吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途
【专利摘要】本发明涉及吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途。具体地，本发明公开的吡咯并三嗪类衍生物，具有明显的酪氨酸激酶抑制活性，是有效的酪氨酸激酶抑制剂，其为发展具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的新型酪氨酸激酶抑制药物提供了新的研究方向和途径，具有广阔的应用前景和药用价值。
【专利说明】吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及一种吡咯并三嗪类衍生物及其制法以及其在医药上的用途。
【背景技术】
[0002]肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一，其治疗主要包括放疗、化疗和手术治疗。近年来随着细胞生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤的化学药物治疗发生了巨大改变。传统的化学治疗药物由于非特异性地阻断细胞分裂从而在杀死肿瘤细胞的同时也引起正常细胞死亡而逐渐遭到摒弃，同时，以肿瘤细胞中异常激活的信号通路中的关键节点蛋白作为靶点，发现高效、低毒、特异性强的小分子抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。在肿瘤中异常表达激活的受体酪氨酸激酶(RTK)由于在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用已成为抗肿瘤药物研究的热点。
[0003]表皮生长因子受体(EGFR,epidermal growth factor receptor,又称 HERl 或cerbBl)是人类癌症中表达最广泛的酪氨酸激酶HER家族成员。EGFR结构包括三个区域:胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区的氨基终端由622个氨基酸组成，有形成配体结合区的2个富含半胱氨酸段；跨膜区是个单一的α螺旋；胞内区包括激酶区和有许多酪氨酸磷酸化位点的羧基终端尾部。酪氨酸激酶(RTK)是把ATP的Y磷酸盐转运到酪氨酸残基。在与配体结合后，EGFR发生同源或异源二聚体化而使TK区域形成紧密连接。在羧基终端尾部RTK介导酪氨酸磷酸化位点进行磷酸化，创造了酶和联接子蛋白的结合位点(Υ992，Υ1068,Υ1086，Υ1148和Υ117 30)，从而能开始细胞内信号传导反应。这些信号传导形成不同的细胞反应，包括增殖、分化、粘附和血管形成，转移以及抑制凋亡。
[0004]研究表明，EGFR在非小细胞肺癌、前列腺癌、乳癌、大肠癌、头颈癌、胃癌、卵巢癌、和胰腺癌中都有表达，EGFR活化引发复杂信号传导反应。在不同类型的实体瘤中，EGFR有增殖和过度表达，导致下游信号传导失控而引起各种肿瘤的形成。EGFR中ATP结合位点的突变影响受体的RTK活性，干扰致瘤信号的形成，同时，EGFR还与肿瘤的进展和预后差密切相关。
[0005]由于EGFR和VEGFR在致瘤中的独特作用，其单克隆抗体和小分子抑制剂已经成为靶向性抗肿瘤药物研发的热点。目前，已经有数个靶向EGFR或VEGFR的抑制剂上市，近20个候选药物处在临床各个研发阶段。其中，吉非替尼和埃罗替尼代表上市较早的靶向EGFR的小分子抑制剂。吉非替尼(Gefitinib，又称ZD1839或Iressa)作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)。埃罗替尼(Erlotinib,又称0SI774或Tarceva)作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗药物。
[0006]然而，随着这些药物的临床应用，人们发现并非所有高表达EGFR患者都能对这些药物有效，某些初始对吉非替尼(Gefitinib)有治疗反应的肿瘤在治疗几个月后又出现疾病进展。这些结果表明，目前使用的EGFR抑制剂抗肿瘤药物具有天然或继发性耐药现象，因此，发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的药物已经成为酪氨酸激酶抑制剂的新发展方向。
【发明内容】
[0007]本发明目的是提供一种具有表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR抑制活性的吡咯并三嗪类衍生物。
[0008]本发明另一目的是提供上述吡咯并三嗪类衍生物的制备方法及其在医药上的用途。
[0009]在本发明第一方面中，提供了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂
合物，
[0010]
【权利要求】
1.式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述化合物如式II所示，
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述化合物如式III所示，
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述化合物如式1-1所示，
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述化合物如式VII所示，
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述化合物为选自下组: 2-苯基-2- (5，6，7，8-四氢-1, 3，7，9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇; 1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5，6-二氢-8H-1，3，7,9a-四氮芴 _7-yl]-丙烯酮；4- 二甲胺基-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)_5，6- 二氢-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮； 1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)_5，6- 二氢-8H-1, 3，7，9a-四氮芴-7-基]_4_吡咯烧-1-基-丁 -2-稀-1-丽； 4- 二乙胺基-1-[4-(2-羟基-1-苯基 1-乙胺)-5，6- 二氢-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮； 1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1, 3, 7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮； 1-[4- (2-羟基-1-苯基-乙胺)_5，6- 二氢-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]_4_ 吗啉-4-基-丁-2-烯-1-酮； 4-(3- 二甲胺基-吡咯烷-1-基)-1-[4-(2_羟基-1-苯基-乙胺)-5，6_ 二氢-8H-1，3，7，9a-四氮芴 _7_ 基]-丁 -2-烯-1-酮； 4- (4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4- (2-羟基-1-苯基-乙胺)-5，6- 二氢-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮； 4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-[4-(2_羟基-1-苯基-乙胺)_5，6- 二氢-8H-1，3，7,9a-四氮芴 _7_ 基]-丁-2-烯-1-酮； 4-[4-(2-氟-乙基)_哌嗪-1-基]-1-[4-(2_羟基-1-苯基-乙胺)-5,6- 二氢-8H-1，3，7，9a-四氮芴 _7_ 基]-丁 -2-烯-1-酮； 1-[4- (2-羟基-1-苯基-乙胺)_5，6- 二氢-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]-4-哌嗪-1-基-丁 -2-烯-1-酮； 1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1, 3, 7,9a-四氮芴-7-基]-4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-丁 -2-烯-1-酮； 1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1, 3, 7,9a-四氮芴-7-基]-4-(5-甲基-六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)-丁 -2-烯-1-酮； 4-(3, 5- 二甲基-哌嗪-1-基)-1-[4-(2_羟基-1-苯基-乙胺)-5,6- 二氢-8H-1，3，7，9a-四氮芴 _7_ 基]-丁 -2-烯-1-酮； 4-(1, 1- 二氧-硫代吗啉-4-基)-1-[4-(2_羟基-1-苯基-乙胺)_5，6- 二氢-8H-1，3，7,9a-四氮芴 _7_ 基]-丁-2-烯-1-酮；4-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-[4-(2_羟基-1-苯基-乙胺)-5，6-二氢-8H-1，3，7,9a-四氮芴 _7_ 基]-丁-2-烯-1-酮； 1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1, 3, 7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丁 -2-烯-1-酮； 4- (5-羟基-六氢-环戊[c]吡咯烷-2-基)-1- [4- (2-羟基-1-苯基-乙胺)-5，6- 二氢-8H-1，3，7,9a-四氮芴 _7_ 基]-丁-2-烯-1-酮； 1-[4- (2-羟基-1-苯基-乙胺)-5，6- 二氢-8H-1, 3，7，9a-四氮芴-7-基]-4- (4-氧杂环丁 -3-基-哌嗪-1-基)-丁 -2-烯-1-酮； (2-甲氧基-1-苯基-乙基)-(5，6，7,8-四氢-四氮芴-4-基)-氨基； 4-二甲胺基-1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5，6_ 二氢-8H-1，3，7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮； 1-[4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5，6- 二氢-8H-1, 3，7，9a-四氮芴 ~7~ 基]-4- (4-甲基哌嗪-1-基)-丁 -2-烯-1-酮；
1-[4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5，6- 二氢-8H-1, 3，7，9a-四氮芴~7~基]-4-吡咯烧-1-基-丁 -2-稀-1-丽； 4-二乙胺基-1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5，6_ 二氢-8H-1，3，7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮； 1-[4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5，6- 二氢-8H-1, 3，7，9a-四氮芴~7~基]_4_吗啉-4-基-丁-2-烯-1-酮； 乙酸2-(7-丙烯酰-5，6，7,8-四氢_1，3，7,9a-四氮芴-4-氨基)_2_苯基-乙酯；乙酸2-[7-(4- 二甲胺基-丁 -2-烯羰基-5，6，7，8-四氢-1，3，7，9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯； 乙酸2-苯基-2- [7- (4-吡咯烷-1-基-丁 -2-烯羰基)-5，6，7，8-四氢-1，3，7，9a-四氮芴-4-氨基]-乙酯； 乙酸2-[7-(4- 二乙胺基-丁 -2-烯羰基)_5，6，7，8-四氢-1，3，7，9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯； 乙酸 2-{7-[4-(4_ 甲基哌嗪-1-基)_ 丁-2-烯羰基]-5，6，7,8-四氢 _1，3，7,9a-四氮芴-4-氨基} -2-苯基-乙酯； 乙酸2-[7- (4-吗啉-4-基-丁 -2-烯羰基)-5，6，7，8-四氢-1, 3，7，9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯； (3-甲氧基-苯基)-(5，6，7,8-四氢_1，3，7,9a-四氮芴-胺； 1-[4-(3-甲氧基-苯胺)_5，6-二氢-8H-1，3，7,9a-四氮芴_7_基]-丙烯酮； 4- 二甲胺基-1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5，6_ 二氢-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮； 4- 二乙胺基-1-[4-(3-甲氧基-苯胺)_5，6- 二氢-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。
7.—种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于， (a)所述方法包括步骤:于惰性溶剂中，在缩合剂存在下，将式IV化合物与式V化合物进行反应，从而得到式I化合物；
8.一种式1-1化合物的制备方法，其特征在于， (i)所述方法包括步骤:于惰性溶剂中，在缩合剂存在下，将式IV化合物与式V化合物进行反应，从而得到式1-1化合物；
9.一种式I1-1化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤:于惰性溶剂中，将式V1-1化合物与R1OH或R1OR1进行酰化反应，从而制得式I1-1化合物；
10.一种制备如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤:于惰性溶剂中，将式VI化合物与R1OH或R1OR1进行酰化反应，从而制得式II化合物；
11.一种式VII化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤:(6)于惰性溶剂中，在还原剂存在下，将式VIII经氢化脱苄基反应，得到式VII化合物；
12.如权利要求1-6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其特征在于，(1)用于制备酪氨酸激酶抑制剂；或(2)用于制备治疗肿瘤的药物。
13.—种药物组合物，其特征在于，含有安全有效量的权利要求1-6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的载体。
14.如权利要求13所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备酪氨酸激酶抑制剂或用于制备治疗肿瘤的药物。
15.如权利要求12或14所述的用途,其特征在于,如权利要求1-6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或如权利要求13所述的药物组合物(I)用于制备表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂和/或血管生长因子受体(VEGFR)抑制剂；或⑵用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR)相关的疾病的药物。
16.如下式所示的中间体:
【文档编号】A61P35/00GK104016983SQ201310465248
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2013年10月8日 优先权日:2013年10月8日
【发明者】安晓霞, 别平彦, 刘俊 申请人:上海创诺制药有限公司