哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
【专利摘要】本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种如下通式I所示的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是c-Met抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为c-Met抑制剂可用于预防和/或治疗与c-Met异常相关的肿瘤疾病。
【专利说明】哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一类新型哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是C-Met抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为C-Met抑制剂可用于预防和/或治疗与C-Met异常相关的肿瘤疾病。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤严重威胁着人类的生存和健康，对恶性肿瘤的预防和/或治疗是一个世界性难题。目前，已有大量的抗肿瘤靶点被发现，其中蛋白酪氨酸激酶已成为一类具有良好前景的抗肿瘤靶点。
[0003]受体型蛋白酪氨酸激酶C-Met是肝细胞生长因子受体(HGFR)，由MET原癌基因编码。C-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后差紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、神经胶质瘤等。成熟的C-Met由一条胞外的α链(50KDa)和跨膜的β链(145K Da，将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上)组成异二聚体的结构而发挥功能。目前发现，HGF是c-Met受体位移的配体。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用，已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。
[0004]Amgen公司在美国专利申请公开第2008/0280917A1号中曾报道了一类以哒嗪酮、吡啶酮、嘧啶酮为母核的c-Met抑制剂，该发明的技术特征在于，哒嗪酮6位均为碳连接的芳基，如苯基等。并且，该专利并未详细考察引入亲水基团对该类化合物的影响。
[0005]中国发明专利申请第CN201110087884.5号报道了一类以6-杂原子连接的的哒嗪
酮类化合物，通式如下所示:
[0006]
【权利要求】
1.一种如下通式I所示的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物:
2.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中， X1和X2各自独立地为CH或CR6 ； L1为未取代的或被卤素取代的C1-C8直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代； M存在或不存在，存在时为-O-、-NH-, -S-、-S (O)-或-S (O) 2-； A存在或不存在，存在时为苯基，或者含有1-3个选自N、O和S原子的5-6元杂芳基，并且A为苯基时，X3为N，A不为苯基时，X3为N或CH ;
R1 为 H、F、Cl、Br、COOL1R' CONHL1R' OL1R 或 NHL1R, R2 和 R4 为 H，且 R3 为 F、Cl 或 Br ; R5和R6各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、CHO、C00R、COL2R, COOL2R, CONHL2R,0L2R、NHL2R 或 L2R ； 其中 L2为未取代的或被卤素取代的C1-C8直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；或者L2为环上含有选自O和N中的I至2个杂原子的5-7元杂环基；或者L3为6-10元二价芳基或含有1-2个选自N和O原子的5_10元二价杂芳基； R为H ;F ;未取代的或取代的C1-C6直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、未取代的或被C1-C2直链或支链烷基取代的氨基、和未取代的或被C1-C3直链或支链烷基取代的含有1-2个选自N和O原子的不饱和5-6元杂环基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；甲氧羰基；甲酰胺基；羧基；未取代的或被卤素取代的C1-C4直链或支链烷酰基；或者含有1-3个选自N、O和S原子的6-10元饱和或不饱和的未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、喊嚷基、批略烷基、吗琳基、喊唳基、卤素、氣基或羟基取代的杂环基或芳杂环基。
3.根据权利要求2所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
X1 为 CH 或 CR6，且 X2 为 CH ; L1为未取代的或被卤素取代的C1-C6直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代； M存在或不存在，存在时为-O-或-NH-； A存在或不存在，存在时为苯基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或噻唑基，并且A为苯基时，X3为N，A不为苯基时，X3为N或CH ;
R1、R2 和 R4 为 H，且 R3 为 F、Cl 或 Br ; R5和R6各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、CH0、C00R、C0L2R、C0NHL2R、0L2R、NHL2R或 L2R; 其中 L2为未取代的或被卤素取代的C1-C6直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；或者L2为亚吡咯烷基，亚哌嗪基，亚哌啶基，亚苯基、亚吡啶基，亚嘧啶基或者亚吡唑基； R为H ;F ;未取代的或取代的C1-C4直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、氣基、二甲氣基、吗琳基、甲基喊嚷基、喊唳基和氣杂环戍烷基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；乙酰基；三氟乙酰基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；吡嗪基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；咪唑基；吡唑基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；1，2，3-三氮唑基；1，2，4-三氮唑基；四氮唑基；1，2，4-氧杂二氮唑基；吗啉基；哌嗪基；哌啶基；吡咯烷基；2_氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3_羟基吡咯烷基；3_氨基吡咯烷基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-异丙基哌嗪基；N-环丙基哌嗪基；2-甲基吗啉基；3-甲基吗啉基；4-哌啶基哌嗪基；4-羟基哌啶基；4_氨基哌啶基；3_羟基哌啶基；3_氨基哌啶基；4_哌啶基哌啶基；环庚胺基；高哌嗪基；N-甲基高哌嗪基；吲哚基；苯并呋喃基；喹啉基；苯并吡唑基；或者苯并咪唑基。
4.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通 式I所示的化合物为下述化合物之一:
5.根据权利要求4所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
在通式 ΙΙ-al 至 I1-a3、I1-all 至 I1-a31、II_bl 至 I1-b3、II_bll 至 II_b31 和 I1-cl至I1-c2中， R7为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、cho、CookcoliI^conhl1R或L1R ； R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、OL2R或L2R ； 其中L1为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代； L2为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；以及 R为H ;F;未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；吡啶基；吡嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2, 3-三氮唑基；1，2，4-三氮唑基；四氮唑基；1，2，4-氧杂二氮唑基；吗啉基；2_甲基吗啉基；3-甲基吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-异丙基哌嗪基；N-环丙基哌嗪基；吡咯烷基；2_氟吡咯烷基；3_氟吡咯烷基；3_羟基吡咯烷基；3_氨基吡咯烷基；哌啶基；4_哌啶基哌嗪基；4_羟基哌啶基；4_氨基哌啶基；3_羟基哌啶基；3_氨基哌啶基；4-哌啶基哌啶基；高哌嗪基；或者N-甲基高哌嗪基。
6.根据权利要求5所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中， R为H;未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；咪唑基；吡唑基；1，2，3-三氮唑基；.1，2，4-三氮唑基；四氮唑基；1，2，4-氧杂二氮唑基；吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；吡咯烷基；2_氟吡咯烷基；3_氟吡咯烷基；3_羟基吡咯烷基；3_氨基吡咯烷基；哌啶基；4_羟基哌啶基；或者4-氨基哌啶基。
7.根据权利要求4所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中， 在通式 ΙΙ-dl 至 I1-d3 和 ΙΙ-dll 至 II_d31 中， R7为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、cho、CookcoliI^conhl1R或L1R ； R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、OL2R或L2R ； 其中L1为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代； L2为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；或者L2为亚吡咯烷基，亚哌嗪基，亚哌啶基，亚苯基、亚吡啶基，亚嘧啶基或者亚吡唑基；以及 R为H ;F ;未取代的或取代的C1-C4直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、氣基、二甲氣基、吗琳基、甲基喊嚷基、喊唳基和氣杂环戍烷基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；乙酰基；三氟乙酰基；吡啶基；吡嗪基；咪唑基；吡唑基；1，2，3-三氮唑基；.1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1，2，4-氧杂二氮唑基；吗啉基；2-甲基吗啉基；3-甲基吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-异丙基哌嗪基；N-环丙基哌嗪基；吡咯烷基；2_氟吡咯烷基；3_氟吡咯烷基；3_羟基吡咯烷基；3_氨基吡咯烷基；哌啶基；4_哌啶基哌嗪基；4_羟基哌啶基；4_氨基哌啶基；3_羟基哌啶基；3_氨基哌啶基；4_哌啶基哌啶基；高哌嗪基；或者N-甲基高哌嗪基。
8.根据权利要求7所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中， R为H ;未取代的或取代的C1-C4直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、氨基、二甲氨基、吗啉-1-基、4-甲基哌嗪基和氮杂环戊烷-1-基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；乙酰基；三氟乙酰基；咪唑基；吡唑基；1，2，3_三氮唑基；1，2，4_三氮唑基；四氮唑基；1，2，4-氧杂二氮唑基；吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；吡咯烷基；2_氟吡咯烷基；3_氟吡咯烷基；3_羟基吡咯烷基；3_氨基吡咯烷基；哌啶基；4_羟基哌啶基；或者4-氨基哌啶基。
9.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I所示的化合物选自下列化合物:
10.权利要求1-9中任一项所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为C-Met抑制剂在制备用于预防和/或治疗与C-Met异常相关的肿瘤疾病药物中的用途。
11.一种药物组合物，特别是C-Met抑制剂，其包含治疗有效量的选自权利要求1-9中任一项所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，并任选包含药学上可接受的载体或赋形剂。
【文档编号】A61P15/00GK103664895SQ201310306863
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年7月19日 优先权日:2012年8月28日
【发明者】胡有洪, 耿美玉, 邢唯强, 丁健, 艾菁 申请人:中国科学院上海药物研究所