膜没有初期突释，控制释放bFGF近30天，bFGF的累计释放量为6IOOpg。然而，bFGF-PLLA纤维膜控制释放bFGF近20天，bFGF的累计释放量为2900pg。bFGF/DGNs-PLLA纤维膜中释放累计的bFGF是bFGF-PLLA纤维膜中的两倍多。进行体外细胞增生实验，结果如图4所示，比起PLLA纤维膜和bFGF-PLLA纤维膜，bFGF/DGNs-PLLA纤维膜上细胞生长更好。测试细胞活性，结果如图5所示，比起PLLA纤维膜和bFGF-PLLA纤维膜，bFGF/DGNs-PLLA纤维膜上死/活细胞率越低，表明bFGF/DGNs-PLLA纤维膜更利于细胞粘连与增生。进行动物实验，将本实施例所得bFGF/DGNs-PLLA纤维膜作为物理屏障，用于肌腱损伤，防治肌腱周围组织粘连，实验结果如图6 8所示。图6中，空白组(control)出现严重腱周粘连，需要锐器剥离来分离；PLLA组、bFGF-PLLA组和bFGF/DGNs-PLLA组仅观察到少量粘连区域，且可以通过钝器剥离来分离，bFGF-PLLA组和bFGF/DGNs-PLLA组中肌腱厚度显著增加，尤其是bFGF/DGNs-PLLA组，表明bFGF促进肌腱愈合。图7中，空白组(control)腱周组织和肌腱之间布满了纤维组织束；对照例组(PCL)在腱周组织和肌腱边界处观察到疏松纤维组织束；PLLA组、bFGF-PLLA组和bFGF/DGNs-PLLA组中几乎没有松纤维组织束，bFGF/DGNs-PLLA组中观察到明显的腱内胶原束，表明bFGF/DGNs-PLLA组肌腱愈合更好、血管密度更高。图8中，bFGF/DGNs-PLLA组中I胶原蛋白阳性表达最多，排列最密集，也表明了 bFGF/DGNs-PLLA组肌腱愈合更好。图9也表明bFGF/DGNs-PLLA组中I胶原蛋白表达最闻。实施例2将0.1gbFGF加入100mL5%葡聚糖水溶液中溶解均匀，然后与1000mL5% PEG溶液使用漩涡混合器混合，_80°C预冻24h后冷冻干燥。冻干粉分散在二氯甲烷中，涡流，获得均一的悬浊液，离心除去上清液，重新加入二氯甲烷(DCM)，重复上述操作3次。除去残余二氯甲烷后得到负载bFGF的葡聚糖玻璃体纳米颗粒(bFGF/DGNs)。取120mg所得bFGF/DGNs通过冰浴超声波处理分散在2gDCM中，0.5g聚左乳酸(PLLA)和Ig DMF通过冰浴搅拌加入到bFGF/DGNs，通过共混静电纺丝技术制得负载bFGF的纳米纤维膜(bFGF/DGNs-PLLA)。其中，静电纺工艺参数条件为:电压20kV，流速0.04m L/min,接受台离喷丝头的距离15cm。实施例3将0.1gbFGF加入 100mL5%葡聚糖水溶液中溶解均匀，然后与1000mL5% PEG溶液使用漩涡混合器混合，_80°C预冻24h后冷冻干燥。冻干粉分散在二氯甲烷中，涡流，获得均一的悬浊液，离心除去上清液，重新加入二氯甲烷(DCM)，重复上述操作3次。除去残余二氯甲烷后得到负载bFGF的葡聚糖玻璃体纳米颗粒(bFGF/DGNs)。取IlOmg所得bFGF/DGNs通过冰浴超声波处理分散在2gDCM中，0.5g聚左乳酸(PLLA)和Ig DMF通过冰浴搅拌加入到bFGF/DGNs，通过共混静电纺丝技术制得负载bFGF的纳米纤维膜(bFGF/DGNs-PLLA)。其中，静电纺工艺参数条件为:电压20kV，流速0.04mL/min,接受台离喷丝头的距离15cm。
实施例4将0.1gbFGF加入100mL5%葡聚糖水溶液中溶解均匀，然后与1000mL5% PEG溶液使用漩涡混合器混合，_80°C预冻24h后冷冻干燥。冻干粉分散在二氯甲烷中，涡流，获得均一的悬浊液，离心除去上清液，重新加入二氯甲烷(DCM)，重复上述操作3次。除去残余二氯甲烷后得到负载bFGF的葡聚糖玻璃体纳米颗粒(bFGF/DGNs)。取IOOmg所得bFGF/DGNs通过冰浴超声波处理分散在2gDCM中，0.6g聚左乳酸(PLLA)和Ig DMF通过冰浴搅拌加入到bFGF/DGNs，通过共混静电纺丝技术制得负载bFGF的纳米纤维膜(bFGF/DGNs-PLLA)。其中，静电纺工艺参数条件为:电压20kV，流速0.04m L/min,接受台离喷丝头的距离15cm。
实施例5 将0.1gbFGF加入100mL5%葡聚糖水溶液中溶解均匀，然后与1000mL5% PEG溶液使用漩涡混合器混合，_80°C预冻24h后冷冻干燥。冻干粉分散在二氯甲烷中，涡流，获得均一的悬浊液，离心除去上清液，重新加入二氯甲烷(DCM)，重复上述操作3次。除去残余二氯甲烷后得到负载bFGF的葡聚糖玻璃体纳米颗粒(bFGF/DGNs)。取IOOmg所得bFGF/DGNs通过冰浴超声波处理分散在2gDCM中，0.7g聚左乳酸(PLLA)和Ig DMF通过冰浴搅拌加入到bFGF/DGNs，通过共混静电纺丝技术制得负载bFGF的纳米纤维膜(bFGF/DGNs-PLLA)。其中，静电纺工艺参数条件为:电压20kV，流速0.04m L/min,接受台离喷丝头的距离15cm。体外药物释放实验、体外细胞增生实验和动物实验表明，实施例2-5所得负载bFGF的纳米纤维膜同实施例1所得负载bFGF的纳米纤维膜，没有初期突释，药物有效释放时间约为30天，能有效改善组织粘连、促进肌腱愈合。综上所述，本发明提供的负载bFGF的纳米纤维膜将bFGF包裹在葡聚糖玻璃体纳米颗粒中后，负载bFGF的葡聚糖玻璃体纳米颗粒再进一步被封装在可降解高分子材料纤维中。将bFGF包裹在葡聚糖玻璃体纳米颗粒中可有效地克服bFGF不耐酸碱及水溶液中易失活等缺陷，保证了 bFGFs的长期活性，没有初期突释，而且bFGF释放时通过两个包层相继扩散，可以使bFGF有效释放时间长。以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
权利要求
1.一种负载细胞因子的纳米纤维膜，其特征在于，组成材料包括细胞因子、葡聚糖和可降解高分子材料，其中细胞因子负载在所述葡聚糖玻璃体的纳米颗粒中，负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒封装在所述可降解高分子材料的纤维中。
2.根据权利要求1所述负载细胞因子的纳米纤维膜，其特征在于，所述负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒中细胞因子和葡聚糖的质量比为(0.5-0.8): (10-10000)。
3.根据权利要求1所述负载细胞因子的纳米纤维膜，其特征在于，所述可降解高分子材料的质量为细胞因子和葡聚糖总质量的1-200倍。
4.根据权利要求1所述负载细胞因子的纳米纤维膜，其特征在于，所述细胞因子选自碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子-1、表皮生长因子、转化生长因子-13、血小板源性生长因子中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述负载细胞因子的纳米纤维膜，其特征在于，所述可降解高分子材料选自聚羟基羧酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯或聚酸酐中的一种或几种。
6.根据权利要求1或5所述负载细胞因子的纳米纤维膜，其特征在于，所述可降解高分子材料分子量为20KDa-200KDa。
7.根据权利要求1所述负载细胞因子的纳米纤维膜，其特征在于，所述负载细胞因子的纳米纤维膜的纤维直径为0.1-30 μ m。
8.—种如权利要求1所述负载细胞因子的纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤1，将细胞因子、葡聚糖溶液和聚多元醇溶液混合，控制细胞因子、葡聚糖和聚多元醇的质量比为1: (10-1000): (100-10000)，然后干燥得到固体，固体用有机溶剂洗涤除去聚多元醇，得到负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒，；步骤2，将步骤I得到的负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒`和可降解高分子材料分散或溶解在有机溶剂中，通过静电纺丝技术制得负载细胞因子的纳米纤维膜，控制可降解高分子材料的质量为步骤I中得到的负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒总质量的1-200倍。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，步骤I中葡聚糖溶液的浓度为0.2-20wt%，聚多元醇的浓度为0.2-20wt%。
10.根据权利要求8或9所述制备方法，其特征在于，步骤I中聚多元醇为聚乙二醇。
全文摘要
本发明提供了一种负载细胞因子的纳米纤维膜，组成材料包括负载细胞因子、葡聚糖和可降解高分子材料，其中细胞因子负载在葡聚糖玻璃体纳米颗粒中，负载细胞因子的葡聚糖玻璃体纳米颗粒封装在可降解高分子材料的纤维中。该负载细胞因子的纳米纤维膜能有效地控制细胞因子的缓慢释放，保护了细胞因子在制备及释放过程中的长期活性，而生物可降解高分子材料则自行降解，本制剂无毒、无免疫原性，生物相容性好，提高疗效，减少副作用，在临床上具有重要意义。
文档编号A61L31/04GK103071188SQ20131003002
公开日2013年5月1日 申请日期2013年1月25日 优先权日2013年1月25日
发明者范存义, 刘珅, 崔文国, 金拓, 吴飞 申请人:上海市第六人民医院