本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种口服稳定的药物组合物及制备方法。
背景技术：
消化性溃疡在我国发病率为4.57％，主要以青壮年为主，严重威胁我国劳动力人口，影响我国经济发展。消化性溃疡主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激(如naids)引起的，其发病机制目前着重于侵袭因素和防御因素二者之间的失衡，以及个体神经内分泌反应和遗传素质的差异。抗消化性溃疡药主要分为抑制侵袭因子药和促进防御因子药，抑制侵袭因子包括抗酸药、抑酸药如m受体阻断药、g受体阻断药、组胺h2受体阻断药和质子泵抑制药和抗胃蛋白酶药，促进防御因子类药包括促进粘液生成药、粘膜保护剂和改善粘膜血液循环药。
聚普瑞锌是锌的l-肌肽络合物，其化学名为聚2-(s)-[μ-[nα(3-氨基丙酰基)-l-组氨酸(2-)-n1,n2,o:nτ]-锌]。l-肌肽是由β-苯丙胺酸和l-组氨组成的二肽，它是一种抗氧化剂。锌可以促进伤口愈合。聚普瑞锌是由日本hamari新药工业株式会社开发的一类抗胃溃疡药物，它是第一个用于临床的含锌化合物，该药于1994年以商品名promac在日本上市，剂型为颗粒剂。实验表明，聚普瑞锌具有抗氧化及膜稳定作用，从而保持胃粘膜体内平衡，达到细胞保护的作用，同时它也能促进伤口愈合，增强防御因子作用，达到防治消化性溃疡的作用，聚普瑞锌对水浸、醋酸、aaph胃粘膜损伤等消化性溃疡模型有明显的抑制溃疡的作用，同时它还具有粘膜附着性强，提高胃粘膜防御作用的功效。
富马酸沃诺拉赞是一种属于钾离子(k+)竞争性酸阻滞剂(p-cab)的新一类抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制k+对h+-k+-atp酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。
聚普瑞锌和富马酸沃诺拉赞分别为促进防御因子药和抑制侵袭因子药，两者在一起作为组合物用药。富马酸沃诺拉赞为质子泵抑制剂，即h+/k+-atp酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内h+与小管内k+交换。ppis阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物-h2受体拮抗剂相比较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强 且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。其不良反应包括胃肠道反应、皮肤损害等，而聚普瑞锌具有抗氧化及膜稳定作用，从而保持胃粘膜体内平衡，达到细胞保护的作用，同时它也能促进伤口愈合，增强防御因子作用，达到防治消化性溃疡的作用。故二者组合用药，能对胃肠道疾病、胃食道疾病、胃食道逆流疾病(gerd)、消化性溃疡、胃炎、幽门螺杆菌的感染、消化不良、胃溃疡、十二指肠溃疡、非甾体抗炎药-诱发溃疡、功能性消化不良、非糜烂性逆流疾病(nerd)、内脏痛、胃灼热、作呕、食道炎、咽下困难、呼吸道疾病等各种疾病的有更好的疗效。
然而富马酸沃诺拉赞在强光下不稳定，由此会影响药物的有效性和稳定性，具体来说可能导致药物疗效降低或副作用增加，有些药物甚至产生有毒物质，也可能造成较大的经济损失。常规技术中，为改善制剂的稳定性会选择通过原料的晶型或制剂的工艺来控制，例如改变原料的晶型以找到一种原料稳定性最好的晶型来制备制剂；或者控制制剂的工艺，例如将制剂制备工艺控制在避光的条件下。然而改变原料的晶型可能引起药物其他方面的质量问题，例如溶出度的问题，从而影响产品质量，带来潜在影响用药安全性的风险；控制制剂工艺则需要带来较多的成本以及可能导致制备工艺的复杂化。
技术实现要素：
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种口服稳定的药物组合物，该组合物处方先进，制剂工艺简单易操作，节约了生产成本，且能保证产品质量更加稳定。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种药物组合物，该组合物包含包括第一组分和第二组分，其中，所述第一组分为选自富马酸沃诺拉赞、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种；所述第二组分为选自聚普瑞锌、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种。本发明组合物处方工艺先进，且产品质量稳定，组合物中活性成分间产生协同药效，显著降低了活性成分的用量，减少了副作用，适合长期给药。另一方面，通过组合物形式给药，进一步提高病人的服药顺应性，并且降低生产成本，降低产品售价，减轻患者的经济负担。从而为消化性溃疡的患者提供一种经济、安全、有效、方便的治疗药物，可产生良好的社会效益和经济效益。
根据本发明的一些实施例，所述药物组合物进一步包括第三组分，其中，所述第三组分为酸性基质。由此，可以进一步制得稳定的药物组合物。
根据本发明的一些实施例，所述酸性基质为选自无机酸和有机酸中的至少一种。根据本发明的一个实施例，无机酸可以为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸等等。根据本发明 的一个实施例，有机酸为食用有机酸，包括己二酸、抗坏血酸、苯甲酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、柠檬酸酐或马来酸酐等等。根据本发明的一个实施例，有机酸为甲酸、三氟乙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等等。根据本发明的一个实施例，有机酸为富马酸。由此，进一步提高组合物的稳定性。
根据本发明的一些实施例，所述第三组分与所述第一组分的质量比值为0.05-0.6，优选为0.05-0.4。
根据本发明的一些实施例，所述第三组分与所述第二组分的质量比值为0.01-0.15，优选为0.01-0.10。
发明人经多次试验，意外发现，酸性基质在处方中比重过高时，易导致一些酸产生刺激性，而比重过低则会使药物组合物稳定性变差，影响产品质量，降低生物利用度。将酸性基质的量控制在合理范围内，既能保证工艺的可行性，又能保证产品的质量和良好稳定性。
根据本发明的一些实施例，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的载体。
根据本发明的一些实施例，所述药学上可接受的载体为选自填充剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂中的至少一种，其中所述填充剂包括第一填充剂和第二填充剂且所述第一填充剂和所述第二填充剂不同。
根据本发明的一些实施例，所述第一组分分散于第三组分中。
根据本发明的一些实施例，所述第一填充剂和所述第二填充剂分别选自淀粉、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、糊精、微晶纤维素中的至少一种，优选为甘露醇、乳糖、一水乳糖、预胶化淀粉，最优选为甘露醇。甘露醇常用作片剂及颗粒剂的填充剂(10％～90％)，由于它无吸湿性，所以用于水份敏感的药物压片特别有价值，其颗粒易干燥。也作直接压片的赋形剂和咀嚼片的矫味剂，甘露醇因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，故更广泛用于醒酒药、口中清凉剂等咀嚼片的制造，其颗粒型也专作直接压片的赋形剂。甘露醇为优良的填充及粘合新型辅料，不仅能提高片剂硬度，增加耐磨性能，外观光洁细腻，而且还可提高内在“溶出”性能，特别对难溶性药物具有促进体内生物利用度的作用。微晶纤维素则广泛用作药物赋形剂、流动性助剂、填充物、崩解剂、抗粘剂、吸附剂、胶囊稀释剂等。两者联合使用可以用作稀释剂、填充剂、崩解剂，满足制剂工艺的同时可以满足产品的溶出度。
根据本发明的一个实施例，第一填充剂为甘露醇，第二填充剂为微晶纤维素。
根据本发明的一些实施例，所述粘合剂为选自水、乙醇溶液、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、糖浆、明胶、甲基纤维素中的至少一种，优选聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、水，最优选聚乙 烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮是湿法制粒的首选高效粘合剂，易溶于水和有机溶剂，聚乙烯吡咯烷酮在低粘度时即具有良好的粘合力，在所有制粒装置中使用方便，易于控制，适用范围广，制粒或溶出过程中不与敏感的药物相互作用提高生物利用度，是新药物剂型开发的一个重要领域，常作为粘合剂使用。
根据本发明的一些实施例，所述矫味剂为选自蔗糖、甜菊素、甘露醇、山梨醇、糖精钠、阿司帕坦、香精的至少一种，优选蔗糖、甜菊素、甘露醇、山梨醇，最优选甜菊素。甜菊素，是一般人所熟悉的甘味料，也是南美洲巴拉圭与巴西交界处常见的多年生草本植物，甜叶菊的叶子含有名叫“甜菊素”的甜味物质，精制的甜菊素是无色无味的结晶，有约砂糖300倍的甜味。由于热量低、易溶于水或酒精，也具耐热性，可谓无热量之代糖产品，是糖尿病患者的饮食或瘦身食品常用的甘味料。常用作矫味剂。
根据本发明的一些实施例，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的至少一种，优选硬脂酸镁、滑石粉、和二氧化硅，最优选硬脂酸镁。硬脂酸镁广泛用于药物制剂中，主要用作润滑剂。它可以增加颗粒流动性，防静电，保证制剂工艺和产品质量。
根据本发明的实施例，还可添加其他赋形剂和佐剂包括助溶剂、抗氧剂、着色剂、芳香剂等。
根据本发明的一些实施例，所述药物组合物包含：13.36重量份的第一组分，75重量份的第二组分，300-500重量份的第一填充剂，30-60重量份的第二填充剂，2-7重量份的矫味剂，10-18重量份的粘合剂，20-60重量份的润滑剂。
根据本发明的一些实施例，所述药物组合物包括：13.36重量份的第一组分，75重量份的第二组分，300-450重量份的第一填充剂，40-60重量份的第二填充剂，2-4重量份的矫味剂，13-18重量份的粘合剂，30-60重量份的润滑剂。
根据本发明的一个实施例，所述药物组合物包含：
根据本发明的一个实施例，所述更优选药物组合物包含：
根据本发明的一些实施例，所述药物组合物呈口服固体制剂、液体制剂、栓剂或贴剂。根据本发明的一个实施例，所述液体制剂为选自注射剂、糖浆剂、乳剂和混悬剂中的至少一种。根据本发明的一个实施例，所述口服固体制剂为选自片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸和丸剂中的至少一种。根据本发明的一个实施例，所述片剂为选自分散片、缓释片、双层和多层片中的至少一种。根据本发明的一个实施例，所述丸剂为选自速释微丸、缓释微丸和肠溶微丸中的至少一种。由此可以实现不同需求的患者给药，提供适合的给药方式。
根据本发明的一些实施例，所述药物组合物制成注射剂时，可选用如甘露醇(支架剂)、甘氨酸、丙二醇(增溶剂)、焦亚硫酸钠(抗氧剂)等等。
根据本发明的另一方面，本发明提供了制备上述药物组合物的制备方法，包括：称取第一组分、第二组分和第三组分；将所述第一组分、第三组分进行混合，所述第一组分分散于第三组分中，以便获得第一混合物，然后将所述第一混合物与第二组分进行混合，以便得到所述药物组合物，其中，所述第一组分为选自富马酸沃诺拉赞、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种；所述第二组分为选自聚普瑞锌、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种；所述第三组分为酸性基质。此方法简单可行，又可以保证产品质量稳定、含量均一。
根据本发明的一些实施例，所述制备上述药物组合物的制备方法，所述方法包括：(1)分别称取处方量的酸性基质、富马酸沃诺拉赞、聚普瑞锌和药学可接受的载体，分别粉碎、过筛；(2)将所述酸性基质和富马酸沃诺拉赞混合均匀，富马酸沃诺拉赞分散于所述酸性基质中；(3)将步骤(2)中得到的混合物、聚普瑞锌和除润滑剂之外的其他药学可接受的载体，投入高效湿法制粒机中，预混15-20分钟；(4)向步骤(3)中得到的混合物中加入润滑剂，制成软材；(5)将所述软材过24目筛，以便得到颗粒；(6)将所述颗粒于55-65摄氏度下烘干后过16目筛和80目筛进行整粒，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；(7) 向经过整粒后的颗粒中加入润滑剂，总混10分钟；(8)检验合格后分装，即得所述药物组合物。
根据本发明的一个实施例，所述药学可接受的载体为甘露醇、微晶纤维素、甜菊素和聚乙烯吡咯烷酮。
根据本发明的一个实施例，所述粘合剂为50体积％乙醇溶液。
根据本发明的一个实施例，所述润滑剂为硬脂酸镁。
根据本发明的一个实施例，所述步骤(1)中所述酸性基质粉碎后过200目筛，所述富马酸沃诺拉赞和聚普瑞锌分别进行微粉化，所述药学可接受的载体粉碎后过60目筛。
根据本发明的具体实施例，所述步骤(6)中烘干环节控制颗粒水分不超过1.0％。
根据本发明的一些实施例，本发明的药物组合物的制备方法是将含有分散于酸性基质中的富马酸沃诺拉赞，聚普瑞锌或其可药用盐、一种或多种稳定剂、一种或多种填充剂、一种或多种矫味剂、一种或多种粘合剂以及其他赋形剂(如果需要)混合在一起，通过制粒机，把混合后的粉末加入润湿剂(如纯化水或乙醇水溶液)一起制粒，制备的颗粒通过干燥、整粒后，加入润滑剂或其他赋形剂(如果需要)，混合均匀后分装。
根据本发明的一些实施例，本发明的药物组合物的制备方法是把分散于酸性基质中的富马酸沃诺拉赞，聚普瑞锌或其可药用盐、一种或多种稳定剂、一种或多种填充剂、一种或多种矫味剂、一种或多种粘合剂以及其他赋形剂(如果需要)通过筛网或混合机器设备混合在一起，然后加入一种或多种润滑剂再通过筛网或混合机器混合均匀，然后把混合物分装。
根据本发明的一些实施例，本发明的药物组合物的制备方法是将富马酸沃诺拉赞、酸性基质和填充剂混合后混悬于水中，喷雾干燥；将聚普瑞锌与其他辅料混合；将以上步骤得到的两种混合物充分混合，分装。其中分散于酸性基质中的富马酸沃诺拉赞的制法为将富马酸沃诺拉赞与酸性基质、填充剂用水或醇溶解分散制成溶液或混悬液，其中可以添加表面活性剂，通过将溶液或混悬液冷冻干燥、或在流化床中包裹在载体上制粒、或喷雾干燥、或减压干燥等，优选喷雾干燥或流化床制粒方法。
根据本发明的一些实施例，本发明的药物组合物的制备方法还可以采用干法制粒技术，把本发明的含有分散于酸性基质中的富马酸沃诺拉赞，聚普瑞锌或其可药用盐、一种或多种稳定剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂以及其他赋形剂(如果需要)混合在一起，然后通过干法制粒机采用大片法或轮压法制备得到颗粒，加入润滑剂或其他赋形剂(如果需要)，混合均匀后分装。
应该理解：在制备过程中，各成分的加入顺序，以及混合、制粒方式上的改动，按本领域熟知的原理进行。
本发明选用合适的辅料种类及其用量，采用合适的制备方法制备富马酸沃诺拉赞、聚普瑞锌颗粒，采用甘露醇、微晶纤维素、甜菊素、富马酸、聚乙烯吡咯烷酮以及乙醇为辅料制备组合物制剂，有效地解决了富马酸沃诺拉赞稳定性的问题，并且减少了服用富马酸沃诺拉赞所外带来的副作用，临床应用也获得了良好的效果。本发明的药物组合物制备工艺简单，无需分开制粒就能达到稳定，降低了生产成本。
根据本发明的第三方面，本发明提出了上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗消化性溃疡。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
富马酸沃诺拉赞原料和聚普瑞锌原料均为自制。
实施例1
制备方法：称取处方量的原辅料，并将其粉碎、过筛备用；将富马酸和富马酸沃诺拉赞混合均匀，得混合物①；将混合物①、聚普瑞锌、除硬脂酸镁外的其他辅料，投入高效湿法制粒机中，预混15分钟；向高效湿法制粒机中，缓缓加入50体积％乙醇溶液，制成软材；使用摇摆式颗粒机，将制得的软材用24目筛制粒；将制得的湿颗粒加入热风循环烘箱中，于55～65℃干燥至水分≤1.0％；将干燥后的颗粒分别用16目和80目筛过筛，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；将16目以上的颗粒用18目筛整粒，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；将颗粒与硬脂酸镁总混10min，分装。
实施例2
制备方法：称取处方量的原辅料，并将其粉碎、过筛备用；将富马酸和富马酸沃诺拉赞混合均匀，得混合物①；将混合物①、聚普瑞锌、除硬脂酸镁外的其他辅料，投入高效湿法制粒机中，预混15分钟；向高效湿法制粒机中，缓缓加入50体积％乙醇溶液，制成软材；使用摇摆式颗粒机，将制得的软材用24目筛制粒；将制得的湿颗粒加入热风循环烘箱中，于55～65℃干燥至水分≤1.0％；将干燥后的颗粒分别用16目和80目筛过筛，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；将16目以上的颗粒用18目筛整粒，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；将颗粒与硬脂酸镁总混10min，分装。
实施例3
制备方法：称取处方量的原辅料，并将其粉碎、过筛备用；将富马酸和富马酸沃诺拉赞混合均匀，得混合物①；将混合物①、聚普瑞锌、除硬脂酸镁外的其他辅料，投入高效湿法制粒机中，预混15分钟；向高效湿法制粒机中，缓缓加入50体积％乙醇溶液，制成软材；使用摇摆式颗粒机，将制得的软材用24目筛制粒；将制得的湿颗粒加入热风循环烘箱 中，于55～65℃干燥至水分≤1.0％；将干燥后的颗粒分别用16目和80目筛过筛，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；将16目以上的颗粒用18目筛整粒，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；将颗粒与硬脂酸镁总混10min，分装。
实施例4
制备方法：称取处方量的原辅料，并将其粉碎、过筛备用；将富马酸和富马酸沃诺拉赞混合均匀，得混合物①；将混合物①、聚普瑞锌、除硬脂酸镁外的其他辅料，投入高效湿法制粒机中，预混15分钟；向高效湿法制粒机中，缓缓加入50体积％乙醇溶液，制成软材；使用摇摆式颗粒机，将制得的软材用24目筛制粒；将制得的湿颗粒加入热风循环烘箱中，于55～65℃干燥至水分≤1.0％；将干燥后的颗粒分别用16目和80目筛过筛，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；将16目以上的颗粒用18目筛整粒，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；将颗粒与硬脂酸镁总混10min，分装。
实施例5
制备方法：称取处方量的原辅料，并将其粉碎、过筛备用；将富马酸和富马酸沃诺拉赞混合均匀，得混合物①；将混合物①、聚普瑞锌、除硬脂酸镁外的其他辅料，投入高效湿法制粒机中，预混15分钟；向高效湿法制粒机中，缓缓加入50体积％乙醇溶液，制成软材；使用摇摆式颗粒机，将制得的软材用24目筛制粒；将制得的湿颗粒加入热风循环烘箱中，于55～65℃干燥至水分≤1.0％；将干燥后的颗粒分别用16目和80目筛过筛，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；将16目以上的颗粒用18目筛整粒，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；将颗粒与硬脂酸镁总混10min，分装。
实施例6
制备方法：称取处方量的原辅料，并将其粉碎、过筛备用；将富马酸和富马酸沃诺拉赞混合均匀，得混合物①；将混合物①、聚普瑞锌、除硬脂酸镁外的其他辅料，投入高效湿法制粒机中，预混15分钟；向高效湿法制粒机中，缓缓加入50体积％乙醇溶液，制成软材；使用摇摆式颗粒机，将制得的软材用24目筛制粒；将制得的湿颗粒加入热风循环烘箱中，于55～65℃干燥至水分≤1.0％；将干燥后的颗粒分别用16目和80目筛过筛，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；将16目以上的颗粒用18目筛整粒，收集16目筛以下和80目筛以上的颗粒；将颗粒与硬脂酸镁总混10min，分装。
实施例7药物组合物影响因素考察试验
将实施例1-6制备得到的颗粒剂放入强光、高温60度、高湿rh92.5％条件下，放置10天，于第5天和第10天取样，用高效液相色谱法检查沃诺拉赞杂质9(沃诺拉赞杂质9为反应副产物，其为沃诺拉赞与富马酸michael加成副反应产物)及其他沃诺拉赞相关杂质，并与0天进行对照。试验结果见表1。
表1影响因素试验结果
从表1中试验结果可知，富马酸加入不同用量的各实施例进行影响因素试验，各实施例在高湿rh92.5％条件下放置5天、10天，沃诺拉赞杂质9和总杂质没有显著性变化，说明说明沃诺拉赞对高湿稳定性较强，在强光、高温60度条件下放置5天、10天，沃诺拉赞杂质9和总杂质有一定程度的增长，说明富马酸沃诺拉赞对光照、高温的稳定较差。
另外，实施例1没有加入辅料富马酸与富马酸沃诺拉赞混合，光照、高温60度条件下放置5天、10天，沃诺拉赞杂质9和总杂质均有所增长；实施例2中加入少量富马酸，光照、高温60度条件下放置5天、10天，沃诺拉赞杂质9和总杂质也有一定的增长，但是增长幅度小于不加富马酸的实施例1；但是加入辅料富马酸分别为1、3、5、7重量份的实施例3-6，沃诺拉赞杂质9和总杂质没有显著性变化。特别是富马酸继续由5重量份增加到7重量份时，对产品稳定性没有影响，说明富马酸在1-5重量份的范围内时，即能保证富马酸沃诺拉赞的稳定性，无需要再继续多加。
实施例8药物组合物加速试验
将实施例3-5制备得到的颗粒剂包装后，放入温度40℃、75％相对湿度条件下，放置6个月，于第1、2、3、6月取样，用高效液相色谱法检查沃诺拉赞杂质9(沃诺拉赞杂质9为反应副产物，其为沃诺拉赞与富马酸michael加成副反应产物)及其他有关物质，并与0天进行对照。试验结果见表2。
表2加速试验结果
从表2中试验结果可知，加入辅料富马酸分别为1、3、5重量份的实施例3-5置于温度40℃、75％相对湿度的加速条件下放置6个月，杂质个数、沃诺拉赞杂质9、总杂质均没有显著性变化，说明富马酸在处方中比重为1-5重量份时，产品稳定性良好。
实施例9
将实施例3-5富马酸沃诺拉赞聚普瑞锌药物组合物、富马酸沃诺拉赞原研片剂(规格：2.5mg，批号：h002，厂家：武田药品工业株式会社)、聚普瑞锌颗粒剂(规格：75mg，批号：h20120091，厂家：博大伟业制药有限公司)在健康比格(beagle)犬中进行肠胃运动的观察
胃酸分泌增加的动物在空腹状态下可发生肠胃道异常运动，这种现象可反映人疾病病状的疾病模型。质子泵拮抗剂促进空腹状态下的肠胃运动并使其正常化，且对该肠胃运动促进带来的这种恢复效果显示出对由异常肠胃运动引起的各种疾病有效。
质子泵抑制剂最常见的不良反应为胃肠道作用，而而聚普瑞锌具有抗氧化及膜稳定作用，从而保持胃粘膜体内平衡，达到细胞保护的作用。
利用外科手术中于胃窦部及十二指肠的肠膜侧佩戴了测力传感器的比格(beagle)犬，在觉醒状态下观察胃窦部及十二指肠的运动。在空腹状态下确认ⅲ相后，通过皮下注入五肽胃泌素来刺激胃酸分泌。继续注入五肽胃泌素直到该研究结束。注入五肽胃泌素经过约2小时之后，经口服富马酸沃诺拉赞聚普瑞锌药物组合物实施例3-5、富马酸沃诺拉赞原研片剂、聚普瑞锌原研颗粒剂、富马酸沃诺拉赞原研片剂和聚普瑞锌原研颗粒剂同时服用，接着继续观察胃肠道运动2-3小时。重复试验，记录胃肠道不良反应发生率。
表3药物作用及不良反应实验结果
肠胃运动的观察实验表明，富马酸沃诺拉赞聚普瑞锌药物组合物比富马酸沃诺拉赞原研片剂、聚普瑞锌颗粒剂单独使用或者联合共同使用都有更好的疗效。并且使用富马酸沃诺拉赞聚普瑞锌药物组合物时，不良反应发生率显著降低。说明富马酸沃诺拉赞聚普瑞锌药物组合物在各自原有作用的基础上作用增强，不良反应减少，具有协同效应。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包 含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。