一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其合成和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其合成和应用，属于化学医药领域，所述化合物具有如下通式Ⅰ：其中：R1为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基或C1～C6酰胺基；R2为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基或C1～C6酰胺基；R3为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、C1～C6烷胺基、C1～C6酰胺基、苯环或氮杂芳环；R4为H或C1～C6烷基；R5为甲砜基、硝基、三氟甲基或氰基，所述化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利说明】一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其合成和应 用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其合成和应用，属于化 学医药领域。
【背景技术】
[0002] Hedgehog信号通路不仅在胚胎的生长增殖等过程中有着至关重要的作用，而且 在维持成人生理平衡也起着关键作用（Taipale J，Varjosalo M. Hedgehog:functions and mechanisms. Genes Dev. 2008, 22,2454. ；Jiang J, Hui CC. Hedgehog signaling in development and cancer. Dev. Cell, 2008, 15, 801.)。整个信号通路包括 Hedgehog 蛋白、 Patched 蛋白、Smoothened (SM0)蛋白以及下游的 G1 i 转录因子等（Ingham PW, McMahon AP. Hedgehog signaling in animal development:paradigms and principles.2001.1 5(23) :3059-3087.)。其中SM0蛋白抑制剂是最有临床应用前景的抗肿瘤药物。2012年 1月，Vismodegib (⑶C-0449)作为首个口服有效的Hedgehog信号通路抑制剂由FDA批 准上市，用于不能手术或放疗的局部晚期皮肤基底细胞癌患者和肿瘤已转移的患者。但 在临床应用中发现该药有很多的不足，如对局部晚期的基底细胞癌患者的治疗中，部分有 效、肿瘤萎缩或消失的总和仅占总数的43%，而在扩散型基底细胞癌的患者中这一比例 就低至了 30% ;该药在使用过程中，部分患者由于无法忍受副作用而放弃了尝试。一半 的患者存在1或2级的味觉改变甚至味觉消失、中等程度（占使用人数的63. 8% )的脱 发、71. 7%的患者出现肌肉痉挛等等；Vismodegib也出现对骨骼生长的抑制，所以未成年 人不能使用。Yauch RL等研究证实，在实验中已观察到该药极易使肿瘤细胞产生耐药性 (Yauch RL, Dijkgraaf GJ, Alicke B，Januario T，Ahn CP, Holcomb T，et al. Smoothened mutation confers resistance to a Hedgehog pathway inhibitor in medulloblastoma. Science2009, 326, 572.)。因此，开发新的小分子SM0抑制剂显得尤为重要。
【发明内容】
[0003] 本发明通过合成一类含苯并咪唑结构单元的二芳基酰胺类衍生物，找到了活性更 好、毒性更低的抗肿瘤化合物。
[0004] 本发明提供了一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物，其特征在于：所述化 合物具有如下通式I:
[0005]
[0006] 其中：
【权利要求】
1. 一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物，其特征在于：所述化合物具有如下通 式I : 其中：
札为氢、卤素、羟基、氨基、Ci?C6烷基、Ci?C6烷氧基、Ci?C6酯基、Ci?c 6烷胺基 或Ci?c6酰胺基； R2为氢、卤素、羟基、氨基、Ci?C6烷基、Ci?C6烷氧基、Ci?C 6酯基、Ci?c6烷胺基 或Ci?c6酰胺基； R3为氢、卤素、羟基、氨基、Ci?C6烷基、Ci?C6烷氧基、Ci?C 6酯基、Ci?c6烷胺基、 Ci?c6酰胺基、苯环或氮杂芳环； Ri、R2和R3可在所在的苯环上任意可能的位置； R4为Η或Ci?C6烷基； 尺5为甲砜基、硝基、三氟甲基或氰基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述Ri为氢、Ci?C6烷基或Ci?C6烷 氧基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R2为氢、q?C6烷基或Q?C6烷 氧基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R3为氢、卤素、Q?C6烷基、Q? C6烷氧基、Q?C6酯基、Q?C6烷胺基、苯环或氮杂芳环。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R5为甲砜基、硝基或氰基。
6. 如权利要求1、2、3、4或5所述的含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物的制备方 法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤 ： ① 将化合物i与化合物ii酰胺化得到化合物iii，
② 将化合物iii环合得到化合物iv,
③ 将化合物iv烷基化得到化合物v，所述化合物v中的R4'为Ci?C6烷基，
④ 将化合物iv或化合物v还原得到化合物vi，
⑤ 将化合物vi与化合物vU酰胺化得到化合物I，
7. 如权利要求1、2、3、4或5所述的含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其药学上 可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8. 如权利要求1、2、3、4或5所述的含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其药学上 可接受的盐在与药用辅料制备药物组合物中的应用。
【文档编号】A61K31/4184GK104151250SQ201410352911
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月22日 优先权日:2014年7月22日
【发明者】王世盛, 管童伟, 赵伟杰, 郑晓红, 王迪, 刘思慧 申请人:大连理工大学