一种大黄素固体分散体、含药丸芯和结肠靶向微丸及其用途
【专利摘要】本发明涉及一种大黄素固体分散体、含药丸芯和结肠靶向微丸及其用途。所述的大黄素固体分散体由大黄素和载体材料制成，所述的载体材料选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon12PF）、共聚维酮（KollidonVA64）、聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物（KollicoatIR）或Soluplus中的一种或几种，大黄素与载体材料的重量比为1:2~1:15。所述的含药丸芯和结肠靶向微丸均包含上述大黄素固体分散体。本发明显著提高了难溶性药物大黄素的溶解度，靶向微丸使大黄素可在体内外实现结肠定位释放，对大鼠重症急性胰腺炎模型肠道屏障功能具有显著的保护作用。
【专利说明】一种大黄素固体分散体、含药丸芯和结肠靶向微丸及其用途
【技术领域】[0001]本发明涉及药剂学【技术领域】，具体地说，是一种大黄素固体分散体和结肠靶向微丸及其制备方法。
【背景技术】
[0002]急性胰腺炎是一种病情重、并发症多、治疗费用高、预后凶险的严重疾病，至今尚无理想的治疗措施。重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)因其常并多发脏器功能衰竭(MS0F)，病死率达10%~30%，而暴发性胰腺炎的病死率可达80 %。如何防治MSOF是SAP治疗中必须解决的重要问题。肠道屏障功能障碍、继发肠道菌群及内毒素移位是触发全身炎症应答综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)及MSOF的重要环节。
[0003]中医认为胰腺炎发病机制为湿蕴、血瘀、腑闭气滞等。传统中药大黄可以起到通里攻下、清热利胆的作用，已经广泛应用于急性胰腺炎的治疗，并取得了一定的临床疗效。但大黄易在上消化道被吸收分解，稳定性差，口服给药难以浓集于靶部位——结肠，从而影响其药效的发挥。目前临床上常用灌肠给药的方式来解决该问题。但灌肠给药后，大黄在结肠分布不均匀、个体差异大，同时使用不方便，患者顺应性差，且传统的大黄需要煎制，制备不便，药量不易掌握，导致医疗人员的工作量大。如果能将大黄制成口服结肠靶向制剂，不仅方便临床给药，还可避免其在上消化道吸收破坏及肝脏首过效应的不利影响，从而提高疗效，方便患者用药。
[0004]大黄素是中药大黄的主要有效成分,其药理作用与大黄有许多相似之处。大黄素化学名为1，3，8-三羟基-6甲基蒽醌，分子量为270.23，其化学结构属于羟基蒽醌类，具
OH O 0?
体为:f\ 。已有研究表明，大黄素对胰腺激肽释放酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶
O
均有很强的抑制作用，IC50分别为31.5,40.5及46.5 μ g/mL。动物实验显示，大黄素与早期肠内营养联合治疗是恢复肠道功能、抑制SAP发展的有效方法。用大黄素治疗胰腺炎后，胰腺组织转化生长因子表达明显增强，高峰前移，且胰腺总蛋白质、DNA合成物明显增加，参与胰腺组织的再生和修复。然而大黄素的溶解度差，在水中的溶解度仅为1.98Pg/mL，在人工结肠液中的溶解度为4.68Pg/mL，大大影响口服药效的发挥。因此提高大黄素的溶解度，增强其靶向性，对于重症急性胰腺炎的治疗具有重要意义。
[0005]中国期刊《中草药》第42卷第3期，2011年3月刊出的论文“大黄素固体分散体的制备及其溶出度测定”，选用聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)和聚乙二醇(PEG 8000)为载体，用溶剂法制备大黄素固体分散体，实验证实大黄素与PVP的质量比为1:4时，制成的固体分散体在人工肠液中45min累积溶出率为70%，37°C下的溶解度为107.3 Pg/mL，提高了大黄素的溶解度。中国期刊《中草药》2011年10期刊出的论文《pH依赖-时滞型大黄素结肠定位微丸的制备及体外释药研究》，采用离心造粒包衣机以粉末层积法制备载药微丸，并通过依次包衣时滞内层(Eudragit RL 30D)和pH依赖外层(Eudragit FS 30D)制备pH依赖-时滞型大黄素结肠定位微丸，发现其有明显的结肠定位特性。
[0006]但是进一步研发溶解性更好的大黄素固体分散体及定位效果更佳的大黄素结肠靶向微丸仍是十分必要的。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种大黄素固体分散体。
[0008]本发明的再一的目的是，提供一种含药丸芯。
[0009]本发明的另一的目的是，提供一种大黄素结肠靶向微丸。
[0010]本发明的第四个目的是，提供上述大黄素固体分散体、含药丸芯、大黄素结肠靶向微丸的用途。
[0011]为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是:
一种大黄素固体分散体，由大黄素和载体材料制成，所述的载体材料选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 12 PF)、共聚维酮(Kollidon VA64)、聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物(Kollicoat IR)或Soluplus中的一种或几种，所述的大黄素与载体材料的重量比为1:2~1:15。
[0012]所述的载体材料优选共聚维酮(Kollidon VA64)。
[0013]所述的大黄素与载体材料的重量比优选1:2~1:5。
[0014]所述的大黄素固体分散体采用热熔挤出法制备，其制备过程为:称取大黄素与载体材料混匀，置热熔挤出设备中，在适当的温度、转速条件下，熔化挤出，冷却，粉碎，过60~120目筛，即得。其中热熔温度为50~250°C，螺杆转速为15~lOOrpm。
[0015]为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是: 一种含药丸芯，它是由如上任一所述的大黄素固体分散体加入稀释剂混合，再加入润湿剂或黏合剂制备得到的。
[0016]具体地，称取大黄素固体分散体与适量稀释剂，混合均匀，加入适量润湿剂或黏合剂，制软材，湿料挤压过筛、条状湿料切断滚圆，干燥即得含药丸芯。所述的润湿剂或黏合剂的用量为适量，其用量与环境湿度及操作时间均有关系，本领域技术人员可根据常规药物制剂方法确定。
[0017]所述的大黄素与稀释剂的重量比优选1:0.5~1:12。
[0018]所述的稀释剂、润湿剂和黏合剂可采用制剂学常规稀释剂、润湿剂和黏合剂。所述稀释剂可选择微晶纤维素PH101、微晶纤维素pH102、微晶纤维素pH103、微晶纤维素pH301、微晶纤维素PH302、微晶纤维素pH303、乳糖、壳聚糖、淀粉、二磷酸钙中的一种或几种，其中优选微晶纤维素PHlOl与乳糖混合使用，二者重量比优选3:7~7:3 ;所述的润湿剂可选择水、30%~80%乙醇；所述的黏合剂可选择3%~5%聚乙烯吡咯烷酮、2%~5%羟丙甲基纤维素、1%~2%羧甲基纤维素钠，2%~7%羟丙基纤维素等。
[0019]为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是:
一种大黄素结肠靶向微丸，它是将如上所述的含药丸芯包裹上时滞层、PH依赖层、酶触层中的一种或几种包衣制备得到的。
[0020]具体地，采用流化床包衣法，将含药丸芯包裹上时滞层、或pH依赖层、或酶触层、或上述任意两种或多种衣层。若微丸包裹两种或多种衣层，其包裹顺序为:先包裹时滞层，再包裹酶触层，最后包裹pH依赖层。
[0021]所述的包衣与含药丸芯的重量百分比可为8.5%~35%，优选10%~35%。
[0022]所述的时滞层包括时滞材料、致孔剂、增塑剂、抗黏剂。其中时滞材料可选择羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素(AC)、Eudragit RL 30D等。致孔剂可选择低黏度HPMC或PVP K30。增塑剂可采用柠檬酸三乙酯(TEC)，用量为微丸总重量的2%~15%，其中优选10%。抗黏剂可采用滑石粉，用量为微丸总重量的10%~50%，其中优选50%。
[0023]所述的pH依赖层包括pH敏感材料、增塑剂、抗黏剂。其中pH敏感材料可选择Eudragit S 100、Eudragit III 或 Eudragit FS 30D。增塑剂可米用朽1 樣酸三乙酯(TEC),用量为微丸总重量的2%~15%，其中优选10%。抗黏剂可采用滑石粉，用量为微丸总重量的10%~50%，其中优选50%。
[0024]所述的酶触层包括酶触材料、润湿剂。其中酶触材料可选择偶氮化合物、直链淀粉、葡聚糖、果胶或瓜耳豆胶，使用量为微丸总重量的1%~10%，优选4%。润湿剂可选择HPMC,使用量为微丸总重量的5%~20%，优选15%。酶触材料与润湿剂重量比优选2: f 1:10。
[0025]为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是:
如上任一所述的大黄素固体分散体、如上所述的含药丸芯、如上任一所述的黄素结肠靶向微丸在制备治疗重症急性胰腺炎药物中的用途。
[0026]需要说明的是，以上含药丸芯的制备方法以及流化床包衣法制备靶向微丸，其具体步骤及药物载体的用量为本领`域常规操作。
[0027]本发明优点在于:
1、提供一种大黄素固体分散体，其采用了特定的载体材料，经溶解度实验证实大黄素溶解度显著提高，并显著优于现有技术中的大黄素固体分散体，如中国期刊《中草药》第42卷第3期，2011年3月刊出的论文“大黄素固体分散体的制备及其溶出度测定”所公开的选用聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)，用溶剂法制备的大黄素固体分散体；
2、提供一种包含本发明大黄素固体分散体的含药丸芯，该含药丸芯同样具备大黄素溶解度高、生物利用度高的优点；
3、提供一种包含本发明大黄素固体分散体的大黄素结肠靶向微丸，经体外释放实验、体内药动学实验及体内药效学实验结果证实，其在体内外均可实现结肠定位释放，能提高大黄素生物利用度，对大鼠重症急性胰腺炎模型肠道屏障具有显著的保护作用，因此可用于有效治疗重症急性胰腺炎。
【专利附图】
【附图说明】
[0028]附图1是大黄素结肠靶向微丸体外释放曲线。
[0029]附图2为口服大黄素结肠靶向微丸大鼠体内药时曲线(n=6)。
【具体实施方式】
[0030]下面结合附图对本发明提供的【具体实施方式】作详细说明。
[0031]实施例1大黄素含药丸芯的制备(一)大黄素IOg
载体材料:共聚维酮(Kollidon VA64) 20g 稀释剂:微晶纤维素PHlOl 70g 黏合剂:5%羟丙基纤维素(HPC) 20mL
按上述重量，称取大黄素与共聚维酮(Kollidon VA64)，混合均匀，置于热熔挤出设备中，设定温度约为160 °C，螺杆转速30 rpm，熔化挤出，冷却后，粉碎，过60目筛，即得大黄素固体分散体。将大黄素固体分散体与微晶纤维素PHlOl混合均匀，再加入黏合剂5% HPC,捏合均匀，制软材，经挤出机挤压过筛成细条，于滚圆机内剪切滚圆，50 °C干燥3 h，即得大黄素含药微丸。
[0032]实施例2大黄素含药丸芯的制备(二)
大黄素IOg
载体材料:SoIup Ius 30g
稀释剂:微晶纤维素PHlOl 30g、乳糖30g
润湿剂冰 15mL
按上述重量，称取大黄素与Soluplus，混合均匀，置于热熔挤出设备中，设定温度约为130 °C，螺杆转速40 rpm，熔化挤出，冷却后，粉碎，过60目筛，即得大黄素固体分散体。将大黄素固体分散体与微晶纤维素PH101、乳糖混合均匀，加入适量水，捏合均匀，制软材，经挤出机挤压过筛成细条，于滚圆机内剪切滚圆，50 °C干燥3 h，即得大黄素含药微丸。
[0033]实施例3大黄素含药丸芯的制备(三)
大黄素IOg
载体材料:聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物(Kollicoat IR) 40g 稀释剂:壳聚糖 30g 润湿剂:30%乙醇 15mL
按上述重量，称取大黄素与聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物(Kollicoat IR)，混合均匀，置于热熔挤出设备中，设定温度约为170 °C，螺杆转速50 rpm，熔化挤出，冷却后，粉碎，过60目筛，即得大黄素固体分散体。将大黄素固体分散体与壳聚糖混合均匀，加入30%乙醇，捏合均匀，制软材，经挤出机挤压过筛成细条，于滚圆机内剪切滚圆，50 °C干燥3 h，即得含药微丸。
[0034]实施例4大黄素含药丸芯的制备(四)
大黄素IOg
载体材料:聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 12 PF) 50g 稀释剂:微晶纤维素PH301 40g 润湿剂:50%乙醇 20mL
按上述重量，称取大黄素与聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 12 PF)，混合均匀，置于热熔挤出设备中，设定温度约为110 °C，螺杆转速35 rpm，熔化挤出，冷却后，粉碎，过60目筛，SP得大黄素固体分散体。将大黄素固体分散体与微晶纤维素PH301混合均匀，加入50%乙醇，捏合均匀，制软材，经挤出机挤压过筛成细条，于滚圆机内剪切滚圆，50 °C干燥3 h，即得含药微丸。
[0035]实施例5大黄素含药丸芯的制备(五)大黄素IOg
载体材料:共聚维酮(Kollidon VA64) 150g 稀释剂:微晶纤维素PH102 120g 黏合剂:5%聚乙烯吡咯烷酮30mL
按上述重量，称取大黄素与共聚维酮(Kollidon VA64)，混合均匀，置于热熔挤出设备中，设定温度约为160 °C，螺杆转速30 rpm，熔化挤出，冷却后，粉碎，过60目筛，即得大黄素固体分散体。将大黄素固体分散体与微晶纤维素PH102混合均匀，再加入黏合剂5%聚乙烯吡咯烷酮，捏合均匀，制软材，经挤出机挤压过筛成细条，于滚圆机内剪切滚圆，50 °C干燥3 h，即得大黄素含药微丸。
[0036]实施例6大黄素含药丸芯的制备(六)
大黄素IOg
载体材料:共聚维酮(Kollidon VA64) 50g 稀释剂:泊洛沙姆407 50g、泊洛沙姆188 50g 黏合剂:4%羟丙甲基纤维素 20mL
按上述重量，称取大黄素与共聚维酮(Kollidon VA64)，混合均匀，置于热熔挤出设备中，设定温度约为160 °C，螺杆转速30 rpm，熔化挤出，冷却后，粉碎，过60目筛，即得大黄素固体分散体。将大黄素固体分散体与泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合均匀，再加入黏合剂4%羟丙甲基纤维素，捏合均匀，制软材，经挤出机挤压过筛成细条，于滚圆机内剪切滚圆,50 °C干燥3 h,即得大黄素含药微丸。
[0037]实施例7大黄素含药丸芯的制备(七`)
大黄素IOg
载体材料:Soluplus 30g、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 12 PF) IOg 稀释剂:微晶纤维素PHlOl 30g、乳糖70g 润湿剂冰 20mL
按上述重量，称取大黄素、Soluplus与聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 12 PF)，混合均匀，置于热熔挤出设备中，设定温度约为130 °C，螺杆转速40 rpm，熔化挤出，冷却后，粉碎，过60目筛，即得大黄素固体分散体。将大黄素固体分散体与微晶纤维素PHlOl和乳糖混合均匀，加入适量水，捏合均匀，制软材，经挤出机挤压过筛成细条，于滚圆机内剪切滚圆，50 V干燥3 h，即得大黄素含药微丸。
[0038]实施例8大黄素含药丸芯的制备(八)
大黄素IOg
载体材料:聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物(Kollicoat IR) 60g 稀释剂:微晶纤维素PHlOl 3.5g、乳糖1.5g 润湿剂:80%乙醇 15mL
按上述重量,称取大黄素、聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物(Kollicoat IR),混合均匀，置于热熔挤出设备中，设定温度约为130 °C，螺杆转速40 rpm，熔化挤出，冷却后，粉碎，过60目筛，即得大黄素固体分散体。将大黄素固体分散体与微晶纤维素PHlOl和乳糖混合均匀，加入适量水，捏合均匀，制软材，经挤出机挤压过筛成细条，于滚圆机内剪切滚圆，50°C干燥3 h，即得大黄素含药微丸。[0039]实施例9大黄素含药丸芯的制备(九)
大黄素IOg
载体材料:共聚维酮(Kollidon VA64) 20g
稀释剂:微晶纤维素PH103 20g、微晶纤维素pH302 20g、淀粉20g、二磷酸钙IOg ; 黏合剂:2%羧甲基纤维素钠20mL 按上述重量，称取大黄素与共聚维酮(Kollidon VA64)，混合均匀，置于热熔挤出设备中，设定温度约为160 °C，螺杆转速30 rpm，熔化挤出，冷却后，粉碎，过60目筛，即得大黄素固体分散体。将大黄素固体分散体与微晶纤维素PH103、微晶纤维素pH302、淀粉、二磷酸钙混合均匀，再加入黏合剂2%羧甲基纤维素钠，捏合均匀，制软材，经挤出机挤压过筛成细条，于滚圆机内剪切滚圆，50 °C干燥3 h，即得大黄素含药微丸。
[0040]对比例I大黄素含药丸芯的制备对比(一)
大黄素IOg
载体材料:共聚维酮(Kollidon VA64) 19g 稀释剂:微晶纤维素PHlOl 70g 黏合剂:5%羟丙基纤维素(HPC) 20mL
按上述重量，称取大黄素与共聚维酮(Kollidon VA64)，混合均匀，置于热熔挤出设备中，设定温度约为160 °C，螺杆转速30 rpm，熔化挤出，冷却后，粉碎，过60目筛，即得大黄素固体分散体。将大黄素固体分散体与微晶纤维素PHlOl混合均匀，再加入黏合剂5% HPC,捏合均匀，制软材，经挤出机挤压过筛成细条，于滚圆机内剪切滚圆，50 °C干燥3 h，即得大黄素含药微丸。
[0041]对比例2大黄素含药丸芯的制备对比(二)
大黄素IOg
载体材料:共聚维酮(Kollidon VA64) 155g 稀释剂:微晶纤维素PH102 120g 黏合剂:5%聚乙烯吡咯烷酮30mL
按上述重量，称取大黄素与共聚维酮(Kollidon VA64)，混合均匀，置于热熔挤出设备中，设定温度约为160 °C，螺杆转速30 rpm，熔化挤出，冷却后，粉碎，过60目筛，即得大黄素固体分散体。将大黄素固体分散体与微晶纤维素PH102混合均匀，再加入黏合剂5%聚乙烯吡咯烷酮，捏合均匀，制软材，经挤出机挤压过筛成细条，于滚圆机内剪切滚圆，50 °C干燥3 h，即得大黄素含药微丸。
[0042]实施例10 pH依赖型大黄素结肠祀向微丸制备(一)
含药丸芯100g
Eudragit FS 30D 5g 柠檬酸三乙酯(TEC)0.5g 滑石粉3g 90% 乙醇 200mL
按上述重量，称取Eudragit FS 30D与柠檬酸三乙酯(TEC)、滑石粉，溶于90%乙醇中，搅拌均匀，80目筛网过滤，得包衣液。将实施例1-9任一制备的含药丸芯置于流化床中，预热5 min左右，调节雾化压力为1.5Pa、流化压力为1.0Pa、物料温度为36°C以及恒流泵转速为8rad/min，包衣，干燥，即得pH依赖型大黄素结肠靶向微丸。
[0043]实施例11 pH依赖型大黄素结肠祀向微丸制备(二)
【权利要求】
1.一种大黄素固体分散体，由大黄素和载体材料制成，其特征在于，所述的载体材料选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮Kollidon 12 PF、共聚维酮KollidonVA64、聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物Kollicoat IR或Soluplus中的一种或几种,所述的大黄素与载体材料的重量比为1:2~1:15。
2.根据权利要求1所述的大黄素固体分散体，其特征在于，所述的载体材料为共聚维丽 Kollidon VA64。
3.根据权利要求2所述的大黄素固体分散体，其特征在于，所述的大黄素与载体材料的重量比为1:2~1:5。
4.一种含药丸芯，其特征在于，它是由权利要求1-3任一所述的大黄素固体分散体加入稀释剂混合，再加入润湿剂或黏合剂制备得到的。
5.根据权利要求4所述的含药丸芯，其特征在于，所述的稀释剂为微晶纤维素pHlOl和乳糖的混合物，所述的微晶纤维素PHlOl和乳糖的重量比为3:7~7:3。
6.一种大黄素结肠靶向微丸，其特征在于，它是将权利要求4或5所述的含药丸芯包裹上时滞层、PH依赖层、酶触层中的一种或几种包衣制备得到的。
7.根据权利要求6所述的大黄素结肠靶向微丸，其特征在于，所述的包衣与含药丸芯的重量百分比为10%~35%。
8.根据权利要求7所述的大黄素结肠祀向微丸,其特征在于,所述的时滞层包括时滞材料、致孔剂、增塑剂、抗黏剂；所述的PH依赖层包括pH敏感材料、增塑剂、抗黏剂；所述的酶触层包括酶触材料、润湿剂。
9.权利要求1-3任一所述的大黄素固体分散体、权利要求4或5所述的含药丸芯、权利要求6-8任一所述的大黄素结肠靶向微丸在制备治疗重症急性胰腺炎药物中的用途。
【文档编号】A61K47/32GK103550158SQ201310413712
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年9月11日 优先权日:2013年9月11日
【发明者】杜施霖, 童朝阳, 韩丽妹 申请人:复旦大学附属中山医院