一种抗胆管癌的药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗胆管癌的药物组合物及其应用，该药物组合物包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分包括卡培他滨和2-乳酰氨基苯甲酸。本发明通过试验发现，2-乳酰氨基苯甲酸与卡培他滨联用后可协同性增强抗癌细胞增殖的作用，从而更有利于达到抗胆管癌的治疗目的。
【专利说明】一种抗胆管癌的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗肿瘤药物，尤其涉及一种抗胆管癌的药物组合物及其应用，属 于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 胆管癌（Cholangiocarcinoma)是指原发于左右肝管汇合部至胆总管下端的肝外 胆管恶性肿瘤，其病因尚不清楚，与其发病可能有关的因素有：溃疡性结肠炎、胆结石、中华 分枝睾吸虫感染、胆总管囊肿等，这些因素都能增加胆管癌发病的危险性。临床表现主要为 伴有上腹部不适的进行性黄疸、食欲不振、消瘦、瘙痒等。如肿瘤破溃出血，可有黑便或大便 潜血试验阳性、贫血等表现。
[0003] 胆管癌的恶性程度极高，在欧美地区发病率很低，但在东南亚地区及我国的发病 率成上升趋势，且整体治疗水平很不理想，迄今无满意的治疗方法。由于临床上出现症状较 晚，早期诊断困难，同时由于胆管癌具有沿胆管壁局部浸润的生物学特性，易侵犯肝门部血 管及二级胆管，根治性手术切除的机会不多（约15%?20% )，常规手术后导致局部复发， 预后较差平均生存期为6?12个月，而5年存活率为2%?16. 5%。目前，已有学者成功 地从胆管癌细胞株RBE、NEC、QBC939、SSP-25上克隆出生长抑素受体II型（SSTR-2)的表达， 为筛选抑制胆管癌细胞增殖的药物提供了分子生物学的研究基础。作为重要辅助治疗手段 的化学疗法，胆管癌对目前常规的放化疗都不敏感，虽有学者报道某些药物短期内疗效尚 可，但远期效果不佳，因此寻找新的有效的化疗药物对改善胆管癌的临床治疗有着重要的 意义。
[0004] 卡培他滨（capecitabine)是一种新型口服氟尿啼陡氨甲酸酯类抗肿瘤药物， 口服后经酶促反应，在肿瘤细胞内降解为5-氟尿嘧啶，发挥高度选择性的抗肿瘤作用， 对多种实体肿瘤有较强的活性，临床上主要用于治疗晚期乳腺癌结/直肠癌以及其他实 体瘤（安富荣，戈升荣，祝德秋。卡培他滨的药理特征及临床应用进展[J].中国新药与 临床杂志，2002，21 (8) : 503-507)。近年来的研究表明，吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期 无法手术的胆管癌患者具有较好的近期疗效（王月，吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期胆 管癌的临床观察，中国民康医学，2011/16)。然而，吉西他滨需要静脉滴注给药，长期的 注射用药给患者带来了极大的痛苦，不利于维持患者用药的依存性。2-乳酰氨基苯甲 酸（2-lactoylaminobenzoic acid)是一种从青霉属真菌 Penicillium chrysogenum 或 P.notatum菌株的代谢产物中分离得到的苯甲酸类化合物，目前的药理实验表明其具有良 好的镇痛抗炎活性，且对胃肠道的刺激作用较小。
[0005] 目前，尚没有2-乳酰氨基苯甲酸用于抗肿瘤的文献报道，更没有将其与其他抗癌 药联用后抗胆管癌的文献报道。
【发明内容】
[0006] 鉴于临床上大多数常用抗癌药物为注射给药，增加了患者的治疗痛苦，因此本发 明的目的在于通过研究提供一种用于抗癌的口服药物。
[0007] 卡培他滨作为口服抗肿瘤药物，临床上主要用于治疗晚期乳腺癌结/直肠癌，且 毒副作用较大。为了发挥卡培他滨的抗肿瘤功效，同时降低其毒副作用，本发明人通过降低 卡培他滨的用量，并将其与2-乳酰氨基苯甲酸联合应用，意外发现二者用药后虽然对乳腺 癌、结肠癌等其他恶性肿瘤无较好的治疗作用，但是对胆管癌具有协同增效的抗增殖效果。 基于此研究，本发明的目的在于提供一种抗胆管癌的药物组合物及其应用。
[0008] 本发明的目的是这样实现的：一种抗胆管癌的药物组合物，该药物组合物包含活 性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分包括卡培他滨和2-乳酰氨基苯甲酸。在本 发明所优选的技术方案中，该药物组合物中的活性成分由卡培他滨和2-乳酰氨基苯甲酸 组成。
[0009] 本发明的药物组合物依靠2-乳酰氨基苯甲酸和卡培他滨作为活性成分发挥抗胆 管癌的协同作用，发明人通过大量试验对这两种组分的用量比进行了筛选，结果是卡培他 滨和2-乳酰氨基苯甲酸的质量用量比在0. 5-20 :1的范围内时，其抗胆管癌细胞增殖的效 果更好；进一步地，卡培他滨和2-乳酰氨基苯甲酸的质量用量比可优选为1. 5-10 :1。
[0010] 事实上，为了降低卡培他滨的毒副作用，本发明更倾向于减少该活性成分的用量， 尤其是减少卡培他滨的用量，因此在本发明最优选的体外实施例中，卡培他滨和2-乳酰氨 基苯甲酸的质量用量比为3-5:1。
[0011] 显然，由于卡培他滨和2-乳酰氨基苯甲酸均可以通过胃肠道以较快的速度吸收 并发挥生物活性，因此本发明的药物组合物为口服制剂。药物单位制剂可以是常规的制剂 工艺制成药剂学可接受的任意常规口服剂型，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂、滴丸。 为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解 齐?、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露 醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉 钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂 酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、 蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维 素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各 种香精。
[0012] 本发明人通过大量体外试验的研究结果显示，在裸鼠移植瘤相对肿瘤增殖率这一 指标方面，联合用药组小于乳酰氨基苯甲酸组、卡培他滨组两个单独用药组，差异有统计学 意义（Ρ〈0. 01)，这说明联合用药组疗效明显好于单用卡培他滨或2-乳酰氨基苯甲酸治疗。 而且联合用药组中，卡培他滨或2-乳酰氨基苯甲酸的剂量都是单独用药组的一半，但是抑 瘤效果更明显，说明联合治疗比单一治疗更有效，而且联合小剂量化疗比单一化疗可以增 强疗效，减轻化疗药物副反应。基于上述研究成果并结合本领域技术人员的普通技术知识， 本发明还提供一种制药用途，即：2_乳酰氨基苯甲酸和卡培他滨组成的组合物在制备抗胆 管癌的药物中的应用。本发明的部分体外试验步骤和试验结果如下：
[0013] 将人胆管癌细胞株QBC939置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养液中培养，传 代2?3周，离心后制成ImL含IO 7?IO8个细胞/mL的悬液。34只4?6周龄裸鼠，18? 22g，雌雄兼用。随机取其中的1只雌鼠和1只雄鼠，每只裸鼠左下肢皮下注射0. 2mL的瘤 细胞悬液，约1周后荷瘤鼠左下肢均出现瘤块，待肿瘤长至直径约0. 8?I. Ocm时，处死，在 超净台内剥离出肿瘤，稍冲洗后，置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养液中，眼科剪充分 剪碎，制成约Imm3大小的小瘤块。剩余的裸鼠每只右下肢皮下种植小瘤块，约2?3块，3-0 可吸收缝线缝合，待荷瘤裸鼠肿块直径均> 0. 8cm时，裸鼠移植瘤模型建立成功。
[0014] 将造模成功的移植瘤模型小鼠随机平均分为四组，每组8只，雌雄各半，各组分别 按如下剂量的受试物进行治疗3周：
[0015] 空白对照组：每只裸鼠灌胃1%羟甲基纤维素钠溶液0. lml/lOg ;
[0016] 乳酰氨基苯甲酸组：每只裸鼠按体质量灌胃200mg/kg的2-乳酰氨基苯甲酸，以 1%羟甲基纤维素钠溶液混悬后灌胃；
[0017] 卡培他滨组：每只裸鼠按体质量灌胃750mg/kg的卡培他滨，以1%羟甲基纤维素 纳溶液混悬后灌胃；
[0018] 联合用药组：每只裸鼠按体质量灌胃100mg/kg的2-乳酰氨基苯甲酸以及375mg/ kg的卡培他滨，以1%羟甲基纤维素钠溶液混悬后灌胃。
[0019] 给药开始后第2、5、8、11、14、17、20、23天测量肿瘤的长、短径，计算体积。肿瘤体 积=1/2 X长径X短径2。相对肿瘤体积（RTV) = Vt/VO (其中Vt为每一次测量时的肿瘤 体积，VO为给药第0天的肿瘤体积）。药物的抗肿瘤评价指标为相对肿瘤增殖率=(治疗 组RTV/对照组RTV) X 100%。计算相对肿瘤增殖率，各组裸鼠移植瘤相对肿瘤增殖率曲线 见图1。
[0020] 由图1可以看出，单用2-乳酰氨基苯甲酸时，整个给药期间的抑瘤效果不明显，相 对肿瘤增殖率均大于70% ;单用卡培他滨在开始给药时的抑瘤效果较好，但给药后期明显 反弹，在最后一次给药后的相对肿瘤增殖率达65%以上；而同时给予两种药物治疗的联合 用药组随着给药时间的推移，其抑瘤效果越来越显著，直至在最后一次给药后的相对肿瘤 增殖率下降至23. 2%。由此可见，2-乳酰氨基苯甲酸与卡培他滨联用后可协同性增强抗癌 细胞增殖的作用，从而更有利于达到抗胆管癌的治疗目的。
【专利附图】
【附图说明】
[0021] 图1为各给药组的给药时间-相对肿瘤增殖率曲线图。
【具体实施方式】
[0022] 以下是本发明药物组合物包括的某些制剂的制备实施例，对本发明的技术方案做 进一步作解释和说明，但是本发明的保护范围并不限于以下实施例。凡是不背离本发明构 思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0023] 实施例1分散片的制备
[0024] 卡培他滨 125g 2-乳酰氨基苯甲酸 35g 交联羧甲基纤维素钠 22g 微晶纤维素 160g 5 % PVP 60 %乙醇溶液 适量 微粉桂胶 5g
[0025] 制备工艺：按处方量称取卡培他滨、2-乳酰氨基苯甲酸，以微晶纤维素为填充剂， 交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，5% PVP 60%乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流 化床一步制粒，然后压片，即得。
[0026] 实施例2颗粒剂的制备
[0027] 卡培他滨 125g 2-乳酰氨基苯甲酸 IOOg 可压性淀粉 200g 糊精 80g 蔗糖粉 60g 80%乙醇 适量
[0028] 制备工艺：称取处方量的卡培他滨、2-乳酰氨基苯甲酸、淀粉、糊精、蔗糖粉混合 均匀。另将适量的80 %乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿 粒，60°C左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
[0029] 实施例3片剂的制备
[0030] 卡培他滨 125g 2-乳酰氨基苯甲酸 35g 可压性淀粉 150g β -环糊精 15g 羧甲基淀粉钠 20g 微分娃胶 I. 5g 5%PVP的无水乙醇溶液 适量
[0031] 制备工艺：先将卡培他滨和β-环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲 基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀，最后加入2-乳酰氨基苯甲酸混匀，用5% PVP的无水乙醇 溶液作粘合剂制粒，40°C干燥，整粒，加入微分硅胶混匀，压片，即得。
[0032] 实施例4片剂的制备
[0033] 卡培他滨 125g 2-乳酰氨基苯甲酸 35g 乳糖 80g 羟丙基环糊精 60g 交联聚乙烯吡咯烷酮 20g 硬脂酸镁 2. 5g 药用氧化铁红 0. 3g
[0034] 制备工艺：将药用氧化铁红与卡培他滨、2-乳酰氨基苯甲酸分别过80目筛，按处 方量称取，混合均匀，然后与羟丙基环糊精按等量递加法混合均匀，过60目筛，再与处方量 的其余辅料混合均匀，测半成品含量，计算片重，压片，即得。
【权利要求】
1. 一种抗胆管癌的药物组合物，该药物组合物包含活性成分和药学上可接受的辅料， 其特征在于，所述的活性成分包括卡培他滨和2-乳酰氨基苯甲酸。
2. 根据权利要求1所述抗胆管癌的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分由卡培 他滨和2-乳酰氨基苯甲酸组成。
3. 根据权利要求1或2所述抗胆管癌的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分中卡 培他滨和2-乳酰氨基苯甲酸的质量用量比为0. 5-20 :1。
4. 根据权利要求3所述抗胆管癌的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分中卡培 他滨和2-乳酰氨基苯甲酸的质量用量比为1. 5-10 :1。
5. 根据权利要求4所述抗胆管癌的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分中卡培 他滨和2-乳酰氨基苯甲酸的质量用量比为3-5 :1。
6. 根据权利要求1或2所述抗胆管癌的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为 口服制剂。
7. 根据权利要求6所述抗胆管癌的药物组合物，其特征在于，所述的口服制剂包括片 齐[J、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂和滴丸。 8. 2-乳酰氨基苯甲酸和卡培他滨组成的组合物在制备抗胆管癌的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/7068GK104434947SQ201410623889
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月7日 优先权日:2014年11月7日
【发明者】林绪涛, 任莉, 张长习 申请人:滨州医学院附属医院