喹啉衍生物、其制备方法及其用途
【专利摘要】本发明公开式(I)所示的喹啉衍生物及其盐其中Z为NH，O；R选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或硝基；n为0、1、2、3的整数。本发明涉及式(I)所示的化合物和其盐的制备方法及其用途。该类化合物或其盐对人肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT-116及乳腺癌细胞株MCF-7具有很强的抑制活性。该类化合物抗癌活性广谱，可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。
【专利说明】喹啉衍生物、其制备方法及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，涉及一类结构新颖的喹啉衍生物，具体涉及含异噁唑杂环 的喹啉-2-甲酸酯类衍生物（1-1)和喹啉-2-甲酰胺类衍生物（1-2)的制备及含该类衍生 物的药物组合物及其用途。
[0002] 该类化合物或其盐对人肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT-116及乳腺癌细胞株 MCF-7具有很强的抑制活性。该类化合物抗癌活性广谱，可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候 选药物或先导化合物。
【背景技术】
[0003] 癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，是人类第二大致死病因，仅 次于心脑血管疾病。癌症可于任何年龄在各种器官及组织中发生。根据世界卫生组织统计， 2008年全世界约有760万人死于癌症，占全年总死亡人数的13%。导致死亡的主要癌症种 类有：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌等。尤其是近年来肺癌成为发病率最高的肿瘤，世 界卫生组织公布的数据表明，在2008年全世界被诊断为肺癌的人数为1. 61亿人，占癌症总 发病人数的13%。而且大部分癌症发现时已是中期至晚期，治疗总体效果较差。癌症已对 人类的生存造成了巨大威胁。
[0004] 关于癌症的治疗手段有：外科手术、放射线治疗与化学药物治疗等。使用手术治疗 有时无法根除癌细胞，从而使癌细胞继续扩散复发；另外手术治疗也可能导致严重的恶果， 如宫颈癌及膀胱癌的手术可能导致不孕及性功能障碍等；放射线治疗癌症时会伤及正常细 胞；因此药物治疗癌症是较好得选择。然而由于多药耐药性的不断出现，使得癌症的治疗困 难重重。另外：目前临床上应用的抗癌药物仍无法达到令人满意的专一性程度，患者在进行 化疗时，体内的正常细胞往往也会一并被毒杀，严重影响正常的生理机能，并常伴有许多副 作用。因此，必须开发出活性高、副作用低的专一性抗癌药物来满足临床的需求。
[0005] 喹啉类化合物是一类非常重要的氮杂环化合物，具有广谱的生物活性[(l)Med. Chem. Res. 2014, 23:1248-1256 ； (2)Med. Chem. Res. 2014, 23:1612-1621 ； (3)Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24:1209-1213 ； (4)Eur. J. Med. Chem. 2014, 73:243-249 ； (5)Med. Chem. Res. 2013, 22:3663-3674 ; (6) CN102358731A]。喹啉类药物被广泛的用于疟疾、癌症、细 菌感染、溃疡、HIV病毒和精神分裂等疾病的预防和治疗。奎宁和氯喹是人类较早用于预 防和治疗疟疾的药物，一直沿用至今。沙奎那韦是第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制 齐IJ ;阿拉哌唑用于各种急、慢性精神分裂症和分裂情感障碍的治疗。近年来，喹啉类化合 物在抗癌领域也取得了较显著的成果[(l)Med. Chem. Res. 2014, 23:2727-2735 ;(2)Med. Chem. Res. 2014, 23: 2964-2975 ； (3) Eur. J. Med. Chem. 2014, 78:314-323 ； (4) Eur. J. Med. Chem. 2014, 76:549-557 ; (5)CN102030756A ; (6)CN102603628A]。异噁唑杂环具有广泛的 药理活性，通常作为活性基团被引入药物分子以提高药理活性[(l)Bi 00rg. Med. Chem. Lett. 2014, 24:1349-1351 ; (2) U. S. Patent 7790759B2]。专利申请
【发明者】雍建平, 卢灿忠 申请人:中国科学院福建物质结构研究所