一种普拉格雷组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种普拉格雷组合物及其应用。本发明所述的普拉格雷组合物含有普拉格雷、无机酸及药学上可接受的辅料，其特征在于单位剂量组合物及其制剂的pH值小于或等于5.0。采用该组合物制成的固体制剂具有较低的pH值，兼具溶出增大、稳定性好、生产成本较低等优点，不需将普拉格雷制成药用盐或在制剂中添加表面活性剂增溶等，也不需要添加较高用量的固体有机酸，就可以有效改善普拉格雷溶出及吸收较差等问题，这对于普拉格雷的开发应用极具实用价值。
【专利说明】一种普拉格雷组合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药品及其制备领域，具体涉及一种普拉格雷组合物及其应用。
【背景技术】
[0002]普拉格雷(Prasugrel)，CAS号为 150322-43-3，分子式 C20H207N03S，分子量373.44，化学名称为2-[2-(乙酰氧基)_6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。由日本第一-三共(Daiichi Sankyo)制药公司和礼来(EliLilly)公司共同开发的新型噻吩并吡啶类抗血小板药物，其口服有效。普拉格雷不溶于水，易溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚，目前临床使用其盐酸盐。盐酸普拉格雷片(Prasugrel，商品名为Efient)于2009年2月23日获欧盟批准上市，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件，并于2009年7月10日获准美国上市，用于降低经皮冠状动脉介入治疗中的血栓风险。与氯吡格雷一样，普拉格雷也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12 二磷酸腺苷受体。普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，其起效更快并能降低个体间的疗效差异，可以更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率，因而普拉格雷的疗效优于氯吡格雷，具有广阔的应用前景。盐酸普拉格雷的结构式见图(I)。
[0003]目前，已在欧洲、美国上市的盐酸普拉格雷片，其规格为5mg、10mg，起始剂量为60mg，维持剂量为10mg。由普拉格雷与盐酸普拉格雷的溶解度可知，普拉格雷脂溶性强于盐酸普拉格雷，其在PH1-7中的溶解度均比盐酸普拉格雷差，在pHl-4微溶，pH5中极微溶，PH6-7中不溶。根据FDA公开的原研产品注册资料，口服后，普拉格雷在肠胃迅速酯水解为无活性的硫内酯(R-95913)，进而在P450酶系统的作用下生成活性代谢物(R-138727)后吸收入血。对于胃酸分泌正常的患者，单独服用盐酸普拉格雷或普拉格雷时，两者生物利用度相近；当合用质子泵抑制剂(PPT)或H2受体拮抗剂或者其他因素造成胃内pH升高时，普拉格雷的生物利用度明显低于盐酸普拉格雷。与普拉格雷相比，盐酸普拉格雷在较高的胃内PH下有较高的生物利用度，一方面这与盐酸普拉格雷的溶解度大于普拉格雷有关，另一方面可能也与盐酸普拉格雷含有的盐酸分子可以降低胃内PH而促进酯水解有关。因此，如果要提高普拉格雷的生物利用度，除了通过适当的方式改善普拉格雷在不同PH下的溶出度外，降低胃内PH也是很有必要的。而原研公司已申请了普拉格雷盐酸盐的相关专利(US20080166893)， 普拉格雷的进一步研究开发只能另辟蹊径。
[0004]人体正常胃液量为10-1001111，平均501111，其？!1为0.9-1.8，食物、药物、疾病等多种因素均可引起胃内pH升高,其中pH3.5-7.0为低酸，pH7.0为无酸。考虑到胃内pH常处于动态变化之中，普拉格雷并不适于作为药用形式。中国专利(CN2010158669.5)报道，首先采用环糊精及其衍生物将普拉格雷制成包合物，或采用亲水性材料(聚维酮类、聚乙-二醇类、纤维素类等)将普拉格雷制成固体分散体，然后与表面活性剂(十二烷基硫酸钠、吐温类、司盘、泊洛沙姆等)及其他药用辅料制成制剂，其溶出度与盐酸普拉格雷相近或更高，该方法工艺复杂、成本较高，还使用到较高含量的表面活性剂，从而可能存在安全性问题。中国专利(CN201110059625.1)报道，首先将普拉格雷微粉化(90%累积体积处的粒径在75 μ m以下)，再与药用辅料制成制剂，其具有优良的溶出度，在多种pH条件下都具有较好的溶出特性，该方法对普拉格雷进行微粉化处理，需要特定的设备，且会有较高的物料损耗而增加生产成本。还有中国专利(CN200810146101.4)将普拉格雷制成硫酸盐，中国专利(CN201010197041.6)将普拉格雷制成氢溴酸盐等，由于普拉格雷分子中存在酯键，一方面在成盐的制备过程中发生分解，另一方面普拉格雷药用盐在保存过程中稳定性较差(已有研究表明，盐酸普拉格雷会生成不期望的降解产物且易受水解作用影响，普拉格雷稳定性优于盐酸普拉格雷)，这些对于药品质量均有不利影响。
[0005]中国专利(CN201110200680.8)报道，将普拉格雷溶于溶剂后加到酸性辅料中，干燥后再与填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等混合均匀，制粒，再制成各种剂型。该方法将普拉格雷溶于溶剂(丙酮或丙酮水溶液)后加到固体有机酸(柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、门冬氨酸、谷氨酸中的一种或多种的混合物)，经鼓风或沸腾或喷雾干燥，这一过程可能存在有机溶剂残留，加热干燥也可能影响主药的含量，尤其是该方法需要较高用量的固体有机酸(如5mg剂量规格中柠檬酸的用量高达20-500mg)，对于用药患者尤其是长期用药的患者具有潜在的副作用，例如柠檬酸对人体无直接危害，但其可促进体内钙的排泄和沉积，长期食用含柠檬酸的产品可导致低钙血症，并且会增加患十二指肠癌的几率，儿童表现有神经系统不稳定、易兴奋、植物神经紊乱；成人则为手足抽搐、肌肉痉挛、感觉异常、瘙痒及消化道症状等。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种普拉格雷组合物。
[0007]本发明的普拉格雷组合物，其特征在于含有普拉格雷、无机酸及药学上可接受的辅料。
[0008]本发明的普拉格雷组合物，其特征在于无机酸为盐酸、磷酸、硫酸的水溶液、乙醇溶液或乙醇-水溶液。
[0009]本发明的普拉格雷组合物，其特征在于单位剂量组合物的pH值小于或等于5.0。
[0010]本发明的普拉格雷组合物，其特征在于药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、助流剂、防腐剂、包衣剂。所述的药学上可接受的辅料在药剂【技术领域】中是广泛应用的，本领域的技术人员能够适当的选用，如填充剂包括淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；崩解剂包括淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；粘合剂包括淀粉浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮等；润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、氢化蓖麻油、硬脂酰富马酸钙等；矫味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精钠、甜菊苷、阿斯巴甜、橘子香精、草莓香精等；助流剂包括微粉硅胶、滑石粉等；防腐剂包括苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸、山梨酸钾等。
[0011]本发明的目的还在于所述的普拉格雷组合物在制备药物制剂中的应用，其中所述的药物制剂为片剂、胶囊剂等药学上可接受的剂型，其特征在于每个单位剂量制剂的PH小于或等于5.0。
[0012]本发明的普拉格雷组合物或制剂用于治疗心力衰竭、中风、不稳定型心绞痛等心脑血管疾病，特别是用于血管修复术后的抗凝治疗。
[0013]本发明的有益效果:
[0014]本发明人通过实验研究，预先将无机酸与部分辅料(填充剂、崩解剂等)混合、干燥，再与普拉格雷、部分辅料(崩解剂、润滑剂等)混合均匀，制成所需要的剂型。该方法无有机溶剂残留，主药(普拉格雷)也不经受加热干燥过程而具有良好稳定性，尤其是该方法使用的无机酸对人体更加安全，如盐酸本身就是胃酸的成分。本发明工艺简单、成本较低，制成的制剂可有效改善普拉格雷的溶出问题，又可降低胃内PH而促进吸收，同时主药质量稳定、产品安全性好，这对于普拉格雷的开发应用极具实用价值。
[0015]本发明采用的评价方法如下:
[0016]1.pH 值测定
[0017]取含单位剂量普拉格雷的组合物，或I片，或I粒胶囊内容物，加50ml水分散均匀后测定pH。
[0018]2.溶出度测定
[0019]取制剂I片或I粒，以pHl.0盐酸溶液、pH4-6缓冲盐溶液、pH6.8缓冲盐溶液作为溶出介质，根据中国药典2010版二部附录XC第一法或第二法进行试验，采用HPLC测定。
[0020]3.样品含量测定
[0021]色谱条件:C18色谱柱；流动相为乙腈-水(65: 35);流速为1.0ml / min ;检测波长为212nm。
[0022]精密称取普拉格雷对照品适量，加流动相制成浓度约为0.1mg / ml的溶液，作为对照品溶液；精密称取样品适量(相当于普拉格雷5mg)，加流动相制成浓度约为0.1mg /ml的溶液，作为样品溶液。两种溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。
[0023]4.样品稳定性研究
[0024]样品密闭包装，置于40°C ±2°C、RH75% ±5%的恒温恒湿箱中，于O个月、6个月
取样，采用上述方法测定溶出度和含量。
【专利附图】
【附图说明】
[0025]图1为盐酸普拉格雷的结构式。
【具体实施方式】
[0026]以下实施例旨在对本发明进一步解释说明，有关技术条件等并不限定本发明的变化范围。
[0027]实施例1:普拉格雷组合物A
[0028]称取甘露醇85g、微晶纤维素(PH102)40g、交联羧甲基纤维素钠5g、羟丙纤维素5g，混合过筛，加稀盐酸(浓盐酸:水，1: 3v / v)90g，混合，40°C干燥lh，加普拉格雷10g、山箭酸甘油酯3g混合均匀,取160mg,加50ml水分散均匀,测得pH为4.12。
[0029]实施例2:普拉格雷组合物B[0030]称取甘露醇85g、微晶纤维素(PH102)40g、交联羧甲基纤维素钠5g、羟丙纤维素5g，混合过筛，加稀盐酸(浓盐酸:乙醇，I: 3v / v)120g，混合，40°C干燥lh，加普拉格雷5g、山箭酸甘油酯3g混合均匀,取170mg,加50ml水分散均匀,测得pH为3.10。
[0031 ] 实施例3:普拉格雷组合物C
[0032]称取磷酸氢钙90g、微晶纤维素(PH102)45g、交联羧甲基纤维素钠5g、羟丙纤维素5g，混合过筛，加稀盐酸(浓盐酸:水，I: 3v / v)120g，混合，40°C干燥lh，加普拉格雷5、山嵛酸甘油酯3g混合均匀，取180mg，加50ml水分散均匀，测得pH为3.26。
[0033]实施例4:普拉格雷组合物D
[0034]称取磷酸氢钙90g、微晶纤维素(PH102)45g、交联羧甲基纤维素钠5g、羟丙纤维素5g,混合过筛,加稀磷酸(磷酸:水，1: 3v / V) 120g,混合，40°C干燥lh,加普拉格雷5g、山嵛酸甘油酯3g混合均匀，取180mg，加50ml水分散均匀，测得pH为3.20。
[0035]实施例5:普拉格雷组合物E
[0036]称取 磷酸氢钙90g、微晶纤维素(PH102)45g、交联羧甲基纤维素钠5g、羟丙纤维素5g，混合过筛，加稀磷酸(磷酸:75%乙醇，I: 3v / v)120g，混合，40°C干燥lh，加普拉格雷10g、山嵛酸甘油酯3g混合均匀，取180mg，加50ml水分散均匀，测得pH为3.25。
[0037]实施例6:普拉格雷组合物F
[0038]称取磷酸氢钙90g、微晶纤维素(PH102)45g、交联羧甲基纤维素钠5g、羟丙纤维素5g，混合过筛，加稀硫酸(硫酸:水，I: 5v / v)120g，混合，40°C干燥lh，加普拉格雷10g、山箭酸甘油酯3g混合均匀,取180mg,加50ml水分散均匀,测得pH为3.16。
[0039]实施例7:普拉格雷片
[0040]取普拉格雷组合物A，压成1000片。取6片，分别加50ml水分散均匀，测得平均pH 为 4.16。
[0041]取普拉格雷组合物B，压成1000片。取6片，分别加50ml水分散均匀，测得平均pH 为 3.20。
[0042]取普拉格雷组合物C，压成1000片。取6片，分别加50ml水分散均匀，测得平均pH 为 3.31。
[0043]实施例8:普拉格雷胶囊
[0044]取普拉格雷组合物D，灌装得1000粒。取6粒内容物，分别加50ml水分散均匀，测得平均pH为3.32。
[0045]取普拉格雷组合物E，灌装得1000粒。取6粒内容物，分别加50ml水分散均匀，测得平均pH为3.28。
[0046]实施例9:溶出度测定
[0047]取实施例6制得的片剂及实施例7制得的胶囊，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录Xe第二法及第一法)进行试验，分别以pHl.0盐酸溶液、PH5.0缓冲盐溶液、PH6.8缓冲盐溶液为介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时取样测定，结果见表
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[0048]表1溶出度测定结果
[0049]
IiMl名称|ρΗ1.0 |pH5.0 |pH6.8
【权利要求】
1.一种普拉格雷组合物，其特征在于含有普拉格雷、无机酸及药学上可接受的辅料。
2.按权利要求1所述的普拉格雷组合物，其特征在于无机酸为盐酸、磷酸、硫酸的水溶液、乙醇溶液或乙醇-水溶液。
3.按权利要求1所述的普拉格雷组合物，其特征在于单位剂量组合物的pH值小于或等于 5.0。
4.按权利要求1所述的普拉格雷组合物，其特征在于药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、助流剂、防腐剂、包衣剂。
5.权利要求1的普拉格雷组合物在制备药物制剂中的应用，其中所述的药物制剂为片剂、胶囊剂等药学上可接受的剂型，其特征在于每个单位剂量制剂的pH小于或等于5.0。
6.权利要求1或5所述普拉格雷组合物或制剂用于治疗心力衰竭、中风、不稳定型心绞痛等心脑血管疾病。
7.权利要求1或5所述普拉格`雷组合物或制剂用于血管修复术后的抗凝治疗。
【文档编号】A61P9/10GK103705927SQ201310624453
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年11月29日 优先权日:2013年11月29日
【发明者】蒋爱芳 申请人:蒋爱芳