一种他克莫司固体分散体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种他克莫司固体分散体，其包含他克莫司或其水合物以及用于分散他克莫司或其水合物的固体基质和赋形剂。并且本发明涉及一种他克莫司的口服缓释制剂。同时本发明涉及一种新的缓释系统的制备方法，所述方法采用固体分散体技术，以水不溶性的固体基质混合水溶性的固体基质作为载体，并加入赋形剂甘露醇，使药物不仅在体外的溶出与参比制剂一致，且口服吸收良好，具有较高的生物利用度。
【专利说明】一种他克莫司固体分散体
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种他克莫司的固体分散体及含有该固体分散体的缓释制剂。
【背景技术】
[0002]他克莫司，英文名为tacrolimus(FK506),是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。对T细胞有选择性抑制作用，主要通过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白(FKBP)结合而抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-Y并抑制IL-2R表达，较环孢素(CsA)强100倍。临床上主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫病。
[0003]一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。目前市场上的免疫抑制剂类药物主要有环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素等，免疫抑制剂对器官移植患者的存活时间、保持移植器官良好功能等方面都起着重要作用。他克莫司疗效确切、副作用小，在中国上市的短时间内，销售迅速上升，已经成为肝脏及肾脏移植后抗排斥反应的一线药物，卫生部已将他克莫司列为临床首选基础免疫抑制药物。
[0004]依从性是移植受者长期预后的影响因素之一，目前使用的免疫抑制剂均需要一天两次或多次服药。EMA网站公布的“SCIENTIFIC DIS⑶SS10N”指出，依从性差是慢性移植物失功的相关因素之一，研究显示肾移植受者每日一次给药的治疗方案比每日服用两次的表现出具有统计学意义的依从性。因此制备能使患者减少服药次数的缓释制剂成为器官移植领域的重大问题之一。
【发明内容】
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[0005]为解决上述技术问题，突破开发难题，本发明的目的在于提供一种他克莫司的缓释制剂，让患者每天服用一次他克莫司，从而改善患者服药的依从性。本发明提供的他克莫司缓释制剂及其制备方法中，他克莫司的溶出是缓慢释放的，能较长时间维持的有效血药浓度，药学活性维持较长时间，根据本发明，可以降低药物的给药频率。
[0006]为得到本发明的缓释制剂，先制备了一种含有他克莫司或其水合物的固体分散体。
[0007]本发明提供了一种固体分散体，其中他克莫司或其水合物分散于羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的混合物中，其特征在于还含有甘露醇。
[0008]在本发明优选的固体分散体中，他克莫司或其水合物与甘露醇的重量比为1:5~1:30，优选 1:10 ~1:20。
[0009]在本发明优选的实施方案中他克莫司或其水合物与羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的混合物重量比为1:0.3~I。
[0010]在更为优选的实施方案中，他克莫司与羟丙甲基纤维素的重量比为1:0.2~1:0.4 ;他克莫司与乙基纤维素的重量比为1:0.1~1:5。
[0011]本发明采用固体分散技术，用于加速和增加药物的溶出，提高其生物利用度。
[0012]所得到的固体分散体颗粒优选小于或等于250 u m。
[0013]通过上述方法所生产的固体分散组合物或其微粒可用作缓释制剂，考虑到制剂的易操作性、水中的分散性和口服给药后的分散性，更优选通过常规制剂方法(如压模法)将所述组合物制备为粉末、微粒、颗粒、片剂或胶囊形式的缓释制剂。
[0014]本发明所涉及的剂型为缓释制剂，优选固体分散体中基本不含有任何崩解剂。
[0015]在优选的实施方案中，本发明的缓释制剂除固体分散体外，还含有润滑剂，选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂酸镁。
[0016]在一个更优选的实施方案中，本发明的缓释制剂还含有乳糖
[0017]本发明中所述他克莫司缓释制剂的可通过如下步骤制备:
[0018]1、原材料前处理:取足量的甘露醇，过200目筛，收集过筛粉末备用。
[0019]2、固体分散体的制备:
[0020]I)称取处方量的乙基纤维素及主药，搅拌溶于无水乙醇中。
[0021]2)称取处方量的羟丙甲纤维素，缓慢加入溶液中，保持搅拌。
[0022]3)目测羟丙甲纤维`素溶胀无块状胶体时，保持搅拌，作为粘合剂备用。
[0023]4)称取处方量的胶态二氧化硅及已过筛的甘露醇细粉，加入湿法制粒机中，混匀，将3)分次缓慢加入，制粒。80目筛湿整粒后，摊盘，50°C真空烘箱烘干，80目干整粒。
[0024]5)将颗粒密封包装，避光保存，测含量、溶残、有关物质。
[0025]3、胶囊的制备:
[0026]I)总混:根据含量计算后，将固体分散体、直压乳糖、硬脂酸镁置总混机内混合；
[0027]2) 4#胶囊填充；
[0028]3)包装:采用铝塑泡罩包装。
[0029]本发明中所涉及的制备步骤均需避光操作。
[0030]本发明中涉及的溶出试验采用中国药典2005年版二部附录XC第二法:溶出度测定法的装置进行。
【专利附图】
【附图说明】
[0031]结合以下附图，本发明的以上和其他的目的和特征将会变得显而易见，这些附图分别表不:
[0032]图1所示为他克莫司缓释胶囊的溶出试验曲线图，他克莫司缓释系统使药物在12-24h内持续有效，能在生理条件下缓慢释放。
[0033]图2所示为他克莫司平均血药浓度-时间曲线。
【具体实施方式】
[0034]实施例1:
[0035]他克莫司缓释胶囊处方
[0036]SDi[0037]
【权利要求】
1.一种固体分散体，其中他克莫司或其水合物分散于羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的混合物中，其特征在于还含有甘露醇。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中他克莫司或其水合物与甘露醇的重量比为1:5 ~1:30，优选 1:10 ~1:20。
3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中他克莫司或其水合物与羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的混合物重量比为1:0.3~I。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体，其中他克莫司与羟丙甲基纤维素的重量比为1:0.2~1:0.4。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体，其中他克莫司与乙基纤维素的重量比为1:0.1~1:5。
6.一种他克莫司的缓释制剂，其含有根据权利要求1至5中任一项所述的固体分散体。
7.根据权利要求6所述的他克莫司的缓释制剂，其还含有润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂酸镁。
8.根据权利要求6所述的`他克莫司的缓释制剂，其特征在于其还含有乳糖。
【文档编号】A61K47/10GK103479600SQ201310424622
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月17日 优先权日:2013年9月17日
【发明者】江来, 任其彬 申请人:成都盛迪医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司