肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的处方及制法
【专利摘要】一种肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物脂微球注射液的处方，属于医药【技术领域】，其特征是，所述处方包括去甲斑蝥素酯化衍生物3-5g，大豆油50g，中链甘油三酸酯50g，卵磷脂10-14g，甘油20-24g，油酸1g，泊洛沙姆F681g。本发明选用亚微乳剂为难溶性药物载体，使药物具有肝靶向性，药物主要在肝、脾、肺、骨髓组织浓集，避免药物对其他组织的损伤，对提高药物疗效具有积极的作用。本发明制备工艺合理，经优化的工艺路线简单，实用性和可操作性强，质量安全可控，重现性好，适用于工业化生产。
【专利说明】肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的处方及制法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的处方及制法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]目前，肿瘤已逐步取代心脑血管疾病成为全球头号杀手，2007年全球有760万人死于恶性肿瘤，在世界肿瘤的死亡率已占其总死亡人数的21.6%，在中国恶性肿瘤死亡率率上升尤其迅猛，其占我国总死因的百分率已从70年代的12.6%上升至2007年的16.7%。严重危害人们的健康，尤其是肝癌，肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，是我国位居第二的癌症“杀手”，常见于中年男性。因其恶性度高、病情进展快，病人早期一般没有什么不适，一旦出现症状就诊，往往已属中晚期。故治疗难度大、疗效差，一般发病后生存时间仅为6个月，严重威胁我国人口健康。为了减轻我国众多肝癌患者的痛苦，开发基于去甲斑蝥素酯化衍生物的被动靶向治疗肝肿瘤药物，该药通过亚微乳包裹小分子化合物，对肝癌细胞具有特异性作用，降低其他组织的分布和毒副作用。目前，化学治疗药物，其选择性作用普遍较差，对机体造血系统、肝脏、肾脏、心脏等毒副作用均很强，晚期肿瘤患者甚至很难接受。因此，研制肝癌靶向治疗新药，对疗效确切、毒副作用低的治疗具有十分重要的意义。
【发明内容】
[0003]依据去甲斑蝥素酯化衍生物的理化性质和肝癌特性，本发明选用亚微乳剂为难溶性药物载体，使药物具有肝靶向性，药物主要在肝、脾、肺、骨髓组织浓集，避免药物对其他组织的损伤，对提高药物疗效具有积极的作用。本发明制备工艺合理，经优化的工艺路线简单，实用性和可操作性强，质量安全可控，重现性好，适用于工业化生产。
[0004]本发明具体采用的技·术方案是:
[0005]一种肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的处方，其特征是，所述处方包括甲斑蝥素酯化衍生物3-5g，大豆油50g，中链甘油三酸酯50g，卵磷脂10-14g，甘油20_24g,油酸 lg,泊洛沙姆(poloxamer F68) lg。
[0006]优选的，所述处方包括甲斑蝥素酯化衍生物3_5g，大豆油50g，中链甘油三酸酯50g,卵磷脂12g，甘油22g,油酸lg,泊洛沙姆(poloxamer F68) lg。
[0007]所述处方中还包括适量的制药注射用水。
[0008]其中，所述的去甲斑蝥素酯化衍生物是外型-7-氧杂二环[2，2，1]庚烷_2，3-二羧酸丁酯或外型-7-氧杂二环[2，2，1]庚烷-2，3- 二羧酸己酯。
[0009]一种肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的制法，其特征是，包括如下步骤:
[0010]1)按处方称取各组分备用；将活性成分去甲斑蝥素酯化衍生物溶解在大豆油、中链甘油三酸酯和油酸混合溶液中，得油相溶液；
[0011]2)将卵磷脂用适量预热的注射用水完全溶解，再加入甘油、泊洛沙姆(poloxamerF68)混合均匀，得水相溶液；
[0012]3)向上述制备的水相溶液内通入超纯氮气，打开搅拌机高速搅拌，边搅拌边向其中滴加上述制备的油相溶液，滴加完毕后再搅3-5分钟，得乳白色较为均匀的初乳；
[0013]4)将初乳加入高压均质机内，需经8次以上的高压均质，调节高压均质机一级压力阀范围控制在200bar-1000bar之间，调节二级压力阀控制在50bar_100bar范围内，待8次高压均质完成后，收集经高压均质的乳液；将其静置到室温，补加注射用水至处方总量，混合均匀，即得乳白色均一的去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂；
[0014]5)用碱溶液调节其PH值至7.5-9.5 ;在通超纯氮气的条件下，滤过、分装、密封，最后湿热灭菌，即得可供注射用的去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂成品。
[0015]在上述制备过程中，为了节省时间，必要时可采取水浴加热的方式加速去甲斑蝥素酯化衍生物在油中的溶解，水浴温度可在60-80°C之间。
[0016]上述的乳化剂卵磷脂在加热或暴露在空气中极容易氧化，为避免或减少乳化剂的氧化，在上述去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂的制备过程中，至少应从步骤2)制备水相溶液开始至步骤5)分装前的操作均需在通氮气的条件下进行。
[0017]在本发明中，上述初乳的制备可采用高速搅拌法，搅拌速度在5000—15000转/分钟之间，优选的搅拌速度为8000—10000转/分钟之间。在高压均质时，均质一级压力可在lOObar—1200bar范围内，优选压力在200bar_1000bar之间；均质二级压力可在50bar一 150bar范围内，优选压力在70bar_100bar之间。
[0018]在本发明抗肿瘤药物去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂中，还可以借此提高疗效、降低毒副作用以及扩大应用范围，;也可以加入增加乳粒表面?电势，提高去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂稳定性的稳定剂，如油酸、胆酸、脱氧胆酸及其它们相应的盐。
[0019]本发明药物去甲斑蝥素酯化衍生`物亚微乳剂的各组分的用量和质量应当符合药学的一般标准。为了保证本发明用标准，其所有组分包括活性成分去甲斑蝥素酯化衍生物、水、植物油、乳化剂、渗透压调节剂以及稳定剂，都应当同时达到注射用标准。
[0020]在本发明抗肿瘤药物去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂的组分中，植物油是抗肿瘤活性成分去甲斑蝥素酯化衍生物的溶媒，目前，植物油分为中链和长链植物油，不同种类的植物油其极性又各有不同，因此去甲斑蝥素酯化衍生物在不同种类的植物油中的溶解度亦有差别。鉴此，为了使去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂中活性成分去甲斑蝥素酯化衍生物达到有效载药抑制破乳现象产生，所以使用中链和长链植物油按1:1的比例混合，在本发明中，植物油选用大豆油和中链植物油。
[0021]为保证去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂的乳化质量和稳定性，在本发明的抗肿瘤药物去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂中，乳化剂的用量与植物油的用量应当匹配。在本发明实施例中，植物油选用的大豆油与乳化剂选用的卵磷脂的合适比例约为1.2%，相应地乳化剂匹配用量约为12mg/ml，优选用量为12mg/ml。另外，为了增加乳化能力增加了乳化剂泊洛沙姆(poloxamer F68)，其使用量应在0.1%，此外，由于不同种类的乳化剂乳化能力有差别，在用量上也应有所不同。
[0022]本发明实例中还使用了，稳定剂油酸，起到增加微球表面膜的韧性，达到乳剂长期稳定保存，抑制破乳和突释现象的发生。其中油酸的使用量应在0.1%-0.03%。
[0023]在本发明的抗肿瘤药物去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂组分中，渗透压调节剂其作用是使本发明抗肿瘤药物去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂的渗透压调节至人的正常生理范围内。一般来说讲，不同的渗透压调节剂由于其分子大小和极性不同，即使相同重托不同渗透压调节剂所产生的渗透压也可不同。同时还必须注意去甲斑蝥素酯化衍生亚微乳剂中其它组分(如抗肿瘤活性成分、植物油、乳化剂等)对渗透压也产生一定影响，鉴于以上原因，每种渗透压调节剂的用量须根据去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂中其它组分的用量以及该种所选定的渗透压调节剂的分子大小和极性强弱而定；在本发明实施例中，为了使本发明的渗透压在人正常生理范围内，所选用的渗透压调节剂甘油其合适用量为18-25mg/ml,优选用量为22mg/ml。
[0024]下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限在这些实施例中。
【具体实施方式】
[0025]实施例1
[0026]1)称取去外型-7-氧杂二环[2，2，1]庚烷_2，3_ 二羧酸丁酯5g，注射用大豆油50g，注射用中链甘油三酸酯50g，注射卵磷脂12g，注射用甘油22g，油酸lg，F681g注射用水适量。
[0027]2)将外型-7-氧杂二环[2，2，1]庚烷_2，3_ 二羧酸丁酯/外型_7_氧杂二环[2，2，1]庚烷_2，3-二羧酸己酯加入到注射用大豆油中，置于80°C的恒温水浴中水浴，使其完全溶解，得油相溶液；
[0028]3)将注射用 卵磷脂用适量预热至80°C的注射用水完全溶解，再加入注射用甘油，混合均匀，得水相溶液；
[0029]4)向上述水相溶液内通入超纯氮气，打开搅拌机，以8000转/分转速搅拌，边搅拌边向其中滴加上述制备好的油相溶液，滴加完毕后再继续搅拌5分钟，得乳白色较为均匀的初乳。初乳的质量直接影响产品的质量，因此，制定了内控的初乳考察标准，标准要求乳液应无大油滴析出或分层现象。
[0030]5)再将初乳溶液加入到高压均质机的料斗内，调节高压均质机二级压力至75bar,—级压力至lOObar,待压力稳定后进行高压均质1次；二级均质压力至lOObar,依次调节一级均质压力至200bar、500bar、700bar分别高压均质1圈、最后再经lOOObar高压均质1圈，收集经高压均质的乳液，将其静置到室温，补加注射用水至1000ml (在本实施中实际用水约861ml)，混合均匀，即得乳白色均一的去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂。通过对均质工艺考察研究，重点应注意均值压力和次数的调节，一级压力从lOObar — lOOObar，试验结果证实，均质5次可达到满意的结果，该工艺符合对粒度分布和1/2峰宽的技术标准要求。另外，高压均质机采用的是二级压力调节方式，即一级压力调节控制粒径，二级压力控制粒径分布。
[0031]6)向上述制得的去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂中滴加0.1M的氢氧化钠溶液，调节其PH值至8.5 ;滤过0.45 μ m滤膜，在通超纯氮气的条件下，将其分装于输液瓶内，扎盖密封，置于湿热灭菌器内121°C高压蒸汽灭菌15min，得可供注射用的去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂成品。
[0032]实施例2-4
[0033]实施例2、3、4的制法与实施例1基本相同，只是处方及用量不同，具体如表1所示:
[0034]表1实施例1、2、3、4处方量表
[0035]
实施例
【权利要求】
1.一种肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的处方，其特征是，所述处方包括去甲斑蝥素酯化衍生物3-5g，大豆油50g，中链甘油三酸酯50g，卵磷脂10-14g，甘油20-24g，油酸lg，泊洛沙姆lg。
2.根据权利要求1所述的肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的处方，其特征是，所述处方包括甲斑蝥素酯化衍生物3-5g，大豆油50g，中链甘油三酸酯50g，卵磷脂12g，甘油22g，油酸lg，泊洛沙姆lg。
3.根据权利要求1或2所述的肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的处方，其特征是，所述的去甲斑蝥素酯化衍生物是外型-7-氧杂二环[2，2，1]庚烷_2，3-二羧酸丁酯或外型-7-氧杂二环[2，2，1]庚烷-2，3- 二羧酸己酯。
4.一种肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的制法，其特征是，包括如下步骤:1)按权利要求1的处方称取各组分备用；将活性成分去甲斑蝥素酯化衍生物溶解在大豆油、中链甘油三酸酯和油酸混合溶液中，得油相溶液；2)将卵磷脂用适量制药用水完全溶解，再加入甘油、泊洛沙姆，混合均匀，得水相溶液；3)向上述制备的水相溶液内通入超纯氮气， 打开搅拌机高速搅拌，边搅拌边向其中缓慢加入上述制备的油相溶液，混合完毕后再搅拌3-5分钟，得乳白色较为均匀的初乳；4)将初乳加入高压均质机内，需经8次以上的高压均质，调节高压均质机一级压力阀范围控制在200bar-1000bar之间，调节二级压力阀控制在70bar_100bar范围内，待8次高压均质完成后，收集经高压均质的乳液；将其静置到室温，补加注射用水至处方总量，混合均匀，即得乳白色均一的去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂；5)用碱溶液调节其PH值至7.5-9.5 ;在通超纯氮气的条件下，滤过、分装、密封，最后湿热灭菌，即得可供注射用的去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂成品。
5.根据权利要求4所述的肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的制法，其特征是，初乳的制备采用高速搅拌法，搅拌速度在5000—15000转/分钟之间。
6.根据权利要求4所述的肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的制法，其特征是,在高压均质时，一级压力阀控制在200bar-1000bar范围内，二级压力阀控制在70bar_100bar。
【文档编号】A61K9/107GK103655471SQ201310682890
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月13日 优先权日:2013年12月13日
【发明者】闫敬武, 邸春盛, 杜成德 申请人:山东世博金都药业有限公司