苯并咪唑类化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一类苯并咪唑类化合物及其应用，所述化合物具有通式(I)的结构。该通式化合物由对2-(3,4,5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑的1位和/或6位进行化合物修饰(即分别引入R1和R2)而获得。本发明的苯并咪唑类化合物能模拟Bim,在体外和细胞内竞争性结合和拮抗Bcl-2/Mcl-1蛋白，从而诱导细胞凋亡，是一类活性很高的凋亡诱导剂和抗肿瘤化合物。
【专利说明】苯并咪唑类化合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类苯并咪唑类化合物，特别涉及2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑及其苄基，酮类，磺酰类取代衍生物，以及这些化合物在体外、体内的模拟BH3-only蛋白，竞争性结合和拮抗Bcl-2和Mcl-1蛋白，从而诱导细胞凋亡作用和作为抗癌化合物的应用。
【背景技术】
[0002]Bcl-2家族蛋白(B-cell lymphoma2family of proteins)是细胞凋亡线粒体内源通路的顶点和核心因子，是调控细胞凋亡的一类关键性家族蛋白。其家族成员包括三个亚族:具有抗凋亡功能的Bcl-2家族蛋白(根据结构差异程度可以进一步分为Bcl-2-like蛋白和Mcl-1-1ike蛋白);具有促凋亡功能的Bax，Bak ;仅含有BH3区域的BH3-only蛋白，如Bad, Bim等。这三类蛋白通过其共有的BH3结构域相互作用，Bad, Bim等BH3_only蛋白通过竞争结合具有抗凋亡功能的蛋白，释放凋亡的“执行者”一 Bax，Bak，启动凋亡通路。而Bim是一个广谱的BH3-only蛋白，可以同时高亲和力的拮抗于Bcl_2_like蛋白和Mcl-1-1ike蛋白。因此，通过小分子模拟Bim等BH3-only蛋白可以“代替”其行使其促调往功能，并且，这种特异性拮抗Bcl-2蛋白的药物，将通过专一诱导肿瘤细胞凋亡，实现高选择性、安全、高效、低痛苦抗癌的目标。
[0003]但到目前为止，模拟Bim小分子主要分为三类。天然产物棉子酚(Gossypol)，ABT-263类化合物以及三联苯类化合物。它们都是BH3类似物，但是它们都存在严重的不足。Gossypol BH3类似程度不足，不是绝对的BH3类似物，因此，具有一定的毒副作用。ABT-263虽然是绝对的BH3类似物，但是不能与Mcl-1作用，不能广谱抑制Bcl_2家族蛋白，实验过程中发现其对Mcl-1高表达的癌细胞表现出的效果不理想和严重的抗性。而三联苯类化合物在体外竞争性结合实验中仅仅表现出微摩尔级别的亲和力，而这样的亲和力远不能高效的诱导细胞凋亡。因此，开发一类高效的，纯粹的，广谱的Bcl-2/Mcl-l抑制剂才能够克服上述分子的缺陷，实现对癌症的安全、高效、低痛苦的治疗。
【发明内容】
[0004]本发明旨在获得更多能够良好靶向Bcl-2家族蛋白(包括Bcl-2和Mcl-1蛋白)的Bim BH3模拟物。
[0005]本发明提供一类苯并咪唑类化合物，所述苯并咪唑类化合物具有通式I的结构:
[0006]
【权利要求】
1.一类苯并咪唑类化合物，具有通式I的结构:
其中: R1选自H或XR3 ; R2选自H、Cl、Br、F或CV3烷基； R3选自I个或2个取代基Y取代的苯基，其每一个取代基Y独立选自0H、Br、Cl、NO2、NHCH3、N (CH3) 2、CN、苯基或 C1^4 烷基； X选自CH2、羰基或磺酰基。
2.根据权利要求1所述的苯并咪唑类化合物，其特征在于，R1为H，R2选自Cl、Br、F、或Cu烷基。
3.根据权利要求1所述的苯并咪唑类化合物，其特征在于，R1为XR3，R2为H。
4.权利要求1所述的化合物，选自: 2- (3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑； 6-甲基-2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑； 6-异丙基-2- (3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑； 1-苄基-2- (3，4，5-三羟基苯基)-苯并咪唑； 1-(2-甲基苄基)-2-(3，4，5-三羟基苯基)-苯并咪唑； 1-(3-甲基苄基)-2-(3，4，5-三羟基苯基)-苯并咪唑； 1-(4-甲基苄基)-2-(3，4，5-三羟基苯基)-苯并咪唑； 1-(2-羟基-5-甲基苄基)-2-(3，4，5-三羟基苯基)-苯并咪唑； 1-(2-羟基-5-异丙基苄基)-2- (3，4，5-三羟基苯基)-苯并咪唑； 1-苯甲酰基-2- (3，4，5-三羟基苯基)-苯并咪唑； 1-(4-叔丁基苯甲酰基)-2- (3，4，5-三羟基苯基)-苯并咪唑； 1-苯磺酰基-2-(3，4，5-三羟基苯基)-苯并咪唑。
5.权利要求2所述的苯并咪唑类化合物的制备方法，包括如下步骤: (1)3，4，5-三甲氧基苯甲酸与二氯亚砜按照投料比Ig: 2.0-4.0mL回流反应0.5-1.5h，得化合物i ;
(2)化合物i与化合物ii按照投料摩尔比1:2-1:5反应,得化合物iii；
反应时间为7-10h，反应温度为50-70°C，反应溶剂为四氢呋喃； (3)化合物iii和铁粉按照投料摩尔比1:2-1:4回流反应0.5_lh，得化合物iv ；
反应溶剂为冰醋酸； (4)化合物iv在溴化氢的作用下 回流反应0.5~lh，得式Ia的化合物；
反应溶剂为醋酸与氢溴酸按体积比1:1的混合溶剂，按每10mg化合物iv加入5-10mL醋酸-氢溴酸混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)-(4)，均在氮气保护下进行。
7.权利要求3所述的苯并咪唑类化合物的制备方法，包括如下步骤: ①按照权利要求5所述的步骤(1)-(3)的方法制备得到化合物V，其中在步骤(2)中所述的化合物ii为邻硝基苯胺；
②化合物V在钠氢作用下，与化合物v1、vi1、vii1、ix或X反应，反应产物经分离后,在BBr3作用下脱甲基，得式Ib的化合物；
8.权利要求1-4的任一项所述的苯并咪唑类化合物在制备BH3类似物Bcl-2家族蛋白抑制剂中的应用。
9.权利要求1-4的任一项所述的苯并咪唑类化合物在制备抗癌药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK104072425SQ201410326318
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年7月9日 优先权日:2014年7月9日
【发明者】张志超, 苏鹏辰 申请人:大连理工大学