作为β-内酰胺酶抑制剂的杂二环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为β-内酰胺酶抑制剂的化合物。该化合物及其药学上可接受的盐可以与β-内酰胺抗菌素结合或单独用于治疗细菌感染，包括耐药性生物体造成的感染，包括多重耐药性生物体。本发明包括式(Ia)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4的取值如本文中所述。
【专利说明】作为β-内酰胺酶抑制剂的杂二环化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及新型β-内酰胺酶抑制剂、它们的药物组合物及使用方法。此外，本发 明涉及用于治疗细菌感染的治疗方法，包括克服细菌的抗生素抗性。
[0002] 发明背景
[0003] 国际微生物学和传染性疾病界始终对抗菌药耐药性的持续发展可能产生目前可 用的抗菌药对其无效的细菌菌株表示严重的关切。发生这种情况的结果可能具有相当大的 发病率和死亡率。通常，细菌病原体分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。对革兰氏阳 性与革兰氏阴性病原体均具有有效活性的抗生素化合物通常被认为是具有广谱活性。
[0004] 在对抗细菌感染的斗争中，β-内酰胺类抗菌素是必不可少的。B-内酰胺类是一 大类药物，在其核心分子结构中均具有β_内酰胺，并通常通过抑制细菌的细胞壁合成而 表现出针对广谱革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌的功效。由于药物靶不具有真核类似物，它 们的毒性较低，并通常具有良好的耐性。它们始终属于最常开的、安全和有效的可用于对抗 细菌感染的药物。但是，它们的功效被高耐药性传染性菌株限制，这些菌株例如耐甲氧西林 性金黄色葡萄球菌（MRSA)和绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌 和其它肠杆菌的多重耐药性（MDR)菌株。此类耐药性细菌是患者发病率和死亡率的主要原 因。Helfand,β-lactamsAgainstEmerging^Superbugsj!ProgressandPitfalls,Expert Rev.Clin.Pharmacol.I(4):559-571(2008)。
[0005] 单独或与β-内酰胺酶抑制剂结合的B-内酰胺抗生素始终代表用于对抗疾病的 抗菌剂的主要部分。对革兰氏阴性感染的β-内酰胺耐药性主要由β-内酰胺酶活性驱 动；并且对β-内酰胺抗生素的显著依赖已经导致β-内酰胺酶的多样化和更加盛行。这 些β-内酰胺酶正在驱动对甚至最新的β-内酰胺抗生素的耐药性。Llarrull等人，The FutureofB-Lactams,CurrentOpinioninMicrobiology, 13:551-557(2010)〇
[0006] 对这些药物的功效的主要威胁是超广谱β-内酰胺酶（ESBL)的日益盛行。 B-内酰胺酶类是由某些细菌分泌的酶，这种酶能够将内酰胺抗生素的内酰胺 部分开环并由此使其失活。目前存在四类β-内酰胺酶，称为A类、B类、C类和D类。A 类、C类和D类β-内酰胺酶类是丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂，而B类β-内酰胺酶类是 金属-β_ 内醜胺酶类（MBL)。Bush&Jacoby,UpdatedFunctionalClassificationof β-Lactamases,AntimicrobialAgentsandChemotherapy, 54(3):969-976(Mar. 2010)〇
[0007] 为了帮助改进β-内酰胺抗生素类的效力，已经开发了一些β-内酰胺酶抑制剂。 但是，目前可用的β-内酰胺酶抑制剂在许多情况下不能充分遏制β-内酰胺酶的持续增 多的多样性。三种最常见的目前使用的丝氨酸β-内酰胺酶制剂一阿莫克拉、三唑巴坦 和舒巴坦--仅具有针对某些A类酶的活性，这严重限制了它们的效用。此外，目前在临 床试验中的β-内酰胺酶抑制剂，如阿维巴坦和ΜΚ7655主要作用于A类和C类酶，对D类 β_ 内醜胺酶具有最小的效力。Bebrone等人，CurrentChallengesinAntimicrobial Chemotherapy:Focusonβ-LactamaseInhibition，Drugs，70(6):651-679(2010)。虽然 这些药剂代表了超越目前可用的β-内酰胺酶抑制剂的可观改进，有效打击所有三类丝氨 酸β-内酰胺酶的药剂对于抗击目前可以看到的显著的β-内酰胺耐药性来说是理想的。 目前，不存在有效针对D类β-内酰胺酶的被认可的β-内酰胺酶抑制剂，并且对常规抗生 素的耐药率始终在提高。
[0008] 因此，需要有效对抗至少D类β -内酰胺酶的新型β -内酰胺酶抑制剂。显然需 要有效对抗A、C和/或D类β-内酰胺酶的超过一种的新型β-内酰胺酶抑制剂。
[0009] 发明概沭
[0010] 本发明涉及作为β-内酰胺酶抑制剂的化合物。该化合物，以及它们的药学上可 接受的盐可以单独或与β-内酰胺抗生素结合用于治疗细菌感染，包括抗药性微生物（包 括多重抗药性微生物）造成的感染。更具体地，本发明涉及式（Ia)的化合物：
[0011]
【权利要求】
1. 式（Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中： R1是-CONR' R"、-CN或C1-C3烷基，其中各烷基任选地被C1-C3烷氧基、-OH、- CN、- NR' R" 或-CONR' R" 取代； R2和R3独立地选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C 2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C 6环烷基、 C1-C6烷氧基、-CONR' R"或C(O) 2R';其中R2或R3所代表的烷基、链烯基、环烷基和烷氧基独 立和任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C 3卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧 基、(：「(：3卤代烷氧基、-顺'1?"、5-7元杂环、-(：(0)顺'1?"或-顺'（：(0)1?"取代 ；并且 各R'和R"独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、5至6元杂环基或5至6 元杂芳基；其中各烷基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基任选地和独立地被一个或多个卤 素、-CN、-0H、C1-C3烧基、C 1-C3齒烧基、C3-C6环烧基、C 1-C3烧氧基、C1-C3齒代烧氧基、 -C (0) (C1-C6 烧基）、-C(O) (C1-C6 烧氧基）、-NH2、- NH(C「C3 烧基）、-N(C「C3 烧基）2、5_7 兀杂 环基或5-7元杂芳基取代； 条件是妒与妒不均为氢：并且当^是^⑶顺'尺"时乂或妒均不为^⑶顺'!?"。
2. 权利要求1的化合物，根据式（III): 或其药学上可接受的盐。
3. 前述权利要求任意项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地选自H、 C1-C3烷基、C3-C6环烷基和-C0NR'R"，其中R 2和/或R3所代表的烷基和环烷基独立和任选地 被选自齒素、-CNa-CSUC1-C3烧基、C1-C3齒烧基、C 1-C3烧氧基、C1-C3齒代烧氧基、- NR' R"、 铁载体、-C(O) NR' R"和-NR' C(O) R"的一个或多个基团取代。
4. 权利要求1的化合物，根据式（IV):
或其药学上可接受的盐。
5. 权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基、乙基、异丙基或环丙 基，其中各R2任选和独立地被选自_ OH和C1-C3烷氧基的一个或多个基团取代。
6. 权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基。
7. 前述权利要求任意项的化合物，根据式（IV):
或其药学上可接受的盐。
8. 权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R3是C1-C3烷基、C2-C6链烯基、C 3-C6环烷基或-C0NR' R"，其各自任选和独立地被选自 齒素、_CN、-0H、CfC3烧基、环丙基、CfC3齒烧基、CfC 3烧氧基、CfC3 1?'代烧氧基、-NR' R"、 铁载体、-C (0) NR' R"和-NR' C (0) R"的一个或多个取代基取代；和各R'与R"独立地选自 H和C1-C3烷基。
9. 权利要求7或8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R3是甲基、乙基、异丙基、环丙基、_C0NH2、-CONH(C1-C 3烷基）或-CON(C1-C3烷基）2，其 各自任选和独立地被选自-OHX1-C3烷基、C1-C3烷氧基、- NR' R"、C(O) NR' R"和-NR' C(O) R"的一个或多个基团取代；和 各R'和R"独立地选自H和C1-C3烷基。
10. 权利要求7-9任意项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R3是C1-C3烷基、环丙基、-CONR' R"，其中各烷基和环丙基任选和独立地被一个或多 个-OH、C1-C3烧氧基、-NH2或-NHC (0) (C1-C3烧基）取代；和 各R'和R"独立地选自HX1-C3烷基和5-6元杂环基，其中R'或R"所代表的各烷基和 杂环基任选和独立地被一个或多个-OH、C1-C3烷基或C1-C 3烷氧基取代。
11. 权利要求7-10任意项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基、-CH2OCH 3或-CONH2。
12. 前述权利要求任意项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是-C0NR'R"、-CN 或C1-C3烷基，其中各烷基任选地被C1-C3烷氧基或-OH取代；和 该R1的R'和R"独立地选自H、C1-C3烷基或5-7元杂环基，其中R'和R"的各烷基 和杂环基任选和独立地被一个或多个-OH、C1-C3烷基、C1-C 3烷氧基、-NH2、- MKC1-C3烷 基）、-N (C1-C3烷基）2或5-7元杂环基取代。
13. 前述权利要求任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
14. 前述权利要求任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是-CH2OCH3或-CONH2。
15. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，其选自： (2S，5R)-2-氨基甲酰基-4-甲基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸氢钠盐； (2S, 5R) _2_氰基-4-甲基_7_氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸氢 钠盐； (2S，5R)-4-甲基-7-氧代-2-(哌啶鎗-4-基氨基甲酰基）-1，6-二氮杂双环[3.2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸盐； (2S，5R)-2-氨基甲酰基-4-异丙基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸氢钠盐； (2S, 5R) _2_氰基_4_异丙基_7_氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸 氢钠盐； (2S, 5R) _2_ (2-氨基乙基氨基甲醜基）_4_甲基_7_氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氢盐； (2S, 5R) _2_ (甲氧基甲基）_7_氧代_4_ (丙-1-稀_2_基）_1，6_二氣杂双环[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氢钠盐； (2S，5R)-2-((5-羟基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-基）甲基氨基甲酰基）-4-甲 基_7_氧代_1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸氢钠盐； (2S，5R) -2-氨基甲酰基-4-(甲氧基甲基）-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氢钠盐； (2S，5R)-2-氨基甲酰基-3-甲基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸钠； (2S，5R) -2-氨基甲酰基-3-异丙基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸钠； (2S，5R)-4-氨基甲酰基-2-(甲氧基甲基）-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氢盐，单钠盐； (2S, 5R) -2, 4-双（甲氧基甲基）_7_氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]半_3_烯_6_基 硫Ife纳盐； (2S，5R) -2- (1-(叔丁氧基羰基）哌啶-4-基氨基甲酰基）-7-氧代-1，6-二氮杂双环 [3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸钠盐； (2S，5R)-4-(二甲基氨基甲酰基）-2-(甲氧基甲基）-7-氧代-1，6-二氮杂双环 [3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸钠盐； (2S，5R)-2-(羟基甲基）-4-甲基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸氢钠盐； (2S，5R)-3-甲基-7-氧代-2-(哌啶-1-鎗-4-基氨基甲酰基）-1，6-二氮杂双环 [3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸盐； (2S，5R)-2-氨基甲酰基-3-(羟基甲基）-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氢钠盐； (2S，5R)-4-(2-氨基-2-氧代乙基）-2-氨基甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环 [3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸氢钠盐； (2S，5R)-4-氨基甲酰基-2-(羟基甲基）-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氢钠盐； (2S, 5R) _2_氨基甲醜基-3, 4-二甲基_7_氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氢钠盐； (2S, 5R) _2_氛基甲醜基_3_乙基_7_氧代_1，6_二氣杂双环[3. 2. 1]半_3_稀_6_基 硫酸氢钠盐； (2S, 5R) _4_ (2-氨基乙基）_2_氨基甲醜基_7_氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氢盐； (2S，5R) -2-氨基甲酰基-3-环丙基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸氢钠盐； (2S, 5R) _4_ (2-乙醜胺基乙基）_2_氨基甲醜基_7_氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸钠盐； (2S，5R)-2-(甲氧基甲基）-4-(甲基氨基甲酰基）-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氢钠盐； (2S，5R) -2-氨基甲酰基-4-环丙基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸氢钠盐； (2S, 5R) _3_(2_甲氧基乙基）_2_(甲氧基甲基）_7_氧代_1，6_二氣杂双环[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氢钠盐；和 (25,5幻-2-(((1，5-二羟基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-基）甲基）氨基甲酰基）-4-甲 基_7_氧代_1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸氢钠盐； 或其药学上可接受的盐。
19. 药物组合物，其包含如权利要求1至18中任一项所要求保护的任一式（I)-(IV)的 化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的的载体、稀释剂或赋形剂。
20. 如权利要求1至18任一项所要求保护的式（I)-(IV)的化合物或其药学上可接受 的盐，其用作药物。
21. 如权利要求1至18任一项所要求保护的任一式（I)-(IV)的化合物或其药学上可 接受的盐在制造用于治疗温血动物如人的细菌感染的药物中的用途。
22. 治疗温血动物如人的细菌感染的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的如 权利要求1至10任一项所要求保护的任一式（I)-(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。
23. 如权利要求1至10任一项所要求保护的任一式（I)-(IV)的化合物或其药学上可 接受的盐，其用于治疗温血动物如人的细菌感染。
【文档编号】A61K31/439GK104364254SQ201380028869
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年4月2日 优先权日:2012年4月2日
【发明者】H.麦克吉雷, S.比斯特, N.比富尔科, L.赵, Y.吴, H.胡伊恩, H.熊, J.科米塔普雷沃尔, D.杜绍尔特, B.耿, B.陈, T.杜兰德-雷维勒, S.古勒 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司