利用基于磷脂酰胆碱的制剂增加口服甲基纳曲酮的生物利用度的制作方法

利用基于磷脂酰胆碱的制剂增加口服甲基纳曲酮的生物利用度的制作方法
【专利摘要】本申请提供一种包含基于磷脂酰胆碱的阿片受体拮抗剂制剂的药物组合物，以及它们的使用方法和它们的制备方法。这种药物组合物可以用于治疗和预防患者中阿片诱导的副作用，并且也可以提供给长期阿片使用者。
【专利说明】利用基于磷脂酰胆碱的制剂增加口服甲基纳曲酮的生物利 用度
[0001] 本申请要求2012年5月4日提交的美国临时申请61/642,837的优先权，该临时 申请通过引用以其全文并入本文。

【背景技术】
[0002] 1.【技术领域】
[0003] 本发明涉及阿片受体拮抗剂和药物递送领域。概括地说，描述了包含阿片受体拮 抗剂制剂的组合物以及它们的使用方法。
[0004] 2.相关技术说明
[0005] 阿片类药物广泛用作治疗癌症和非癌症患者中的中度至重度疼痛的止痛药。尽 管阿片类药物在控制疼痛方面有效，但它们的使用与大量非期望的副作用相关。一个最常 见的和让人痛苦的副作用是阿片诱导的胃肠功能障碍（Mehendale和Yuan, 2006 ;Warfield， 1998)。接受长期阿片治疗的患者经常经受便秘（Glare和Lickiss，1992 ;Mehendale和 Yuan，2006)。在90%的用阿片治疗的患者中出现了阿片诱导的便秘，并且在40%至45% 的晚期癌症患者中阿片诱导的便秘成为重要问题（Walsh，1984 ;Yap和Pappagallo, 2005)。 便秘的治疗通常地涉及定期使用各种缓泻药，这些缓泻药对于患有阿片诱导的便秘的患者 通常不提供充分的缓解（Mehendale和Yuan, 2006 ;Kurz和Sessler, 2003)，并且引起副作 用，例如电解质失衡。在严重的情况下，患者会选择限制或中断阿片类药物以减轻肠道功能 障碍的不适。
[0006] 用于阿片副作用的一种治疗是使用阿片受体拮抗剂，所述阿片受体拮抗剂穿过血 脑屏障或者被直接施用到中枢神经系统内。阿片受体拮抗剂例如纳曲酮和纳洛酮已经被肌 内施用或口服施用以治疗阿片诱导的副作用。纳曲酮和纳洛酮是高脂溶性的且快速扩散穿 过生物膜，包括血脑屏障。然而，在观察到逆转所使用的阿片的期望的镇痛作用之前，纳曲 酮、纳洛酮、纳美芬和可以逆转很多阿片副作用的其他阿片受体拮抗剂具有狭窄的治疗窗， 因此，在患有慢性阿片便秘的癌症患者中它们的效用受到很大限制（Klepstad等人，2000 ; Mercadante 等人，2000)。
[0007] 用于阿片副作用的另一种治疗是使用季胺类阿片受体拮抗剂衍生物，例如甲基纳 曲酮（MNTX)。MNTX，一种纳曲酮的季衍生物，是在组织中外周作用的、μ-阿片受体选择性 阿片作用拮抗剂（Yuan，2007 Jhomas等人，2008)。MNTX是通过在纳曲酮的氨基环处添加甲 基来形成的，并且在溶液中具有正电荷。结果，MNTX与其他临床上使用的阿片受体拮抗剂 相比具有更大的极性和更低的脂溶性。由于这些性质，MNTX不穿过血脑屏障并且在胃肠道 中作为外周作用的阿片受体拮抗剂起作用，在胃肠道中其减少了便秘而不影响中枢介导的 镇痛（Yuan，2007 ;Russell 等人，1982 ;Brown 和 Goldberg，1985)。因此，MNTX 提供预防或 治疗慢性阿片诱导的便秘的治疗潜力并且提高癌症患者的生活质量（Yuan，2007 ;0sinski 等人，2002)。
[0008] 2008年4月，美国FDA批准了溴化甲基纳曲酮rRELISTOR?丨）的使用，其作为 皮下注射剂帮助患有晚期、进展性疾病的、正在持续接受阿片类药物以帮助缓解其疼痛的 患者恢复肠道功能（Michna等人，2011 ;Rotshteyn等人，2011)。特别地，该药物被设计成 缓解对缓泻药治疗没有成功反应的患者的便秘。溴化MNTX ( RELISTORt)的注射剂也 已经在欧洲和很多其他国家被批准用于在对缓泻药治疗没有充分反应时患者的阿片诱导 的便秘的治疗（Michna 等人，2011 ;FDA/CDER，2008)。
[0009] 以皮下注射的方式，根据需要，MNTX每隔一天以单剂量施用，但不会频繁到在24 小时期间内多于一个剂量。与皮下注射相比，对药物递送而言口服施用是更方便、更经济 并且更安全的方法。作为亲水化合物，MNTX具有有限的胃肠吸收，即低的口服生物利用度 (Yuan 等人，I"7 ;Yuan 和 Foss，2〇00)。
[0010] 因此，期望提供MNTX和其他阿片受体拮抗剂的替代制剂和方法，例如增加所述拮 抗剂的生物利用度的制剂和比皮下注射更少侵入的方法。


【发明内容】

[0011] 本发明提供方法和包含阿片受体拮抗剂制剂的组合物。在一些实施方案中，阿片 受体拮抗剂是与磷脂酰胆碱（PC) -起配制的。在一些实施方案中，这些组合物允许预防或 治疗阿片诱导的肠道功能障碍和其他适应症。例如，本发明的组合物与传统制剂、或包含阿 片受体拮抗剂的制剂相比可以改善阿片受体拮抗剂进入循环系统的吸收，由此减少达到治 疗的血浆水平所需的剂量。所述组合物也可以以预防性方法使用，例如以预防阿片诱导的 副作用。此外，导致阿片诱导的作用的阿片可以是外源施用的阿片，或者是由患者对例如腹 部手术反应所产生的内源性阿片。长期阿片使用者也可以从接受本发明的组合物中受益。
[0012] 因此，实施方案涉及包含阿片受体拮抗剂制剂的药物组合物。在特定实施方案中， 所述组合物包含与磷脂酰胆碱（PC) -起配制的阿片受体拮抗剂。
[0013] 例如，如本文中所公开的配制的阿片受体拮抗剂可以是外周阿片拮抗剂。在特 定实施方案中，阿片受体拮抗剂可以是季吗啡喃衍生物或叔吗啡喃衍生物、哌啶-N-烷基 羧化物、羧基-去甲吗啡喃衍生物、或季苯并吗吩烷。例如，季吗啡喃可以是N-甲基纳曲 酮、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳洛芬、N-二烯丙基去甲吗啡、N-烯丙基左洛啡烷或N-甲基 纳美芬的季盐。在特定实施方案中，所配制的外周阿片受体拮抗剂是甲基纳曲酮（MNTX)。 在一些实施方案中，阿片受体拮抗剂是与磷脂酰胆碱（PC) -起配制的甲基纳曲酮（MNTX) (MNTX-PC)。
[0014] 在一些实施方案中，药物组合物可以包含一种或更多种阿片受体拮抗剂制剂。在 特定实施方案中，在组合物中总阿片受体拮抗剂制剂的重量百分比的范围为约最多约或最 少约0. 1 %至30%。在特定实施方案中，总阿片受体拮抗剂制剂的重量百分比为约0. 1 %、 0. 25%,0. 5%,0. 75%,1%>2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%>11%>12%,13%, 14 % U5 % U6 % U7 % U8 % U9 %,20 %,21 %,22 %,23 %,24 %,25 %,26 %,27 %,28 %, 29%或30%、或其中可导出的任何范围。在特定实施方案中，颗粒中总阿片受体拮抗剂制剂 的重量百分比可以高于30%。在特定实施方案中，重量百分比可以为约、至少约、或最多约 35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或 99%、或其中 可导出的任何范围。在一些实施方案中，药物组合物也可以包含与一种或更多种阿片受体 拮抗剂联用的一种或更多种阿片受体拮抗剂制剂。
[0015] 药物组合物通常包含至少一种药学上可接受的载体。药物组合物可以进一步限定 为可口服施用的药物组合物。在特定实施方案中，可口服施用的药物组合物可以包含在混 悬剂或胶囊中。可口服施用的药物组合物可以进一步包含调味剂。本发明的药物组合物可 以进一步限定为缓释药物组合物，其中所述缓释药物组合物被配制为随时间释放阿片受体 拮抗剂制剂。
[0016] 还设想制备基于磷脂酰胆碱（PC)的阿片受体拮抗剂的方法。所述方法可以包括， 例如：(a)将阿片受体拮抗剂和磷脂酰胆碱（PC)溶解在溶剂中以形成混合物；(b)加热混 合物；（c)除去溶剂以获得残余物；和（d)冻干残余物以形成基于磷脂酰胆碱（PC)的阿片 受体拮抗剂的固体物质。任选地，所述方法可以包括：在冻干之前，（i)将残余物溶解在第 二溶剂中，和任选地（ii)除去第二溶剂以获得第二残余物。所述方法还可以包括，例如： (u)在第一溶剂中溶解阿片受体拮抗剂和磷脂酰胆碱（PC)以形成混合物；(V)加热混合物； (w)除去第一溶剂以获得第一残余物；和（X)在第二溶剂中溶解所述第一残余物，（y)除去 所述第二溶剂以产生第二残余物，和（z)冻干所述第二残余物以形成基于磷脂酰胆碱（PC) 的阿片受体拮抗剂的固体物质。在一些实施方案中，方法包括：（1)将阿片受体拮抗剂和磷 脂酰胆碱（PC)溶解在第一溶剂中以形成混合物；(m)加热混合物；(η)除去第一溶剂以获 得第一残余物；和（〇)将所述第一残余物溶解在第二溶剂中，（P)过滤所述第二溶剂以除去 第二残余物并且获得滤液，（q)从滤液除去所述第二溶剂以获得第三残余物，和（r)冻干所 述第三残余物以形成基于磷脂酰胆碱（PC)的阿片受体拮抗剂的固体物质。
[0017] 阿片受体拮抗剂可以是本文中描述的任何阿片受体拮抗剂。在一些实施方案中， 阿片受体拮抗剂是甲基纳曲酮（MNTX)。在特定实施方案中，溶剂可以为甲醇、乙醇、四氢呋 喃、或氯仿。在一些实施方案中，溶剂为乙醇。在一些实施方案中，阿片受体拮抗剂是MNTX 且溶剂为乙醇。在一些实施方案中，第一溶剂为乙醇，第二溶剂为氯仿。在一些实施方案中， 第一溶剂为乙醇，第二溶剂为氯仿，阿片受体拮抗剂为MNTX。在一些实施方案中，阿片受体 拮抗剂与磷脂酰胆碱（PC)之间的摩尔比为2:1至1:10,优选1:1至1:5,更优选1: 2。
[0018] 还涉及本发明的药物组合物的施用方法，并且在本文中描述了这类方法。例如，方 法可以包括：向患者施用包含阿片受体拮抗剂制剂和药学上可接受的载体的药物组合物。 在这类方法中，可以使用本发明的任何阿片受体拮抗剂制剂。在特定实施方案中，所述阿片 受体拮抗剂制剂为与磷脂酰胆碱（PC) -起配制的阿片受体拮抗剂。在一些实施方案中，阿 片受体拮抗剂制剂是基于甲基纳曲酮的。在一些实施方案中，甲基纳曲酮是与磷脂酰胆碱 一起配制的（MNTX-PC)。
[0019] 如本文所讨论的，这种施用可以为，例如口服施用、脂肪内（intraadiposally)施 用、动脉内施用、关节内施用、皮内施用、病变内（intralesionally)施用、肌内施用、鼻内 施用、眼内（intraocularally)施用、腹膜内施用、胸膜内施用、直肠内施用、鞘内施用、气 管内施用、脐内施用、静脉内施用、囊内施用、玻璃体内施用、脂质体施用、局部施用、黏膜施 用、胃肠外施用、直肠施用、结膜下施用、皮下施用、舌下施用、外用、经口含化施用、经真皮 施用、以乳膏剂施用、以脂质组合物施用、通过导管施用、通过灌洗施用、通过持续输注施 用、通过输注施用、通过吸入施用、通过注射施用、通过局部递送施用、通过局部灌注施用、 直接浸洗靶细胞、或其任意组合。在一些实施方案中，施用为口服施用、静脉内施用、或通过 注射施用。在一些实施方案中，施用为口服施用。
[0020] 本文中描述了本发明的药物组合物的剂量。在本文中描述的任何方法的特定实施 方案中，包含阿片受体拮抗剂制剂例如MNTX-PC的组合物的剂量为约0. 1至100. Omg/kg体 重，优选0. 5至50. Omg/kg，更优选2. Omg/kg体重，或者如本文描述的其他范围。
[0021] 下文描述本文所述的任意合适方法的患者或对象。例如，患者可能患有或可能有 风险患有便秘、焦虑、瘙痒或尿潴留。在特定实施方案中，患者患有或有风险患有选自以下 的疾病：肠梗阻、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、产后肠梗阻、腹部手术后发展的胃肠功能障 碍、和特发性便秘。在特定实施方案中，患者患有由阿片受体活性介导的疾病，其选自涉及 血管生成的癌症、炎性疾病、免疫抑制、心血管疾病、慢性炎症、慢性疼痛、镰状细胞性贫血、 血管创伤、视网膜病、胆汁分泌减少、胰液分泌减少、胆道痉挛、和胃食管反流增加。
[0022] 其他的一般方面涉及用于防止患者中阿片诱导的副作用的方法，其包括在施用阿 片之前或同时，给患者口服施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂如MNTX-PC和药学上可 接受的载体的本发明的药物组合物。例如，阿片诱导的副作用可以包括选自抑制肠动力、胃 肠功能障碍、便秘、肠运动减弱、嵌塞、胃运动减弱、抑制胃动力、抑制胃排空、胃排空延迟、 排便不尽、恶心、呕吐、皮肤发红、肿胀、腹胀、出汗、焦虑、瘙痒、和尿潴留中的至少一种作 用。
[0023] 还设想用于治疗阿片诱导的副作用的方法，其包括在施用阿片之后给患者施用、 例如口服施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂如MNTX-PC和药学上可接受的载体的本 发明的药物组合物。
[0024] 例如，经受阿片诱导的副作用的对象可能经受由利用以下药物的阿片治疗引起 的副作用：例如阿芬太尼、氨苄哌替啶、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待 因、地佐辛、二乙酰吗啡（海洛因）、二氢可待因、苯乙哌啶、非多托嗪、芬太尼、富纳曲胺 (funaltrexamine)、氢可酮、氢化吗啡酮、烯丙左吗喃、左醋美沙朵、轻甲左吗喃、洛哌丁胺、 哌替啶（配西汀）、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷、纳布啡、烯丙吗啡、鸦片、氧可酮、 羟吗啡酮、镇痛新、丙吡胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、痛立定、曲美布汀、和/或曲马朵。
[0025] 设想包括给患者施用本发明的药物组合物的用于治疗腹部手术后胃肠功能障碍 的方法，包括给患者口服施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂如MNTX-PC的组合物，其 中所述功能障碍得到治疗。
[0026] 还设想用于预防患者的胃肠动力抑制的方法，例如，在患者接受阿片以缓解手术 产生的疼痛之前用于预防患者胃肠动力抑制的方法，其包括给患者施用有效量的包含阿片 受体拮抗剂制剂，例如MNTX-PC的本发明的药物组合物。
[0027] 另一个一般方面涉及用于治疗接受阿片以缓解手术产生的疼痛的患者中胃肠动 力抑制的方法，其包括给患者施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂，例如MNTX-PC的本 发明的药物组合物。
[0028] 还设想预防或治疗长期用阿片的患者中阿片诱导的副作用的方法，其包括给患者 施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂如MNTX-PC的本发明药物组合物。例如，所述副作 用可以为抑制肠动力、胃肠功能障碍、便秘、肠运动减弱、嵌塞、胃运动减弱、抑制胃动力、抑 制胃排空、胃排空延迟、排便不尽、恶心、呕吐、皮肤发红、肿胀、腹胀、出汗、焦虑、瘙痒、和尿 缩留。
[0029] 另一方面涉及用于在口服施用甲基纳曲酮（MNTX)之后增加患者甲基纳曲酮 (MNTX)胃肠吸收的方法，其包括给所述患者口服施用有效量的包含MNTX-PC的药物组合 物。
[0030] 关于一方面所讨论的任何实施方案也可以应用于本文中公开的其他实施方案的 其他方面。
[0031] 实施例部分中的实施方案应理解为适用于本文中公开的方法和组合物的所有方 面的实施方案。
[0032] 作为本说明书和/或权利要求所使用的术语，术语"有效"是指适于实现期望的、 预期的或想要的结果。
[0033] "治疗有效量"是指当施用至对象用于治疗病症、疾病或副作用时，足以对病症、疾 病或副作用实现这种治疗的量。
[0034] "治疗"包括：（1)抑制正经受或者正表现出病症、疾病或副作用的病理或症候的对 象或患者中的病症、疾病或副作用（例如，阻止病理和/或症候的进一步发展），（2)减轻正 经受或者正表现出病症、疾病或副作用的病理或症候的对象或患者中的病症、疾病或副作 用（例如，逆转病理和/或症候），和/或（3)实现正经受或者正表现出病症、疾病或副作用 的病理或症候的对象或患者中的病症、疾病或副作用的任何可测量的减少。
[0035] "预防"包括：（1)在可能存在患有病症、疾病或副作用的风险和/或倾向但还没 有经受或表现出病症、疾病或副作用的病理或症候的对象或患者中，抑制病症、疾病或副作 用的发作，和/或（2)在可能存在患有病症、疾病或副作用的风险和/或倾向但还没有经受 或表现出病症、疾病或副作用的病理或症候的对象或患者中，减缓病症、疾病或副作用的发 作。
[0036] 如在本文中使用的，术语"患者"或"对象"是指活的哺乳生物，例如人类、猴、牛、 绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、或其转基因物种。人类对象的非限制性实例为成人、少 年、儿童、婴儿和胎儿。
[0037] 在特定实施方案中，患者为长期阿片使用者。因此，实施方案可以用于在长期使用 阿片的患者中预防或减少阿片诱导的副作用的发生或复发。长期使用阿片的患者可以为以 下的任一种：癌症患者、AIDS患者、或任何其他末期疾病患者。长期使用阿片的患者可以为 服用美沙酮的患者。长期阿片使用的特征在于，由于先前阿片的使用，需要明显更高水平的 阿片以产生治疗性益处，如本领域中众所周知的。长期阿片使用的特征还在于，需要明显更 低水平的阿片拮抗剂以产生治疗性益处。如本文中使用的长期阿片使用包括每天进行阿片 治疗持续一周或更长的时间，或者间歇使用阿片至少两周。在一些实施方案中，患者，例如 长期阿片使用者正在服用缓泻药和/或大便软化剂。
[0038] "药学上可接受的"是指其可用于制备通常安全、无毒且在生物学上或其他方面不 是不期望的药物组合物，并且包括对兽用以及人类药物使用是可接受的药物组合物。
[0039] "药学上可接受的盐"是指本发明的化合物的盐，其为如上所述的药学上可接受 的，并且其具有期望的药理活性。相应地，本文设想化合物的药学上可接受的盐。这种药 学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸为例如1，2-乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、2-萘磺酸、3-苯基 丙酸、4, 4'-亚甲基双（3-羟基-2-烯-1-羧酸）、4_甲基二环[2. 2. 2]辛-2-烯-1-羧 酸、乙酸、脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺 酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙 醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺 酸、己二烯二酸、〇-(4_羟基苯甲酰）苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基取代的链烷酸、丙酸、 对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上 可接受的盐还包括碱加成盐，其可以在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形 成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有 机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应当认识到，形成本 发明的任何盐的一部分的具体阴离子或阳离子不是关键的，只要所述盐作为一个整体是药 学上可接受的即可。药学上可接受的盐及其制备方法和用途的其他实例在Handbook of Pharmaceutical Salts !Properties, Selection and Use(2002)中提供，其通过引用并入 本文。
[0040] 设想对于本文中公开的任何方法或组合物，可以实施本说明书中所讨论的任何实 施方案，反之亦然。此外，本文中公开的组合物可以用于实现本文中描述的方法。
[0041] 还设想本文中描述的任何方法可以用瑞士型用途表述来描述。
[0042] 在权利要求中使用的术语"或"用于表示"和/或"，除非明确地说明是仅指替代方 案或者替代方案是相互排斥的。
[0043] 在本申请全文中，术语"约"用于表明数值包括用于确定该数值的装置或方法的误 差的标准偏差。
[0044] 根据长期存在的专利法，在权利要求或说明书中与术语"包含"联用的要素表示一 个或更多个，除非明确地说明。
[0045] 术语"包含"、"具有"和"包括"为开放性连系动词。这些动词的一种或更多种任 何形式如"含有"也是开放性的。例如，"包含"、"具有"或"包括"一个或更多个步骤的任何 方法不限于仅拥有那些一个或更多个步骤，还涵盖其他未列出的步骤。
[0046] 本文中描述的实施方案的其它目的、特征和优点通过下面的详细描述会变得明 显。然而，应该理解，在示出特定实施方案时，详细的说明和具体的实施例仅以举例说明的 方式给出，因为在本文中所公开实施方案的精神和范围内的各种变化和修改方案通过该详 细说明对本领域技术人员会变得显而易见。

【专利附图】

【附图说明】
[0047] 以下附图形成本说明书的一部分，并被包含以进一步示范如本文所公开的某些方 面。通过参照与本文所提供的具体实施方案的详细说明相结合的一个或更多个这些附图， 可以更好地理解实施方案。
[0048] 图1示出溴化甲基纳曲酮（MNTX)和盐酸氯胺酮的化学结构，盐酸氯胺酮为内标 物。
[0049] 图 2 示出 PC、MNTX 和 MNTX-PC 的 UV 光谱。
[0050] 图 3A-3D 示出 MNTX (A)、PC (B)、MNTX 与 PC 的物理混合物（C)、以及 MNTX-PC (D)的 X射线衍射图。
[0051] 图4A-4B示出MNTX(A)和盐酸氯胺酮⑶的ESI-MS光谱，盐酸氯胺酮为内标物。
[0052] 图5示出在大鼠中在口服施用250mg/kgMNTX水溶液或250mg/kgMNTX-PC后的规 定时间时的MNTX血药浓度。各个值代表平均值土标准偏差（η = 5)
[0053] 示例件实施方案的描沭
[0054] 本发明至少部分地基于以下发现：当与磷脂酰胆碱复合（PC)时，阿片受体拮抗 剂的特定制剂表现出提高的稳定性，并且还导致出乎意料地提高的阿片拮抗剂的生物利用 度。特别地，包含与磷脂酰胆碱复合的甲基纳曲酮的药物组合物已经表明在施用后急剧增 加甲基纳曲酮的生物利用度至根据现有的甲基纳曲酮制剂不可预测的程度。此外，这样的 制剂已经显示出所表现的特别的稳定性。鉴于这些发现，本发明提供改进的甲基纳曲酮药 物组合物，例如口服组合物，所述药物组合物与现有制剂相比以减少的甲基纳曲酮水平在 例如预防或治疗阿片诱导的肠道功能障碍如便秘中实现了治疗效果。
[0055] 阿片受体拮抗剂
[0056] 实施方案涵盖阿片受体拮抗剂，尤其是与磷脂酰胆碱（PC) -起配制的阿片受体 拮抗剂。本文中描述的任何阿片受体拮抗剂都可以用来形成本文中设想的和公开的阿片受 体拮抗剂制剂。所配制的阿片受体拮抗剂包括中枢和外周作用的阿片受体拮抗剂。在特定 实施方案中，设想包含外周作用的阿片受体拮抗剂的制剂。
[0057] 阿片受体拮抗剂形成一类在结构上可以不同但保持其拮抗剂性质的化合物。这 些化合物包括叔吗啡喃和季吗啡喃，例如去甲羟吗啡酮衍生物；N-取代的哌啶，例如哌 啶-N-烷基羧化物、叔苯并吗吩烷（benzomorphan)和季苯并吗吩烷，和叔去甲吗啡喃衍生 物和季去甲吗啡喃衍生物，例如6-羧基-去甲吗啡喃衍生物。叔化合物拮抗剂为非常脂溶 性的，并且容易穿过血脑屏障。穿过血脑屏障且为中枢（和外周）活性的阿片受体拮抗剂 的实例包括例如纳洛酮、纳曲酮（二者各自可从Baxter Pharmaceutical Products, Inc. 市购得到）和纳美芬（例如，可得自DuPont Pharma)。另一方面，限于外周的拮抗剂通常为 带电荷的、极性的和/或具有高分子量的；这些性质通常阻碍它们穿过血脑屏障。甲基纳曲 酮为叔阿片受体拮抗剂纳曲酮的季衍生物。向纳曲酮添加甲基基团形成了具有更高极性和 更低脂溶性的化合物。因此，甲基纳曲酮不穿过血脑屏障，且具有用于阻断通常由位于外周 的受体介导的不期望副作用的潜力。
[0058] 适合于在本发明中使用的外周阿片受体拮抗剂可以是作为季吗啡喃衍生物的化 合物，例如具有式（I)的季去甲羟吗啡酮：
[0059]

【权利要求】
1. 一种药物组合物，其包含甲基纳曲丽（MNT幻和磯脂醜胆碱（PC)。
2. 权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含甲基纳曲丽和磯脂醜胆碱的复 合物。
3. 权利要求1或2所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的载体。
4. 权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其还被限定为可口服施用的药物组合 物。
5. 权利要求4所述的药物组合物，其中所述可口服施用的药物组合物包含在混息剂或 胶囊中。
6. 权利要求4至5中任一项所述的药物组合物，其中所述可口服施用的药物组合物还 包含调味剂。
7. 权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其还被限定为缓释药物组合物，其中所 述缓释药物组合物被配制为随时间释放MNTX制剂。
8. 权利要求2至7中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含冻干的甲基纳曲 丽和磯脂醜胆碱（PC)的复合物。
9. 一种制备权利要求1至8中任一项所述的组合物的方法，其包括： (a)将MNTX和磯脂醜胆碱（PC)溶解于溶剂中W形成混合物； 化）加热所述混合物； (C)除去所述溶剂W获得残余物；和 (d)冻干所述残余物W形成基于磯脂醜胆碱（PC)的MNTX的固态物质。
10. 权利要求9所述的方法，其还包括（i)在冻干所述残余物之前将所述残余物溶解于 第二溶剂。
11. 权利要求10所述的方法，其还包括（ii)在冻干所述残余物之前除去所述第二溶剂 W获得第二残余物。
12. 权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、己醇、四氨巧喃和 氯仿。
13. 权利要求12所述的方法，其中所述溶剂为己醇。
14. 权利要求10至11中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂选自甲醇、己醇、四氨巧 喃和氯仿。
15. -种制备基于磯脂醜胆碱（PC)的MNTX制剂的方法，其包括： (a)将MNTX和磯脂醜胆碱（PC)溶解于第一溶剂中W形成混合物； 化）加热所述混合物； (C)除去所述第一溶剂W获得第一残余物； (d) 将所述第一残余物溶解于第二溶剂； (e) 除去所述第二溶剂W获得第二残余物；和 (f) 冻干所述第二残余物W形成基于磯脂醜胆碱（PC)的MNTX的固态物质。
16. 权利要求15所述的方法，其中所述第一溶剂选自甲醇、己醇、四氨巧喃和氯仿。
17. 权利要求15至16中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂选自甲醇、己醇、四氨巧 喃和氯仿。
18. 权利要求15所述的方法，其中所述第一溶剂为己醇，所述第二溶剂为氯仿。
19. 权利要求9至18中任一项所述的方法，其中甲基纳曲丽（MNT幻与磯脂醜胆碱（PC) 的摩尔比为2:1至1:10。
20. 权利要求19所述的方法，其中甲基纳曲丽（MNT幻与磯脂醜胆碱（PC)的摩尔比为 1:1 至 1:5。
21. 权利要求20所述的方法，其中甲基纳曲丽（MNT幻与磯脂醜胆碱（PC)的摩尔比为 1:2。
22. 权利要求9至21中任一项所述的方法的产物。
23. -种方法，其包括将包含MNTX制剂和药学上可接受的载体的药物组合物施用至患 者，其中所述MNTX是与磯脂醜胆碱（PC) -起配制的。
24. 权利要求23所述的方法，其中所述施用为口服施用、脂肪内施用、动脉内施用、关 节内施用、皮内施用、病变内施用、肌内施用、鼻内施用、眼内施用、腹膜内施用、胸膜内施 用、直肠内施用、銷内施用、气管内施用、厮内施用、静脉内施用、囊内施用、玻璃体内施用、 脂质体施用、局部施用、黏膜施用、胃肠外施用、直肠施用、结膜下施用、皮下施用、舌下施 用、外用、经口含化施用、经皮施用、W乳膏剂施用、W脂质组合物施用、通过导管施用、通过 灌洗施用、通过持续输注施用、通过输注施用、通过吸入施用、通过注射施用、通过局部递送 施用、通过局部灌注施用、直接浸洗祀细胞、或其任意组合。
25. 权利要求24所述的方法，其中所述施用为口服施用、静脉内施用、或通过注射施 用。
26. 权利要求25所述的方法，其中所述施用为口服施用。
27. 权利要求26所述的方法，其中所述施用包括施用约0. 1至50mg/kg的PC配制的 MNTX的剂量。
28. 权利要求27所述的方法，其中所述施用包括施用约0. 5至5mg/kg的PC配制的 MNTX的剂量。
29. 权利要求28所述的方法，其中所述施用包括施用约2mg/kg的PC配制的MNTX的剂 量。
30. 权利要求23至29中任一项所述的方法，其中所述患者患有或有风险患有便秘、焦 虑、瘦痒或尿縮留。
31. 权利要求23至29中任一项所述的方法，其中所述患者患有或有风险患有选自W 下的疾病；肠梗阻、术后肠梗阻、麻瘍性肠梗阻、产后肠梗阻、腹部手术后发展的胃肠功能障 碍、和特发性便秘。
32. 权利要求23至29中任一项所述的方法，其中所述患者患有由阿片受体活性介导的 疾病，其选自涉及血管生成的癌症、炎性疾病、免疫抑制、也血管疾病、慢性炎症、慢性疼痛、 镶状细胞性贫血、血管创伤、视网膜病、胆汁分泌减少、膜液分泌减少、胆道痊李、和胃食管 反流增加。
33. -种用于预防患者中阿片诱导的副作用的方法，其包括口服施用有效量的包含 MNTX制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述MNTX是与磯脂醜胆碱（PC) -起 配制的。
34. 权利要求33所述的方法，其中所述阿片诱导的副作用包括选自抑制肠动力、胃肠 功能障碍、便秘、肠运动减弱、嵌塞、胃运动减弱、抑制胃动力、抑制胃排空、胃排空延迟、排 便不尽、恶也、呕吐、皮肤发红、肿胀、腹胀、出汗、焦虑、瘦痒、和尿縮留的至少一种作用。
35. 权利要求33至34中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制为提供甲基纳 曲丽（MNT幻的缓释。
36. -种用于治疗阿片诱导的副作用的方法，其包括在施用阿片之后口服施用有效量 的包含MNTX制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述MNTX是与磯脂醜胆碱 (PC) -起配制的。
37. -种用于治疗腹部手术后胃肠功能障碍的方法，其包括口服施用有效量的包含 MNTX制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述MNTX是与磯脂醜胆碱（PC) -起 配制的。
38. -种用于在患者接受阿片W缓解手术产生的疼痛之前预防患者中胃肠动力抑制的 方法，其包括施用有效量的包含与磯脂醜胆碱一起配制的MNTX和药学上可接受的载体的 药物组合物。
39. -种用于治疗在接受阿片W缓解手术产生的疼痛的患者中胃肠动力抑制的方法， 其包括施用有效量的包含MNTX制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述MNTX 是与磯脂醜胆碱（PC) -起配制的。
40. -种用于预防或治疗长期阿片使用者中阿片诱导的副作用的方法，其包括施用有 效量的包含MNTX制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述MNTX是与磯脂醜胆 碱（PC) -起配制的。
41. 权利要求40所述的方法，其中所述副作用为抑制肠动力、胃肠功能障碍、便秘、肠 运动减弱、嵌塞、胃运动减弱、抑制胃动力、抑制胃排空、胃排空延迟、排便不尽、恶也、呕吐、 皮肤发红、肿胀、腹胀、出汗、焦虑、瘦痒、或尿縮留。
42. -种用于在口服施用甲基纳曲丽（MNT幻之后增加患者甲基纳曲丽（MNT幻胃肠吸 收的方法，其包括给所述患者口服施用有效量的包含与磯脂醜胆碱（PC) -起配制的甲基 纳曲丽（MNT幻（MNTX-PC)和药学上可接受的载体的药物组合物。
43. -种药物组合物，其包含阿片受体枯抗剂和磯脂醜胆碱（PC)。
44. 权利要求43所述的药物组合物，其中所述组合物包含阿片受体枯抗剂和磯脂醜胆 碱的复合物。
45. 权利要求43或44所述的药物组合物，其中所述阿片受体枯抗剂为外周阿片受体枯 抗剂。
46. 权利要求43或44所述的药物组合物，其中所述阿片受体枯抗剂为季吗啡喃衍生物 或叔吗啡喃衍生物、脈巧-N-焼基駿化物、駿基-去甲吗啡喃衍生物、或季苯并吗吩焼。
47. 权利要求46所述的药物组合物，其中所述季吗啡喃衍生物为N-甲基纳曲丽、N-甲 基纳洛丽、N-甲基纳洛芬、N-二帰丙基去甲吗啡、N-帰丙基左洛啡焼或N-甲基纳美芬的季 丈h ITTT.〇
48. 权利要求43至47中任一项所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的载体。
49. 权利要求43至48中任一项所述的药物组合物，其还被限定为可口服施用的药物组 合物。
50. 权利要求49所述的药物组合物，其中所述可口服施用的药物组合物包含在混息剂 或胶囊中。
51. 权利要求49至50中任一项所述的药物组合物，其中所述可口服施用的药物组合物 还包含调味剂。
52. 权利要求43至51中任一项所述的药物组合物，其还被限定为缓释药物组合物，其 中所述缓释药物组合物被配制为随时间释放阿片受体枯抗剂制剂。
53. 权利要求44至52中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含冻干的所述阿 片受体枯抗剂和磯脂醜胆碱（PC)的复合物。
54. -种制备基于磯脂醜胆碱（PC)的阿片受体枯抗剂制剂的方法，其包括： (a)将阿片受体枯抗剂和磯脂醜胆碱（PC)溶解于溶剂中W形成混合物； 化）加热所述混合物； (C)除去所述溶剂W获得残余物；和 (d)冻干所述残余物W形成基于磯脂醜胆碱（PC)的阿片受体枯抗剂的 固态物质。
55. 权利要求54所述的方法，其还包括（i)在冻干所述残余物之前将所述残余物溶解 于第二溶剂中。
56. 权利要求55所述的方法，其还包括（ii)在冻干所述残余物之前除去所述第二溶剂 W获得第二残余物。
57. 权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、己醇、四氨巧喃和 氯仿。
58. 权利要求57所述的方法，其中所述溶剂为己醇。
59. 权利要求55至56中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂选自甲醇、己醇、四氨巧 喃和氯仿。
60. -种制备基于磯脂醜胆碱（PC)的阿片受体枯抗剂制剂的方法，其包括： (a)将阿片受体枯抗剂和磯脂醜胆碱（PC)溶解于第一溶剂中W形成混合物； 化）加热所述混合物； (C)除去所述第一溶剂W获得第一残余物； (d) 将所述第一残余物溶解于第二溶剂； (e) 除去所述第二溶剂W获得第二残余物；和 (f) 冻干所述第二残余物W形成基于磯脂醜胆碱（PC)的阿片受体枯抗剂的固态物质。
61. 权利要求60所述的方法，其中所述第一溶剂选自甲醇、己醇、四氨巧喃和氯仿。
62. 权利要求60至61中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂选自甲醇、己醇、四氨巧 喃和氯仿。
63. 权利要求60所述的方法，其中所述第一溶剂为己醇，所述第二溶剂为氯仿。
64. 权利要求54至63中任一项所述的方法，其中所述阿片受体枯抗剂与磯脂醜胆碱 (PC)的摩尔比为2:1至1:10。
65. 权利要求64所述的方法，其中所述阿片受体枯抗剂与磯脂醜胆碱（PC)的摩尔比为 1:1 至 1:5。
66. 权利要求65所述的方法，其中所述阿片受体枯抗剂与磯脂醜胆碱（PC)的摩尔比为 1:2。
67. 权利要求54至66中任一项所述的方法的产物。
68. -种方法，其包括将包含阿片受体枯抗剂制剂和药学上可接受的载体的药物组合 物施用至患者，其中所述阿片受体枯抗剂是与磯脂醜胆碱（PC) -起配制的。
69. 权利要求68所述的方法，其中所述施用为口服施用、脂肪内施用、动脉内施用、关 节内施用、皮内施用、病变内施用、肌内施用、鼻内施用、眼内施用、腹膜内施用、胸膜内施 用、直肠内施用、銷内施用、气营内施用、厮内施用、静脉内施用、囊内施用、玻璃体内施用、 脂质体施用、局部施用、黏膜施用、胃肠外施用、直肠施用、结膜下施用、皮下施用、舌下施 用、外用、经口含化施用、经皮施用、W乳膏剂施用、W脂质组合物施用、通过导管施用、通过 灌洗施用、通过持续输注施用、通过输注施用、通过吸入施用、通过注射施用、通过局部递送 施用、通过局部灌注施用、直接浸洗祀细胞、或其任意组合。
70. 权利要求69所述的方法，其中所述施用为口服施用、静脉内施用、或通过注射施 用。
71. 权利要求70所述的方法，其中所述施用为口服施用。
72. 权利要求71所述的方法，其中所述施用包括施用约0. 1至50mg/kg的PC配制的阿 片受体枯抗剂的剂量。
73. 权利要求72所述的方法，其中所述施用包括施用约0. 5至5mg/kg的PC配制的阿 片受体枯抗剂的剂量。
74. 权利要求73所述的方法，其中所述施用包括施用约2mg/kg的PC配制的阿片受体 枯抗剂的剂量。
75. 权利要求68至74中任一项所述的方法，其中所述患者患有或有风险患有便秘、焦 虑、瘦痒或尿縮留。
76. 权利要求68至74中任一项所述的方法，其中所述患者患有或有风险患有选自W 下的疾病；肠梗阻、术后肠梗阻、麻瘍性肠梗阻、产后肠梗阻、腹部手术后发展的胃肠功能障 碍、和特发性便秘。
77. 权利要求68至74中任一项所述的方法，其中所述患者患有由阿片受体活性介导的 疾病，其选自涉及血管生成的癌症、炎性疾病、免疫抑制、也血管疾病、慢性炎症、慢性疼痛、 镶状细胞性贫血、血管创伤、视网膜病、胆汁分泌减少、膜液分泌减少、胆道痊李、和胃食管 反流增加。
78. -种用于预防患者中阿片诱导的副作用的方法，其包括口服施用有效量的包含阿 片受体枯抗剂制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述阿片受体枯抗剂是与磯 脂醜胆碱（PC) -起配制的。
79. 权利要求78所述的方法，其中所述阿片诱导的副作用包括选自抑制肠动力、胃肠 功能障碍、便秘、肠运动减弱、嵌塞、胃运动减弱、抑制胃动力、抑制胃排空、胃排空延迟、排 便不尽、恶也、呕吐、皮肤发红、肿胀、腹胀、出汗、焦虑、瘦痒、和尿縮留的至少一种作用。
80. 权利要求78至79中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制为提供所述阿 片受体枯抗剂的缓释。
81. -种用于治疗阿片诱导的副作用的方法，其包括在施用阿片之后口服施用有效量 的包含与磯脂醜胆碱一起配制的阿片受体枯抗剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其 中所述阿片受体枯抗剂是与磯脂醜胆碱（PC) -起配制的。
82. -种用于治疗腹部手术后胃肠功能障碍的方法，其包括口服施用有效量的包含阿 片受体枯抗剂制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述阿片受体枯抗剂是与磯 脂醜胆碱（PC) -起配制的。
83. -种用于在患者接受阿片W缓解手术产生的疼痛之前预防患者胃肠动力抑制的方 法，其包括施用有效量的包含与磯脂醜胆碱一起配制的阿片受体枯抗剂和药学上可接受的 载体的药物组合物。
84. -种用于治疗接受阿片W缓解手术产生的疼痛的患者胃肠动力抑制的方法，其包 括施用有效量的包含阿片受体枯抗剂制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述 阿片受体枯抗剂是与磯脂醜胆碱（PC) -起配制的。
85. -种预防或治疗长期阿片使用者中阿片诱导的副作用的方法，其包括施用有效量 的包含阿片受体枯抗剂制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述阿片受体枯抗 剂是与磯脂醜胆碱（PC) -起配制的。
86. 权利要求85所述的方法，其中所述副作用为抑制肠动力、胃肠功能障碍、便秘、肠 运动减弱、嵌塞、胃运动减弱、抑制胃动力、抑制胃排空、胃排空延迟、排便不尽、恶也、呕吐、 皮肤发红、肿胀、腹胀、出汗、焦虑、瘦痒、或尿縮留。
87. -种用于在口服施用阿片受体枯抗剂之后增加患者阿片受体枯抗剂胃肠吸收的方 法，其包括给所述患者口服施用有效量的包含与磯脂醜胆碱（PC) -起配制的阿片受体枯 抗剂和药学上可接受的载体的药物组合物。
【文档编号】A61K31/44GK104470361SQ201380028597
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年3月13日 优先权日:2012年5月4日
【发明者】袁钧苏, 王冲之, 顾茂健, 林东海 申请人:芝加哥大学