氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法及应用，属于医药化合物合成【技术领域】。本发明合成4种不同构型的氘代克里唑蒂尼，并考察克里唑蒂尼氘代位置、不同手性对其生物活性及药物代谢性质的影响，结果表明氘代克里唑蒂尼与克里唑蒂尼具有类似的抗癌活性，相对于氘代克里唑蒂尼外消旋体以及克里唑蒂尼具有一定的理化性质优势，具有好的抗癌应用前景，为合成新型抗肿瘤药物提供新的化合物。其中，消旋体苯乙醇衍生物的拆分是氘代克里唑蒂尼合成的关键步骤，其ee值直接影响最终产物的ee值，本发明中拆分方法具有易操作、成本低等特点。
【专利说明】氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物，同时还涉及氘代克里唑蒂尼及其衍 生物的制备方法和应用，属于医药化合物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中的形 状和体积与氢基本相同，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。同时由于 碳-氘键在较低的频率振动，强于碳-氢键，可能直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄属 性等，从而为提高药物疗效、安全性和耐受性带来福音。氘代药物具有研究时间短、耗资少、 安全性及成功率高、受试人员少等优点，已受到广泛的关注。
[0003] 克里唑蒂尼是由辉瑞制药研制的一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂，经临床验证能 有效缩小晚期基因突变型非小细胞肺癌（NSCLC)患者的恶性肿瘤，对晚期非小细胞肺癌患 者具有显著的治疗效果，是目前该型肺癌最有效的药物。
[0004] 中国专利（申请号：201110002814. 5)公开了一种氘代非手性克里唑蒂尼及其衍 生物，其结构式如式ΧΙ、ΧΠ所示，其中R3为氢或叔丁氧羰基：
【权利要求】
1. 氘代克里唑蒂尼及其衍生物，其特征在于：其结构式如式I、Ii、iii或iv所示：
式I、II、III或IV中，R分别选自H或叔丁氧羰基。
2. -种如权利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：包 括以下步骤：将氘代式V化合物与不同手性非氘代式VI化合物或者将非氘代式V化合物与 不同手性氘代式VI化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环或三乙胺 中，加入碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾或三乙胺，在氮气保护下，再依次加入醋酸钯、三苯基磷，力口 热升温至60?150°C，反应2?24小时，分离，得到氘代克里唑蒂尼衍生物；取分离出的氘 代克里唑蒂尼衍生物，脱去保护基团、重结晶，得到氘代克里唑蒂尼；
式乂中R1选自H或D，式讥中R2选自H或D ; 所述不同手性非氘代或氘代式VI化合物的制备方法，包括以下步骤： (1) 消旋体苯乙醇衍生物的制备 取2, 6-二氯-3-氟苯乙酮和氘代或非氘代的还原剂在室温下反应得到式2化合物；所 述氘代的还原剂为氘代的氢化锂铝、氘代的硼氢化钠、氘代的醋酸硼氢化钠或者氘代的氰 基硼氢化钠；
式2中，R2选自H或D; (2) 消旋体苯乙醇衍生物的拆分 a、 在碱作用下式2化合物与邻苯二甲酸酐加热反应得到式3化合物，反应温度为80? 120°C ;所述碱为有机胺、批啶或吡啶类衍生物； b、 式3化合物与单一手性苯乙胺或其衍生物在有机溶剂中成盐，分离得到单一手性式 4化合物； c、 单一手性式4化合物在碱作用下水解得到单一手性式5化合物；所述碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；
式3、式4、式5中，R2分别选自H或D ;式4中，R4选自1?10个碳的烷基； (3) 醚化反应 单一手性式5化合物与2-硝基-3-羟基吡啶经醚化反应得到构型反转的式6化合物；
式6中，R2选自H或D; (4) 硝基还原反应 式6化合物经还原剂还原，得到式7化合物；
式8中，R2选自H或D。
3. 根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（1)中还原剂与2, 6-二氯-3-氟苯乙酮的物质的量之比为（1?4): 1。
4. 根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（2)中式3化合物与手性苯乙胺或其衍生物的物质的量之比为1: (0. 2?0. 5)。
5. 根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（2)中有机溶剂为乙醚。
6. 根据权利要求3所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（3)中醚化反应的投料比例为：以物质的量之比计，式5化合物：三苯基磷：DEAD:3-羟 基-2-硝基吡啶=I: (1?3) : (1?3) : (1?3)。
7. 根据权利要求3所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述 步骤⑷中式6化合物与还原剂的物质的量之比为1: (2?20)。
8. 根据权利要求3所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（4)中硝基还原反应采用的溶剂为乙醇与乙酸的混合物，以体积比计，乙醇：乙酸= I: (1 ?3)。
9. 根据权利要求3所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（5)中式7化合物与N-溴代琥珀酰亚胺的物质的量之比为1: (0. 6?3)。
10. -种如权利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物在制备抗癌症药物中的应 用。
【文档编号】A61P35/00GK104327053SQ201410383868
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年8月6日 优先权日:2014年8月6日
【发明者】吴豫生, 牛成山, 邹大鹏, 耿阳, 郭瑞云, 李敬亚 申请人:北京凯悦宁医药科技有限公司, 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司