Gpr40激动剂及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供用于调节GPR40功能，尤其是用于预防或治疗糖尿病的新的苯炔类化合物及其立体异构体、盐、水合物或结晶。本发明还提供制备本发明的化合物的有用中间体，本发明化合物的制备方法，含有本发明的化合物、其立体异构体、盐、水合物或结晶的药物组合物，以及本发明的化合物和组合物用于预防或治疗糖尿病的应用。本发明的化合物具有好的预防或治疗糖尿病的作用。
【专利说明】GPR40激动剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及一类GTP结合蛋白偶联受体40 (G protein coupled receptor40, GPR40)激动剂、含有其的组合物及其在制备治疗或预防糖尿病及相 关疾病药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种由多种病因引起以慢性高血糖为特征的常见内分泌代谢紊乱疾病， 伴有因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。该病在临床上的主要病 征为"三多一少"，即多饮、多食、多尿、体重减轻。糖尿病分为胰岛素依赖性糖尿病（I型糖 尿病）和非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）两种，I型糖尿病患者体内胰腺产生胰岛素 的细胞已经损坏，失去了产生胰岛素的功能，依赖胰岛素治疗；II型糖尿病患者以胰岛素 抵抗为主，伴胰岛素分泌不足，不需要依靠胰岛素，可以使用口服降糖药物来进行治疗。
[0003] 迄今，临床上应用胰岛素促泌剂治疗糖尿病长达30年，常用的磺脲类药物的降糖 机制不依赖外周血糖变化，因此，此类患者治疗期间承担着潜在低血糖的风险。但研究发 现，G蛋白偶联受体40 (GPR40)介导游离脂肪酸作用的胰岛素分泌具有葡萄糖依赖性，当外 周血糖低于一定程度时，其降糖作用消失，从而减少低血糖发生率。
[0004] G蛋白偶联受体40是G蛋白偶联受体超家族的一员，中、长链游离脂肪酸（free fatty acid，FFA)是其特异性配体，主要分布于胰岛β细胞中。研究发现，中、长链游离脂 肪酸能通过刺激胰岛β细胞膜上的GPR40,引起细胞内Ca 2+浓度升高，激活胰岛β细胞内 信号转导途径，调节胰岛素分泌。已有大量研究表明，中、长链游离脂肪酸受体GPR40在脂 肪酸诱导的胰岛素急性分泌反应中具有重要作用，可以增强胰岛β细胞的胰岛素分泌功 能，对治疗或预防因胰岛素分泌能力不足导致血糖偏高的患者具有重要作用。
[0005] GPR40激动剂作为一类可口服、高效活化GPR40的药物，仅在血糖升高时刺激胰岛 素分泌而对胰高血糖素无影响的特性，让我们有理由期待开发GPR40激动剂，可以为某些 胰岛素分泌能力不足的患者带来新型的抗糖尿病药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供通式（I)所示的一类新型的具有GPR40激动作用的苯炔类化 合物及其立体异构体、盐、水合物或结晶：
【权利要求】
1. 以下通式（I)的苯炔类化合物或其立体异构体、盐、水合物或结晶， 其中，
Ri选自氢*、CV6烧基、齒素、齒代Ci_6烧基、Ci_6烧氧基、齒代Ci_ 6烧氧基；和 R2选自氢、(^_6烷基-o-c^烷基、苯基、杂芳基、CHjOfCi,烷基、CHjOfCK烷基-0-、 O^SC^-Ch烷基-O-Ch烷基，其中所述的苯基、杂芳基可以被一个或多个卤素、氨基、烷基、 羟基、羟烷基、烷氧基、酰胺基、酯基、CHjC^-CK烷基-0-、CHjC^-CK烷基-O-Ch烷基取代。
2. 根据权利要求1的化合物或其立体异构体、盐、水合物或结晶，其中&选自氢、(V6烷 基、卤素、卤代心_ 6烷基；优选地,?选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、三氟甲基、三氟 乙基、三氯甲基；更优选地，&选自氢、甲基、氟。
3. 根据权利要求1或2的化合物或其立体异构体、盐、水合物或结晶，其中R2选自氢、 (V6烷基-ο-(ν6烷基、苯基、杂芳基、α^ο2-(ν6烷基、CHjOfC^烷基-〇-、CHjOfC^烷 基-〇-(ν 6烷基，其中所述的苯基、杂芳基可以被一个或多个卤素、氨基、羟基、羟甲基、酰 胺基、酯基、C^SC^-Ch烷基-〇-、O^SC^-Ch烷基-o-Ch烷基取代；优选地，R 2选自氢、甲 基 _0_CH2-、苯基、杂芳基、烧基、烧基 -0-、CHjOfCH 烧基烧 基，其中所述的苯基、杂芳基可以被一个或多个卤素、氨基、羟基、羟甲基、甲酰氨基、乙酰氨 基、甲醜氧基、乙醜氧基、CI^SC^-Ck烧基-〇-、CI^SC^-Ck烧基-〇_CH 2取代。
4. 根据权利要求1或2的化合物或其立体异构体、盐、水合物或结晶，所述化合物是 2- (6- ((3- (3-甲氧基丙-1-炔-1-基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基）乙 酸， 2- (6- ((3-乙块基节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙酸， 2- (6- ((3-(苯基乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((3- ((3-(轻甲基）苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基） 乙酸， 2-(6-((3-((1H-吲唑-5-基）乙炔基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基）乙 酸， 2- (6- ((2-氟-5- (3-甲氧基丙-1-炔-1-基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基） 乙酸， 2- (6- ((5-乙块基_2_氟节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙酸， 2- (6- ((2-氟_5_ (苯基乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙酸， 2- (6- ((3- ((4-氨基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙酸， 2-(6-((3-((4-轻基苯基）乙块基）节基）氧基）_2,3_二氢苯并呋喃_3_基）乙酸， 2- (6- ((2-氟_5_ ((4-轻基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基） 乙酸， 2- (6- ((3- ((4-乙醜胺基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙 酸， 2- (6- ((3- ((4-乙醜氧基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基）乙 酸， 2- (6- ((2-氟-5- ((4- (3-(甲磺酰基）丙氧基）苯基）乙炔基）苄基）氧基）-2, 3-二 氢苯并呋喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((2-氟_5_ ((3- (3-(甲横醜基）丙氧基）苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二 氢苯并呋喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((2-氟_5_ ((3-轻基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基） 乙酸， 2-(6-((3-((3-氨基苯基）乙块基）节基）氧基）_2,3_二氢苯并呋喃_3_基）乙酸， 2- (6- ((3- ((3- (3-(甲横醜基）丙氧基）苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并 呋喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((3- ((4- (3-(甲横醜基）丙氧基）苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并 呋喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((5- ((3-氨基苯基）乙块基）_2_氟节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基） 乙酸， 2- (6- ((3- ((3- ((3-(甲横醜基）丙氧基）甲基）苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二 氢苯并呋喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((3- ((2-氨基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙酸， 2- (6- ((3- (4-((甲磺酰基）甲氧基）丁 -1-炔基-1-基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯 并呋喃-3-基）乙酸， 2-(6-((3-(4-(甲磺酰基）丁-1-炔基-1-基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋 喃-3-基）乙酸， 2-(6-((3-(6-(甲磺酰基）己-1-炔基-1-基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋 喃-3-基）乙酸， 2-(6-((2-氟-5-((4-(甲磺酰基）苯基）乙炔基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋 喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((3- ((4-(甲磺酰基）苯基）乙炔基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基） 乙酸。
5.以下通式（II)的苯炔类化合物或其立体异构体、盐、水合物或结晶，其为制备权利 要求1-4之任一项的化合物或其立体异构体、盐、水合物或结晶的中间体 其中，
&选自氢*、CV6烧基、齒素、齒代(^_6烧基、(^_6烧氧基、齒代(^_ 6烧氧基； R2选自氢、(^_6烷基-0-C^烷基、苯基、杂芳基、CHjOfCi,烷基、CHjOfCK烷基-0-、 O^SC^-Ch烷基-O-Ch烷基，其中所述的苯基、杂芳基可以被一个或多个卤素、氨基、烷基、 羟基、羟烷基、烷氧基、酰胺基、酯基、CHjC^-CK烷基-O-XHjC^-CK烷基-O-Ch烷基取代； 和 R3选自（ν6烧基。
6. 根据权利要求5的化合物或其立体异构体、盐、水合物或结晶，其中 札选自氢、Q _6烷基、卤素、卤代Q _6烷基，优选地，&选自氢、甲基、氟；和 R2选自氢、(^_6烷基-ο-(ν6烷基、苯基、杂芳基、O^SC^-Ch烷基、CHjOfCK烷基-〇-、 O^SC^-Ch烷基-O-Ch烷基，其中所述的苯基、杂芳基可以被一个或多个卤素、氨基、轻基、 羟甲基、酰胺基、酯基、CHfCHe烷基-0-、CHjC^-CK烷基-O-Ch烷基取代，优选地，R 2 选自氢、甲基-〇-CH2-、苯基、杂芳基、CHsSC^-Ch烷基、CHsSC^-Ch烷基-0-、CHsSC^-Ch烷 基-o-Ch烷基，其中所述的苯基、杂芳基可以被一个或多个卤素、氨基、羟基、羟甲基、甲酰 氨基、乙酰氨基、甲酰氧基、乙酰氧基、CHjC^-CK烷基-0-、CHfC^-CH烷基-〇-CH 2取代；和 R3选自（V6烷基，优选地，R3为甲基。
7. 根据权利要求5或6的化合物或其立体异构体、盐、水合物或结晶，所述化合物是 2- (6- ((3- (3-甲氧基丙-1-炔-1-基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基）乙 酸甲酯， 2-(6-((3-乙块基节基）氧基）_2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙酸甲酯， 2-(6-((3-(苯基乙块基）节基）氧基）_2,3_二氢苯并呋喃_3_基）乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((3-(轻甲基）苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基） 乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((1H-吲哚-5-基）乙炔基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基）乙 酸甲酯， 2- (6- ((2-氟-5- (3-甲氧基丙-1-炔-1-基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基） 乙酸甲酯， 2- (6- ((5-乙炔基-2-氟苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((2-氟_5_ (苯基乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((4-氨基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙酸甲 酯， 2- (6- ((3- ((4-轻基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙酸甲 酯， 2- (6- ((2-氟_5_ ((4-轻基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基） 乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((4-乙醜胺基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙 酸甲酯， 2- (6- ((3- ((4-乙醜氧基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙 酸甲酯， 2- (6- ((2-氟-5- ((4- (3-(甲磺酰基）丙氧基）苯基）乙炔基）苄基）氧基）-2, 3-二 氢苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((2-氟_5_ ((3- (3-(甲横醜基）丙氧基）苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二 氢苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((2-氟_5_ ((3-轻基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基） 乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((3-氨基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙酸甲 酯， 2- (6- ((3- ((3- (3-(甲横醜基）丙氧基）苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并 呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((4- (3-(甲横醜基）丙氧基）苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并 呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((5- ((3-氨基苯基）乙块基）_2_氟节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基） 乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((3- ((3-(甲横醜基）丙氧基）甲基）苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二 氢苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((2-氨基苯基）乙块基）节基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃_3_基）乙酸甲 酯， 2- (6- ((3- (4-((甲磺酰基）甲氧基）丁 -1-炔基-1-基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯 并呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2-(6-((3-(4-(甲磺酰基）丁-1-炔基-1-基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋 喃-3-基）乙酸甲酯， 2-(6-((3-(6-(甲磺酰基）己-1-炔基-1-基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋 喃-3-基）乙酸甲酯， 2-(6-((2-氟-5-((4-(甲磺酰基）苯基）乙炔基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋 喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((4-(甲磺酰基）苯基）乙炔基）苄基）氧基）-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基） 乙酸甲酯。
8.制备权利要求1-4之任一项的化合物或其立体异构体、盐、水合物或结晶的方法，所 述方法包括： (i)通过以下步骤制备通式（II)的中间体：
1)以式（1)的化合物为原料，在钯催化剂及Cul的作用下，与三甲基硅乙炔反应制得式 (2)的化合物； 2) 在硼氢化钠的作用下，还原式（2)的化合物制得式（3)的化合物； 3) 将式（3)的化合物在碱性醇溶剂中脱去硅基保护基，制得式（4)的化合物； 4) 在三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯的作用下，式（4)的化合物与式（5)的化合物反应，制 得式（6)的化合物； 5) 以式￠)的化合物和式（7)的化合物为原料，在钯催化剂及Cul的作用下，惰性气体 保护下偶联制得通式（Π )的化合物；和 (ii)通过以下步骤制备通式（I)的化合物：
1)以（i)中制得的通式（II)的化合物为原料，在碱性醇溶剂中水解制得通式（I)的化 合物； 其中，Ri、R2、R3具有权利要求1或5中的通式⑴或（II)中所述的定义。
9. 药物组合物，其包含权利要求1-4之任一项的化合物或其立体异构体、盐、水合物或 结晶和药学可接受的载体。
10. 权利要求1-4之任一项的化合物或其立体异构体、盐、水合物或结晶或权利要求9 的组合物在制备调节GPR40功能的药物中的用途，尤其是在制备预防或治疗糖尿病药物中 的用途。
【文档编号】A61K31/416GK104250238SQ201310257153
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月25日 优先权日:2013年6月25日
【发明者】王勇, 纪剑峰, 张景忠, 王小伟, 张仓, 徐信, 张迪 申请人:南京圣和药业有限公司