新型一氧化氮供体型hdac抑制剂及其制备方法和医药用途
【专利摘要】本发明公开了新型一氧化氮供体型HDAC抑制剂及其制备方法和医药用途，产品为式（Ⅰ）、式（Ⅱ）化合物。具有抗肝癌、肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、结肠癌等肿瘤的效果。
【专利说明】新型一氧化氮供体型HDAC抑制剂及其制备方法和医药用 途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，具体涉及一系列新型的一氧化氮供体型HDAC抑制剂 及制备方法和医药用途，特别是在抗肿瘤方面的作用。
【背景技术】
[0002] -氧化氮（N0)是哺乳动物体内重要的信使物质和效应分子，对机体内多种生理 病理过程起到重要的调节作用。N0在肿瘤治疗领域的作用成为近年来研究热点之一，高浓 度的N0对肿瘤细胞具有毒性，能够诱导肿瘤细胞凋亡，阻止其扩散和转移。然而，N0是一 种活泼的自由基气体分子，易于透过生物膜，半衰期较短，在体内作用广泛，在一些情况下 能够产生毒副作用，可控性和靶向性较差，设计制备新型N0供体型抗肿瘤药物具有重要的 意义。
[0003] 羟肟酸类化合物是最早发现迄今研究最为广泛的一类组氨酸去乙酰化酶抑制剂， 羟肟酸作为锌离子结合基团，结构简单具有较强的酶活性抑制作用。HDAC抑制剂一般都 具有明显的肿瘤细胞抑制作用，引起肿瘤生长停滞、分化或凋亡，对多种肿瘤都有明显的效 果，尤其对一些产生耐药性的肿瘤细胞仍然具有较好的效果。将HDAC抑制剂与其它作用机 制的抗肿瘤药物以及临床上常用的细胞毒性药物联合使用是新的趋势。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤作用的新型一氧化氮供体型HDAC抑制剂 及其制备方法和医药用途。
[0005] 本发明的技术解决方案是：
[0006] 一种一氧化氮供体型HDAC抑制剂，其特征是：为式（I)、式（II)化合物：
【权利要求】
1. 一种一氧化氮供体型HDAC抑制剂，其特征是：为式（I )、式（II )化合物：
其中：R选自H或OCH3 ;n = 1 - 3。
2. 根据权利要求1所述的一氧化氮供体型HDAC抑制剂，其特征是：式（I )化合物包 括： I i :4 - (2 -羟基氨基-2 -氧代乙氧基）-3 -苯磺酰基-2 -氧-1，2, 5 -噁二唑； I 2 :4 - (3 -羟基氨基-3 -氧代丙氧基）-3 -苯磺酰基-2 -氧-1，2, 5 -噁二唑； I 3 :4 - (4 -羟基氨基-4 -氧代丁氧基）-3 -苯磺酰基-2 -氧-1，2, 5 -噁二唑； 式（II )化合物包括： II i : (E) - 4 - (2 - ((4 - (3 -轻基氨基-3 -氧代-1 -丙烯基）苯氧基）羰基氨基） 乙氧基）-3 -苯磺酰基-2 -氧-1，2, 5 -噁二唑； II 2 : (E) _ 4 - (3 - ((4 - (3 -轻基氨基-3 -氧代-1 -丙烯基）苯氧基）羰基氨基） 丙氧基）-3 -苯磺酰基-2 -氧-1，2, 5 -噁二唑； II 3 : (E) - 4 - (4 - ((4 - (3 -轻基氨基-3 -氧代-1 -丙烯基）苯氧基）羰基氨基） 丁氧基）-3 -苯磺酰基-2 -氧-1，2, 5 -噁二唑； II 4 : (E) - 4 - (2 - ((4 - (3 -羟基氨基-3 -氧代-1 -丙烯基）-2 -甲氧基苯氧基） 羰基氨基）乙氧基）-3 -苯磺酰基-2 -氧-1，2, 5 -噁二唑； II 5 : (E) - 4 - (3 - ((4 - (3 -羟基氨基-3 -氧代-1 -丙烯基）-2 -甲氧基苯氧基） 羰基氨基）丙氧基）-3 -苯磺酰基-2 -氧-1，2, 5 -噁二唑； II 6 : (E) - 4 - (4 - ((4 - (3 -羟基氨基-3 -氧代-1 -丙烯基）-2 -甲氧基苯氧基） 羰基氨基）丁氧基）-3 -苯磺酰基-2 -氧-1，2, 5 -噁二唑。
3. -种一氧化氮供体型HDAC抑制剂的制备方法，其特征是： 式（I )化合物的制备方法包括如下步骤：
步骤1 :在碱性试剂作用下，3, 4 -二苯磺酰基-2 -氧-1，2, 5 -噁二唑与相应的烷基 醇酸反应制得2a - c所示的化合物；其中，n为I - 3 ;所述碱性试剂为氢氧化钠，溶剂为四 氢呋喃，反应温度为室温，反应时间为4 - 8小时； 步骤2 :2a - c与O -(四氢-2H -吡喃-2 -基）氧胺在EDCI/DMAP催化缩合下制得 3a - c，反应温度为85°C，反应时间为3h ; 然后经三氟乙酸脱保护基获得4a-c，即式（I )化合物，反应溶剂为CH2Cl2，反应温度 为室温，反应时间为2 - 4h。
4. 一种一氧化氮供体型HDAC抑制剂的制备方法，其特征是： 式（II )化合物的制备方法包括如下步骤：
步骤1 :在碱性试剂作用下，3, 4 -二苯磺酰基-2 -氧-1，2, 5 -噁二唑与相应的醇胺 反应，制备获得2a-C ;其中，n为1 -3,所述碱性试剂为氢氧化钠,溶剂为四氢呋喃，反应温 度为室温，反应时间为2 - 3小时； 步骤2 :2a - c与3 - R - 4 -羟基苯丙烯酸甲酯在双（三氯甲基）碳酸酯作用下制备获 得 3a - f ;其中，R = H 或 OCH3 ; 步骤3 :在碱性试剂作用下，化合物3a - f与盐酸羟胺在碱性试剂作用下反应，制备获 得目标化合物4a-f，即式（II )化合物，反应温度为室温，反应时间为1 -3小时，所述碱性 试剂选自氢氧化钾，溶剂为CH2Cl215
5. 式（I )、式（II )化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是：所述肿瘤为肝癌、 肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、结肠癌。
【文档编号】A61P35/00GK104356087SQ201410536444
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月11日 优先权日:2014年10月11日
【发明者】郭益冰, 吴彩霞, 黄龑, 杨韬, 李晓红, 戚菁, 陆玉华, 鞠少卿 申请人:南通大学附属医院