氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法
【专利摘要】本发明提供了可为MAGL和/或ABHD6的调节剂的化合物和组合物及其作为药剂的用途、其制备方法和包含所公开的化合物作为至少一种活性剂的药物组合物。本发明还提供了治疗有此需要的患者的方法，其中所述患者患有诸如疼痛、实体瘤癌症和/或肥胖等适应证，该方法包括施用所公开的化合物或组合物。
【专利说明】氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法 相关申请的夺叉引用
[0001] 本申请要求于2012年1月6日提交的美国临时申请No. 61/631,558的优先权，其 由此通过引用以其整体并入。
【背景技术】
[0002] 单酰甘油脂肪酶（MAGL)是神经系统中负责水解内源性大麻素类如2-AG(2-花生 四烯酰甘油）--一种基于花生四烯酸酯的脂质--的主要酶。内源性大麻素系统调节一 系列的生理过程，包括，例如，食欲、痛觉、炎症和记忆。此外，诸如肥胖、慢性疼痛、焦虑和抑 郁的病症已与内源性大麻素系统的信号活动的调节相关联。
[0003] 例如，MAGL调节化合物可用于刺激2-AG介导的信号活动，以及与这类信号活动相 关的病症，包括疼痛、炎症、代谢性疾病等。
[0004] 然而，MAGL调节化合物迄今为止通常缺乏广泛用作体内药学上可接受的药剂、特 别是相对于脂肪酸酰胺水解酶（FAAH)--一种主要的N-花生四烯酰乙醇酰胺（AEA)水解 酶--具有选择性的药剂所需的选择性。FAAH的遗传学或药理学破坏可导致一种或多种大 麻素依赖性行为影响，例如，炎症、焦虑、抑郁或痛觉的减弱。
[0005] 此外，近来已经发现，MAGL及其游离脂肪酸产物在侵袭性癌细胞和原发性肿瘤 (它在其中调节促进癌细胞迁移和肿瘤生长的脂肪酸网络）中得到上调。因此，MAGL的新 的选择性抑制剂在癌症的治疗中可能是有用的。
[0006] 丝氨酸水解酶α-β-水解酶结构域6 (ABHD6)是另一种脂质介质，并且还可控制 2-AG在大麻素受体处的累积和功效。ABHD6可以是2-AG信号传导的限速步骤，并因此是 内源性大麻素信号系统的成员。因此，单独地或与MAGL和/或另一种丝氨酸水解酶一起， ABHD6还可为大麻素依赖性病症的有用靶标。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了例如可为MAGL和/或ABHD6的调节剂的化合物和组合物，及其作为 药剂的用途，其制备方法，以及包含所公开的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。 本发明还提供了所公开的化合物作为药物的用途和/或在制备用于抑制温血动物例如人 的MAGL和/或ABHD6活性的药物中的用途。
[0008] 在一个实施方案中，本文提供了由式I表示的化合物：
【权利要求】
1. 一种由下式表示的化合物：
及其药学上可接受的盐或立体异构体； 其中T为0\或
X在每次出现时独立地选自H、F、C1或Br ;其中至少三个出现的X为F ; V为0或NRa ; Rv选自氢、烷基、C2-C6烯基、C3_ 6环烷基、苯基、杂芳基和杂环基，或当1^和矿与 它们所连接的氮一起出现时，形成可具有另外的选自〇、S或N的杂原子的4-6元杂环；其 中烷基、C2-C 6烯基、苯基、杂环和杂环基任选地被独立地选自卤素、羟基、Q-C；烷基、 氰基、苯基的一个、两个或三个部分所取代；且其中 a) 札和R2与它们所连接的氮一起形成选自下组的部分： 具有另外的氮的4-7元杂环B ;或 4-7元杂环A ; 其中环A的一个碳具有由下式表示的取代基：
L2为Q-C；亚烷基或亚烷基-NRa-; R3和R5各自独立地选自苯基、萘基、单环或双环杂芳基和单环或双环杂环，其中杂环或 杂芳基具有独立地选自〇、S或N的1、2或3个杂原子；且其中R3和R5可独立且任选地被 各自独立地选自R g的一个、两个、三个或四个部分所取代； R4选自H、卤素、羟基、氰基或烷氧基； A任选地在另一个碳上被各自独立地选自Rd的一个、两个、三个或四个取代基所取代； 环B的另外的氮具有由下式表示的取代基：
L3选自：键、亚烷基、-C(0)-、亚烷基-C(0)-"(Ο)*、亚烷基-、 NRa-C (0) -C「C6 亚烷基-、C「C6 亚烷基-0-C (0) -、-S (0) w-和 C「C6 亚烷基-S (0) w-，其中 w 为 0、1或2,且其中亚烷基任选地被选自卤素、羟基、氰基和另外的R7的一个或两个取代 基所取代，其中当L3为-S (0)w-时，R7不为Η ; R7选自：Η、苯基、萘基、单环或双环杂芳基和单环或双环杂环基，其中杂芳基或杂环基 具有独立地选自〇、S或Ν的1、2或3个杂原子；其中R7任选地被独立地选自Rh的一个、两 个、三个或四个部分所取代； B任选地在一个或多个碳上被各自独立地选自Rd的一个、两个、三个或四个部分所取 代； 或 b) R1 为-L1-!?6; R2为Η或CrQ烷基； L1为Q-C；亚烷基或键； R6选自苯基、萘基、单环或双环杂芳基以及单环或双环杂环，其中所述杂芳基或杂环具 有独立地选自〇、S或N的1、2或3个杂原子；且R6任选地被独立地选自下组的一个、两个、 三个或四个部分所取代：卤素、苯基（任选地被独立地选自R e的一个、两个或三个部分所取 代）、苯氧基（任选地被独立地选自Re的一个、两个或三个部分所取代）、苯胺基（任选地在 碳上被独立地选自R e的一个、两个或三个部分所取代）、羟基、氰基、(V6烷基（任选地被一 个、两个或三个齒素、氰基或羟基所取代）、(V 6烷氧基（任选地被一个、两个或三个齒素、氰 基或羟基所取代）、RaRbN_、R aRbN-S02-、RaRbN-C (0) -、Ch 烷基-C (0) NRa-、Ra-S (0) w-、Ra-S (0) w-NRb-(其中w为0、1或2)、杂芳基（任选地被独立地选自Re的一个、两个或三个部分所取 代）或杂芳氧基； Ra和Rb在每次出现时可独立地选自氢和Q_3烷基；其中Ci_ 3烷基可任选地被选自卤素、 氰基、氧代、羟基、杂环和苯基的一个或多个取代基所取代； 或者，当Ra和Rb与它们所连接的氮一起出现时，形成可具有选自0、S或N的另外的 杂原子的4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环；其中4-6元杂环或9-10元双环杂环或 螺环可任选地被选自卤素、氰基、氧代、（；_ 6烷基、-S (0) w-Ch烷基（其中w为0、1或2)、羟 基、-C (0) -Cm烷基、-NH2和-NH-C (0) -Cm烷基的一个或多个取代基所取代； f选自卤素、氰基、羟基、硝基、(V6烷基（任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基 所取代）、C2_6烯基（任选地被一个、两个或三个卤素所取代）、C2_ 6炔基（任选地被一个、两 个或三个卤素所取代）、C3_6环烷基、(V 6烷氧基（任选地被一个、两个或三个卤素所取代）、 RaRbN-、RaRbN-S02-、R aRbN-C (0) -、Ra-C (0) -NRa-、Ra-C (0) -、Ra-S (0) w-NRb-(其中 w 为 0、1 或 2) 或 Ra-S(0)w-(其中 w 为 0、1 或 2); Rd选自：H、(^_6烷基（任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代）或RaR bN-C (0)-; Rg选自：卤素、苯基、苯氧基、苯胺基、羟基、氰基、(^_6烷基（任选地被一个、两个或三个 卤素、氰基或羟基所取代）、C 3_6环烷基（任选地被一个、两个或三个齒素、氰基或羟基所取 代）、C2_ 6烯基（任选地被一个、两个或三个齒素、氰基或羟基所取代）、C2_6炔基（任选地 被一个、两个或三个齒素、氰基或羟基所取代）、（；_ 6烷氧基（任选地被一个、两个或三个卤 素、氰基或羟基所取代）、Ra-C(0)NRa-、R aRbN-、RaRbN-S02-、R a-S(0)w-(其中 w 为 0、1 或 2)、 Ra-S02-NRb-、RaRbN-C(0)_、杂环（任选地被各自独立地选自R。的一个、两个或三个部分所取 代，且通过碳或杂原子连接至R 3或R5)或杂芳基（任选地被各自独立地选自Re的一个、两个 或三个部分所取代，且通过碳或杂原子连接至R 3或R5)，或者两个相邻的1^基团可与它们所 连接的碳一起形成5元或6元杂环或杂芳基环，该5元或6元杂环或杂芳基环任选地被选 自F或C1的0、1或2个卤素所取代且可具有选自0、S或N的一个或两个另外的杂原子； Rh选自：卤素、苯基（任选地被各自独立地选自Re的一个、两个或三个部分所取代）、苯 氧基（任选地被各自独立地选自R e的一个、两个或三个部分所取代）、羟基、氰基、(^_6烷基 (任选地被一个、两个或三个齒素、氰基或羟基所取代）、c2_6烯基（任选地被一个、两个或 三个齒素、氰基或羟基所取代）、c2_6炔基（任选地被一个、两个或三个齒素、氰基或羟基所 取代）、(；_ 6烷氧基（任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代）、RaRbN-、R a-C(0) NRa-、RaRbN-S0 2-、RaRbN-C(0)-、Ra-S(0)w-(其中 w 为 0、1 或 2)、Ra-S02-NRb-、杂芳基（任选 地被各自独立地选自R e的一个、两个或三个部分所取代，且通过碳或杂原子连接至R7)、杂 环（任选地被各自独立地选自R e的一个、两个或三个部分所取代，且通过碳或杂原子连接 至R7)或杂芳氧基（任选地被各自独立地选自R e的一个、两个或三个部分所取代），或者两 个相邻的Rh基团可与它们所连接的碳一起形成5元或6元杂环或杂芳基环，该5元或6元 杂环或杂芳基环任选地被选自F或C1的0、1或2个卤素所取代且可具有选自0、S或N的 一个或两个另外的杂原子。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中T为CX3。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中Rv选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基和苯 基。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中至少四个出现的X为卤素。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中六个出现的X为卤素。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其由下式表示：
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形 成具有另外的氮的4-7元杂环B。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：
其中P为〇、1或2 ;且 Rd选自：H、(^_6烷基（任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代）或RaR bN-C (0)-， 其中L3和R7如上所述。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中： L3 选自键、Ci-Q 亚烷基、-C (0) -、-CH-C (0) -NH、-S (0) w-和 Ci-Q 亚烷基-S (0) w-，其中 w为0、1或2,且其中Q-Q亚烷基任选地被选自下组的取代基所取代：苯基、联苯基、苯氧 基苯基（各自任选地被卤素、（；_ 6烷基（任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代））、 具有独立地选自〇、S或N的1、2或3个杂原子的单环或双环杂芳基和具有独立地选自0、S 或N的1、2或3个杂原子的单环或双环杂环，且 R7选自苯基、联苯基、苯氧基苯基和单环或双环杂芳基或单环或双环杂环，其中杂芳基 或杂环具有独立地选自〇、S或N的1、2或3个杂原子；且R7任选地被选自下组的一个、两 个、三个或四个取代基所取代：卤素、氰基、苯基（任选地被选自卤素、甲基、乙基、丙基、叔 丁基、氰基或CF 3的一个、两个或三个取代基所取代）、苯氧基、羟基、氰基、（；_6烷基（任选 地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代）、(V6烷氧基（任选地被一个、两个或三个卤素所 取代）、RaRbN-、RaRbN-S0 2-、Ra-s (0)w-NRb-(其中 W 为 0、1 或 2)、RaRbN-C (0) -、Q-6 烷基-C (0) NRa-、杂芳基（任选地被各自选自Cm烷基或卤素的一个或两个取代基所取代）或杂芳氧基 (任选地被各自选自（V 6烷基或齒素的一个或两个取代基所取代）。
10. 根据权利要求8或9所述的化合物，其中L3选自键、-CH2-、-S(0)2-或-C(0)-。
11. 根据权利要求8或9所述的化合物，其中R7选自苯基、萘基、茚满基、苯并二氧杂 环戊烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、噁二唑、吲唑、异噁唑、喹啉、异喹啉、 吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩基、噻唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噻二唑、吡唑或3, 4-二氢-2H-苯并 [b] [1，4]噁嗪，且R7任选地被选自下组的一个、两个、三个或四个取代基所取代：卤素、苯 基（任选地被选自卤素、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氰基或CF 3的一个、两个或三个取代基所 取代）、苯氧基、羟基、氰基、(^_6烷基（任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代）、(V 6 烷氧基（任选地被一个、两个或三个卤素所取代）、RaRbN-、RaR bN-S02-、Ra-S(0)w-NRb-(其中 W为0、l或2)、RaRbN-C(0)-、C1_ 6烷基-C(0)NRa-、杂芳基（任选地被各自选自C1_6烷基或卤 素的一个或两个取代基所取代）或杂芳氧基。
12. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R7选自：
其中 Re选自：H、苯基（任选地被各自独立地选自卤素、（^_6烷基（任选地被一个、两个或三 个卤素所取代）和(V6烷氧基（任选地被一个、两个或三个卤素所取代）的一个、两个或三 个取代基所取代）和&_ 6烷基（任选地被一个、两个或三个卤素所取代）；且 纪和Rj可独立地选自：H、CH3、C2_6烷基（任选地被独立地选自R。的一个、两个或三个 部分所取代）、苯基（任选地被独立地选自Re的一个、两个或三个部分所取代）和C3_6环烷 基（任选地被独立地选自R e的一个、两个或三个部分所取代），其中Re如上所述。
13. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其由选自下组的通式表示：
其中Rf在每次出现时独立地选自H、RaRbN-、RaR bN-C(0)-、苯氧基、卤素、Cm烷基（任 选地被一个、两个或三个卤素所取代）和<^_6烷氧基（任选地被一个、两个或三个卤素所 取代），其中1^和妒与它们所连接的氮一起形成可具有选自〇、S或N的另外的杂原子的 4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环；其中4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环可任选 地被选自卤素、氰基、氧代、（V 6烷基、羟基、-NH2、烷基（其中w为0、1或2)和 NH-C (0) -CV6烷基的一个或多个取代基所取代。
14. 根据权利要求13所述的化合物，其中一个Rf为选自哌啶基、吡咯烷基、吗啉基和吡 唑的杂环。
15. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L3为-CH-R1(I，其中R1(l选自苯基、 萘基、茚满基、苯并二氧杂环戊烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、噁二唑、吲 唑、异噁唑、喹啉、异喹啉、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩基、噻唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噻二唑、批 唑或3, 4-二氢-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪，其中R1(l可任选地被各自独立地选自下组的基团 的一个、两个或三个部分所取代：卤素、苯基（任选地被卤素、氰基、甲基或CF 3所取代）、苯 氧基（任选地被齒素、氰基、甲基或CF3所取代）、羟基、氰基、&_ 6烷基（任选地被一个、两 个或三个齒素或羟基所取代）、(V6烷氧基（任选地被一个、两个或三个齒素、氰基或羟基所 取代）、R aRbN-、RaRbN-S02-、R a-S (0)w-NRb-(其中 w 为 0、1 或 2)、RaRbN-C (0) -、Ck 烷基-C (0) NRa-、杂芳基（任选地被(^_6烷基所取代）或杂芳氧基。
16. 根据权利要求15所述的化合物，其中R1(l选自：
其中 Re选自：H、苯基（任选地被各自独立地选自卤素、（^_6烷基（任选地被一个、两个或三 个卤素所取代）和(V6烷氧基（任选地被一个、两个或三个卤素所取代）的一个、两个或三 个取代基所取代）和&_ 6烷基（任选地被一个、两个或三个卤素所取代）。
17. 根据权利要求15所述的化合物，其中R7选自苯基、萘基、茚满基、苯并二氧杂环 戊烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、噁二唑、吲唑、异噁唑、喹啉、异喹啉、批 啶、吡嗪、嘧啶、噻吩基、噻唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噻二唑、吡唑或3, 4-二氢-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪，且R7任选地被选自下组的一个、两个或三个取代基所取代：卤素、苯基（任选 地被选自卤素、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氰基或CF 3的一个、两个或三个取代基所取代）、苯 氧基、羟基、氰基、（V6烷基（任选地被一个、两个或三个齒素或羟基所取代）、Cm烷氧基、 RaRbN-、RaRbN-S02-、R a-S (0) w-NRb-(其中 w 为 0、1 或 2)、RaRbN-C (0) -、(V6 烷基-C (0) NRa-、杂 芳基（任选地被各自选自（^_6烷基或卤素的一个或两个取代基所取代）或杂芳氧基。
18. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：
R2为Η或CrC3烷基； L1 为-CH2-或-CH2 -CH2-;且 R6选自苯基、萘基、茚满基、苯并二氧杂环戊烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并 三唑、噁二唑、吲唑、异噁唑、喹啉、异喹啉、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩基、噻唑、苯并噻吩、吲哚、 苯并噻二唑、吡唑或3, 4-二氢-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪，其中R6可任选地被各自独立地选 自下组的一个、两个、三个或四个部分所取代：卤素、苯基（任选地被卤素、氰基、甲基或CF 3 取代）、苯氧基、羟基、氰基、Cm烷基（任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代）、(V6 烷氧基（任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代）、1^?化-、1^1?化-502-、1^(0)1?-(其 中 w 为 0、1 或 2)、Ra-S (0) w-NRb-(其中 w 为 0、1 或 2)、RaRbN-C (0) -、(V6 烷基-C (0) NRa-、杂 芳基（任选地被(^_6烷基所取代）或杂芳氧基。
19. 根据权利要求18所述的化合物，其中R6为任选地被卤素、氰基、羟基、甲氧基、吡啶 (任选地被甲基取代）、苯基或苯氧基所取代的苯基。
20. 根据权利要求18或19所述的化合物，其中R2为甲基。
21. 根据权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中L1为-CH2-。
22. 根据权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中R6选自：
23. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形 成4-7元杂环A，其中环A的一个碳具有由下式表示的取代基 ：
24. 根据权利要求23所述的化合物，其中该化合物由下式表示：
其中P为〇、1或2 ;且 Rd选自：H、(^_6烷基（任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代）或RaR bN-C (0) _。
25. 根据权利要求23或24所述的化合物，其中R3和R5各自独立地选自：
26. 根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中R4选自H、羟基和甲氧基。
27. -种由下式表示的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体； 其中： p为0、1或2 ; Rd选自：H、(^_6烷基（任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代）和RaR bN-C (0)-; L3 选自：键、CrC6 亚烷基、-C (0) -、CrC6 亚烷基-C (0) -、CrC6 亚烷基-0-C (0)-、 NRa-C (0) -CfC；亚烷基-、-S (0)w-和 Q-C；亚烷基-S (0)w-，其中 w 为 0、1 或 2,且其中 Q-C； 亚烷基任选地被选自卤素、羟基、氰基和另外的R7的一个或两个取代基所取代； R7选自：H、苯基、萘基、单环或双环杂芳基或单环或双环杂环，其中杂芳基或杂环具有 独立地选自〇、S或N的1、2或3个杂原子；其中R7任选地被独立地选自下组的一个、两个、 三个或四个部分所取代：卤素、苯基（任选地被各自独立地选自R e的一个、两个或三个部分 所取代）、苯氧基（任选地被各自独立地选自Re的一个、两个或三个部分所取代）、羟基、氰 基、&_ 6烷基（任选地被一个、两个或三个齒素、氰基或羟基所取代）、C2_6烯基（任选地被 一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代）、(V 6烷氧基（任选地被一个、两个或三个卤素、 氰基或羟基所取代）、RaRbN_、R a-C(0)NRa-、RaRbN-S0w-(其中 w 为 0、1 或 2) ;RaRbN-C(0)-、 Ra_S (0) w_ (其中w为0、1或2)、Ra-S (0) w-NRb-(其中w为0、1或2)、杂芳基（任选地被各自 独立地选自IT的一个、两个或三个部分所取代）或杂芳氧基（任选地被各自独立地选自R e 的一个、两个或三个部分所取代）； Ra和Rb在每次出现时可独立地选自氢和Q_3烷基；其中Ci_ 3烷基可任选地被选自卤素、 氰基、氧代、羟基、杂环和苯基的一个或多个取代基所取代； 或者，当Ra和Rb与它们所连接的氮一起出现时，形成可具有选自0、S或N的另外的杂 原子的4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环；其中4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环可 任选地被选自卤素、氰基、氧代、(V 6烷基、-S (0) w-Cu烷基（其中w为0、1或2)、羟基、-NH2 和NH-C(O)-Cm烷基的一个或多个取代基所取代； f选自卤素、氰基、羟基、硝基、（V6烷基（任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟 基所取代）、C2_6烯基（任选地被一个、两个或三个齒素所取代）、C3_ 6环烷基、（^_6烷氧基 (任选地被一个、两个或三个卤素所取代）、RaR bN-、RaRbN-S02-、RaR bN-C(0)-、Ra-C(0)w-NRa、 Ra-C (0) -、Ra-S (0)w-NRb-(其中 w 为 0、1 或 2)或 Ra-S (0)w-(其中 w 为 0、1 或 2); T为cx3或
X在每次出现时独立地为卤素或Η ; V为0或NRa ; Rv选自氢、烷基、C2-C6烯基、C3_ 6环烷基、苯基、杂芳基和杂环基，或当1^和矿与 它们所连接的氮一起出现时，形成可具有选自〇、S或N的另外的杂原子的4-6元杂环；其 中烷基、C2-C 6烯基、苯基、杂环和杂环基任选地被独立地选自卤素、羟基、Q-C；烷基、 氰基、苯基的一个、两个或三个部分所取代。
28. -种化合物，其选自：
及其立体异构体，或其 药学上可接受的盐。
29. -种化合物，其选自： 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[二（4-氯苯基）甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(二（噁唑-4-基）甲基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(二（4-氯-2-甲基苯基）甲基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(二（1-甲基-1H-吲唑-5-基）甲基）哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(二（吡啶-3-基）甲基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1_三氟-3-甲氧基-3-氧代丙烷-2-基4-(二（4-氯苯基）甲基）哌嗪-1-甲酸 酯 2- ((4-(二（4-氯苯基）甲基）哌嗪-1-羰基）氧基）-3, 3, 3-三氟丙酸 1，1，1-三氟-3-(甲基氨基）-3-氧代丙烷-2-基4-(二（4-氯苯基）甲基）哌嗪-1-甲 酸酯 3, 3, 3-三氟-2-((甲基（苯乙基）氨基甲酰基）氧基）丙酸甲酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(2-氟-4-吗啉基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-苯氧基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[2-(吗啉-4-基）-3-(三氟甲基）苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[3-氟-2-(吗啉-4-基）苯基]甲基]哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(2-氯-4-吗啉基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(4-吗啉基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(4-(吡咯烷-1-基）苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(3-氯-4-吗啉基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基（2S)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基）苯基]甲基]-2-甲 基哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3,3,3_六氟丙烷-2-基（2S)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基）-2-(三氟甲基） 苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基（2R)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基）苯基]甲基]-2-甲 基哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3,3,3_六氟丙烷-2-基（2R)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基）-2-(三氟甲基） 苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基）苯基]甲基]哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[[5-氯_2_(批咯烧-1-基）苯基]甲基]哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-4-吗啉基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-(哌啶-1-基）苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-吗啉基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲氧基-4-吗啉基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-吗啉基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基）苄基）哌嗪-1-甲酸 酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4- (4-甲氧基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4- (4-甲基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-(吡咯烷-1-基）苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(2-吗啉基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基）苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基）苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-4-(吡咯烷-1-基）苯基]甲基]哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-6-(吗啉-4-基）苯基]甲基]哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[3-氯-2-(吗啉-4-基）苯基]甲基]哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基）苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-(2-(3-乙酰氨基批咯烧-1-基）_4_氯节基）哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[5-氯-2-(吗啉-4-基）苯基]甲基]哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(3-吗啉基苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基）苄基）哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(吗啉-4-基）-2-(三氟甲基）苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(吗啉-4-基）-2-(三氟甲氧基）苯基]甲基] 哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基（2S)-4-[[2-氯-4-(吗啉-4-基）苯基]甲基]-2-甲 基哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基（2R)-4-[[2-氯-4-(吗啉-4-基）苯基]甲基]-2-甲 基哌嗪-1-甲酸酯 (s)-l，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基2-甲基-4-(4-吗啉基-2-(三氟甲氧基）苄基） 哌嗪-1-甲酸酯 (R)-l，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基2-甲基-4-(4-吗啉基-2-(三氟甲氧基）苄基） 哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧_2_基4-(4-(批咯烧-1-基）_2_(二氟甲氧基）节基）哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧_2_基4-(2-(批咯烧-1-基）_4_(二氟甲基）节基）哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基）苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧_2_基4- (3-氟_2_ (批咯烧-1-基）节基）哌嗪-1-甲酸酯 1,1，1,3, 3, 3-六氟丙烧_2_基4-((3-异丙基联苯基]_4_基）甲基）哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧_2_基4- (2-异丙基_4_ (批咯烧-1-基）节基）哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-(4-氯-2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4. 5]癸烧-2-基） 节基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4- (2- (4-乙酰基哌嗪-1-基）-4-氯苄基）哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基 4-(4-氯-2-(1-氧代-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸 烷-8-基）苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧_2_基4- (2-(杂氮环丁烧-1-基）_4_氯节基）哌嗪-1-甲酸 酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基）苄基）哌嗪-1-甲酸酯 (R) -1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4- (2- (3-乙酰氨基批咯烧-1-基）-4-氯节基）哌 嗪-1-甲酸酯 (S) -1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4- (2- (3-乙酰氨基批咯烧-1-基）-4-氯节基）哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[ [4-(吗啉-4-基）_2_(丙烧-2-基）苯基]甲基] 哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧_2_基4- (2-氯_4_ (批咯烧-1-撰基）节基）哌嗪-1-甲酸 酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧_2_基4- (4-(氮杂环丁烧-1-撰基）_2_氯节基）哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(3-氯-2-(吗啉-4-羰基）苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧_2_基4_(3_氯_2_(批咯烧-1-撰基）节基）哌嗪-1-甲酸 酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧 _2_ 基 4- (4-氯 _2_ (5H-批咯并[3, 4_b]批陡-6 (7H)-基）节 基）哌嗪-1-甲酸酯 (R)_l, 1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-(4-氯_2_(六氢批咯并[1，2_a]批 嗪-2 (1H)-基）苄基）哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(4-(甲基磺酰基）哌嗪-1-基）苄基）哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-((5-(4-甲氧基苯基）异噁唑-3-基）甲基）哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-((5-苯基异噁唑-3-基）甲基）哌嗪-1-甲酸酯， 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）甲基）哌 嗪-1-甲酸酯， 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基）甲基）哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基）甲基）哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-((4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基）哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3,3,3_六氟丙烷-2-基4-[[3-(2-氯苯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基] 哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3,3,3_六氟丙烷-2-基4-[[3_苯基-1-(丙烷-2-基）-1Η-吡唑-4-基]甲 基]哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧_2_基4-[ [3- (2-氯苯基）-1-(丙烧_2_基）-1H-批唑_4_基] 甲基]哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基3-甲基-4-[ (4-苯基苯基）甲基]哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[ [2-甲基_6_ (2-甲基苯基）批陡-3-基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[[6_(2_氟苯基）_2_甲基批陡-3-基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[ [2-甲基_6_ (3-甲基苯基）批陡-3-基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[[6_(3_氟苯基）_2_甲基批陡-3-基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-((3-吗啉基-[1，Γ-联苯基]-4-基）甲基）哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4_[[2_氟-4-(2-甲基批陡-4-基）苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[2_甲基-4-(3-甲基苯基）苯基]甲基]哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基）苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[ (2-甲氧基-4-苯基苯基）甲基]哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[ [5-(3-氟苯基）批陡-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸 酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-4-(吡啶-3-基）苯基]甲基]哌嗪-1-甲 酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[[4-(2, 6-二甲基批陡-4-基）-2-甲基苯基]甲基] 哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-4-(3-甲基吡啶-4-基）苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[ [2-氟-4-(3-氟苯基）苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸 酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[ (2-氟-4-苯基苯基）甲基]哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[ (2-甲基-4-苯基苯基）甲基]哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4- [ [4- (3-甲基苯基）-2-苯氧基苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[ [2-甲基-4-(2-甲基批陡-3-基）苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4_[[2_氟-4-(2-甲基批陡-3-基）苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[6-甲基-5-(2-甲基苯基）吡啶-2-基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[ [5-(3-氟苯基）批陡-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸 酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[[5_(3_氟苯基）_6_甲基批陡-2-基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4-[[2-(二甲基氨基甲酰基）_4_苯基苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4- ([4-苯基-2-[(批咯烧-1-基）撰基]苯基]甲基） 哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-2-基）苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4_[[4_(2, 6-二甲基批陡-4-基）_2_氟苯基]甲基] 哌嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4_[[2_氟-4-(3-甲基批陡-4-基）苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烧-2-基4_[[2_氟-4-(6-甲基批陡-2-基）苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 1，1，1，3, 3, 3-六氟丙烷-2-基4-[[6-甲基-5-(3-甲基苯基）吡啶-2-基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯 及其药学上可接受的盐或其立体异构体。
30. -种药学上可接受的组合物，其包含权利要求1-29中任一项所述的化合物和药学 上可接受的赋形剂。
31. -种治疗疼痛的方法，该方法包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1-29 中任一项所述的化合物。
32. -种治疗有此需要的患者的实体瘤癌症的方法，该方法包括向有此需要的患者施 用有效量的权利要求1-29中任一项所述的化合物。
33. -种在有此需要的患者中治疗肥胖或减少脂肪组织的方法，该方法包括向有此需 要的患者施用有效量的权利要求1-29中任一项所述的化合物。
34. -种治疗或改善唐氏综合征或阿尔茨海默病的方法，该方法包括向有此需要的患 者施用有效量的权利要求1-29中任一项所述的化合物。
【文档编号】A61K31/27GK104159581SQ201380013322
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2013年1月7日 优先权日:2012年1月6日
【发明者】贾斯汀·S·奇萨, 谢丽尔·A·格莱斯, 托德·K·琼斯, 迈卡·J·尼普哈基斯, 杰·尹·昌, 肯尼思·M·卢姆, 本杰明·F·克拉瓦特 申请人:阿比德治疗公司, 斯克利普斯研究所