粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的粉防己碱衍生物及其制备方法，该化合物的结构通式为：该方法以双苄基异喹啉类化合物为原料，溶于一定溶剂中，加入反应物Y，混合，在-20℃～300℃，中性或碱性条件下，反应0.1h～72h，向反应后的溶液中加入酸进行中和，然后再经过分离纯化制得目的产物。本发明制备得到的粉防己碱衍生物对人肝癌细胞株HepG2和人结肠癌细胞HT29增殖有较好的抑制作用，可用于抗肿瘤药物的制备。
【专利说明】粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新型粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用。
【背景技术】
[0002]粉防己碱(Tetrandrine)，又称汉防己碱或汉防己甲素，属双苄基异喹啉类化合物，临床上主要用于风湿痛、关节痛、神经痛，亦用于矽肺病。汉肌松(碘化二甲基粉防己碱，是粉防己碱的季铵盐)是一种横纹肌松弛药，临床上可用于外科手术中使横纹肌松弛。实验研究证明，粉防己碱在抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关。通过体外实验证明(徐萌，等.汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药和凋亡抗性的实验研究[J].新中医，2006，38 (6):90)，汉防己碱作用于耐药肺癌细胞后，耐药指数(RF)由用阿霉素时的5.43降至1.89，说明汉防己碱可以逆转61^(:-82/^01?耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药。汉防己碱可以诱导细胞凋亡(①荆绪斌，等.汉防己甲素诱导肝癌细胞氧化损伤的实验研究[J].临床肝胆病杂志，2002,8 (6):366;② Quan ri Jin, et al.etrandrinecytotoxicity and it s dual effect on oxidative stress-1nduced apoptosis throughmodulating cellular redox states in Neuro~2a mouse neuroblastoma cells[J].Life Sciences，2002，71 (17):2053 ;③李巍松，等.汉防己甲素诱导神经母细胞瘤株TGW凋亡作用的实验研究[J].临床儿科杂志，2006，24 (6):512)。已申请专利的粉防己碱主要有如下几种，粉防己碱在制备防治肝脏损伤的药物中的用途(CN101199529)，汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用(CN1720232)，含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用(CN1785192)，粉防己碱在制备预防和/或治疗抑郁症药物中的应用(CN102274227A)，粉防己碱在制备抑制肝星状细胞迁移的药物中的应用(201110274644.6)，汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用(CN1328280C)，粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用(CN1504469)，含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用(200910129319.3)，5_取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途(CN102875560A)，一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途(CN102898433A)，双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物(CN1293196)，双苄基异喹啉-(7-0-11’)-单醚键生物碱衍生物及类似物在治疗纤维化有关疾病中的用途(03136949.9)，双苄基异喹啉化合物及制备方法和应用(200810061688.9)，双苄基异喹啉类生物碱的新用途(200810223901.1),双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途(200910272626.7)，双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途(201010542104.7)，双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐在制备改善睡眠的药品或保健品中的应用(201110066105.3)，通式I所述的双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物的新用途(201210061676.2)。在这些文献报道中虽然有相关抗肝癌和直肠癌活性，但其有效剂量较大，对正常细胞的毒性较大，副作用强。
[0003]结、直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的健康，全世界结、直肠癌的发病率处于恶性肿瘤的第三位，每年约有120万例新增患者，目前主要的治疗方法为(I)外科手术治疗；(2)化疗。对于初始不可切除的结、直肠癌，需在术前接受化疗，使局部肿瘤缩小，控制转移率，使之有利于手术操作。目前，临床上应用于结、直肠癌治疗的药物品种少且疗效不佳，主要的治疗药物有5-氟尿嘧啶，奥沙利钼和伊立替康，分子靶向药物主要为抗血管生成(VEGF)的贝伐单抗和抗表皮生长因子受体(EGFR)的西妥昔单抗。但结、直肠癌患者中只有K-RAS基因为野生型的病例对西妥昔单抗敏感，因此患者在接受西妥昔单抗治疗前需要进行基因检测。因此，研究开发新疗效更好的抗结、直肠癌瘤药物是非常有必要的。
[0004]肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，成年人发病率高，发现时多为晚期，病死率高，俗称“癌中之王”。我国大陆每年约11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45%。目前我国肝癌的治疗有很大进，使肝癌由过去的“不治之症”转变为“部分可治”，5年生存率也由2.6%提高到20.6%。目前主要的治疗方法为(I)外科手术治疗，(2)化疗或/和放射治疗，
(3)肝移植等。其中，分子药物靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。药物进入体内后，会特异地选择致癌位点，使肿瘤细胞特异性死亡，而不波及其周围的正常组织细胞。这类药物有索拉非尼(sorafenib,商品名:nexavar,多吉美)，P1-88 (澳大利亚Progen公司开发,通过半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，属于硫酸肝素类似物)，酪丝亮肽(tyroserleutide,深圳市康哲药业有限公司从猪脾脏水解液中分离纯化得到的活性超短肽，其化学结构为L-酪氨酰-L-丝氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其纯度在98%以上)等。尽管如此，目前我国临床上应用于肝癌治疗的药物大多数疗效都难尽如人意，因此，研究开发新疗效更好的抗肝肿瘤药物是非常有必要的。
【发明内容】
[0005]针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的粉防己碱衍生物及其制备方法。
[0006]本发明的进一步目的是提供所述粉防己碱衍生物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
[0007]为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下:
[0008]一种具有抗肿瘤活性的粉防己碱衍生物，其结构通式(I )为:
[0009]
【权利要求】
1.一种粉防己碱衍生物，其特征在于，为结构通式(I )所示的化合物:
2.如权利要求1所述的粉防己碱衍生物，其特征在于，所述饱和烷基为:-CH3，-C2H5，-C3H7, -C4H9, _C5Hn，-C6H13, -C7H15, -C8H17, _C1(IH21，-C12H25, -C14H29 或 _C16H33。
3.如权利要求1所述的粉防己碱衍生物，其特征在于，所述结构通式(I)的粉防己碱衍生物的药用形式盐为盐酸盐或氢溴酸盐或氢碘酸盐或硫酸盐或硫酸氢盐或硝酸盐或甲酸盐或乙酸盐或苯甲酸盐或草酸盐或富马酸盐。
4.如权利要求1所述的粉防己碱衍生物，其特征在于，为以下化合物中的一种:
5.权利要求1所述的一种粉防己碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将结构通式(II)的化合物溶于溶剂中，加入反应物Y，混合，在-20°c~300°C，碱性或中性条件下，反应0.1h~72h ； (2)将碱性条件下反应后的溶液用酸中和，再经分离纯化制得目的产物； 其中，结构通式(II)为:
6.如权利要求5所述的一种粉防己碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应物Y为2-氯乙酸钠或2-溴乙酸钠或2-碘乙酸钠或2-氯乙酸钾或2-溴乙酸钾或2-碘乙酸钾或2-氯乙酸铵或2-溴乙酸铵或2-碘乙酸铵或2-氯丙酸钠或2-溴丙酸钠或2-碘丙酸钠或2-氯丙酸钾或2-溴丙酸钾或2-碘丙酸钾或2-氯丙酸铵或2-溴丙酸铵或2-碘丙酸铵或2-氯丁酸钠或2-溴丁酸钠或2-碘丁酸钠或2-氯丁酸钾或2-溴丁酸钾或2-碘丁酸钾或2-氯丁酸铵或2-溴丁酸铵或2-碘丁酸铵或2-氯戊酸钠或2-溴戊酸钠或2-碘戊酸钠或2-氯戊酸钾或2-溴戊酸钾或2-碘戊酸钾或2-氯戊酸铵或2-溴戊酸铵或2-碘戊酸铵或2-氯己酸钠或2-溴己酸钠或2-碘己酸钠或2-氯己酸钾或2-溴己酸钾或2-碘己酸钾或2-氯己酸铵或2-溴己酸铵或2-碘己酸铵或2-氯庚酸钠或2-溴庚酸钠或2-碘庚酸钠或2-氯庚酸钾或2-溴庚酸钾或2-碘庚酸钾或2-氯辛酸钠或2-溴辛酸钠或2-碘辛酸钠或2-氯辛酸钾或2-溴辛酸钾或2-碘辛酸钾或2-氯壬酸钠或2-溴壬酸钠或2-碘壬酸钠或2-氯壬酸钾或2-溴壬酸钾或2-碘壬酸钾或2-氯癸酸钠或2-溴癸酸钠或2-碘癸酸钠或2-氯癸酸钾或2-溴癸酸钾或2-碘癸酸钾或2-氯十二酸钠或2-溴十二酸钠或2-碘十二酸钠或2-氯十二酸钾或2-溴十二酸钾或2-碘十二酸钾或2-氯十四酸钠或2-溴十四酸钠或2-碘十四酸钠或2-氯十四酸钾或2-溴十四酸钾或2-碘十四酸钾或2-氯十六酸钠或2-溴十六酸钠或2-碘十六酸钠或2-氯十六酸钾或2-溴十六酸钾或2-碘十六酸钾或2-氯十八酸钠或2-溴十八酸钠或2-碘十八酸钠或2-氯十八酸钾或2-溴十八酸钾或2-碘十八酸钾或2-氯油酸钠或2-溴油酸钠或2-碘油酸钠或2-氯油酸钾或2-溴油酸钾或2-碘油酸钾。
7.如权利要求5所述的一种粉防己碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所用的混合方式为搅拌或机械振荡或超声波振荡。
8.如权利要求5所述的一种粉防己碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所用分离与纯化是过滤或树脂处理或水洗或蒸馏或萃取或活性炭处理或分子筛处理或层析。
9.权利要求1至4中任一项所述的粉防己碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述粉防己碱衍生物在制备抗人结肠癌的药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK103910740SQ201410116551
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2014年3月26日 优先权日:2014年3月26日
【发明者】刘玉法, 张萌, 毛霏霏, 陈冬梅, 张金娥 申请人:山东师范大学