本发明属于中药技术领域，尤其涉及一种治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
复发性口腔溃疡(ROU)中医学称之为 “口疮”、 “口糜”。临床以口腔黏膜溃疡、充血和疼痛为特征，有反复周期性发作的特点，患者常因疼痛影响进食而就诊。通过多年临床观察发现，ROU 患者阴虚火旺证占大多数，临床特征以口疮反复发作，溃疡多见于舌尖、舌根及两侧颊黏膜部，疮面灰白色，周围黏膜淡红色充血，伴口干、口渴不欲饮或反欲热饮，疼痛白天轻夜间重等为主症。部分患者伴有五心烦热、口干咽燥、消瘦、失眠多梦、面红盗汗，舌质多红，少苔或有裂纹，脉多细数无力。此乃久病及肾或素体不足，肝肾亏虚，至肌体精、血、津液暗耗，阴不制阳，从而导致阴虚火旺。正如 《景岳全书》中指出 “口疮，连年不愈者，此虚火也”，又如李东垣在 《脾胃论》中所说: “元气不足，而心火独盛，心火者，阴火也，起于下焦，其系于心，心不主令，相火代之旺盛”而发病。故在临床辨证施治方面，主要以扶正祛邪为主，滋阴降火、养血生肌之法治疗为辅。
飘拂草：为莎草科飘拂草属植物两岐飘拂草Fimbristylis dichotoma (L) Vahl[Scirpus dichotomus L.;S.annuus All.;Fimbristylis annua(All.)Roem.et Schult]的全草。夏、秋季采收，洗净，晒干。【性味】味淡；性寒。【归经】肾；膀胱经。【功能主治】清热利尿；解毒。主小便不利；湿热浮肿；淋病；小儿胎毒。【化学成份】 含双氢莎草醌(dihydrooyperaqnone)、四氢莎草醌。(tetrahydrocyperaquinone)，莎草醌(cyperapuinone)，羟基莎草醌(hydroxycyperapuinone)，去甲莎草醌(demethylcyperapuinone)。【原植物形态】 两歧飘拂草，草本。秆丛生，高20-50cm。全株无毛或有疏柔毛。叶线形，短于秆，宽1-2.5mm，先端急尖或钝；鞘基部革质。花序下的叶状苞片3-4，常1-2片，长于花序。聚伞花序复出或简单；小穗卵形或长圆状卵形，长5-12mm，宽2-3mm，有多数花；鳞片卵形或长圆形，长2-2.5mm，棕褐色，有光泽，有3-5脉，先端有短尖；雄蕊2-3；花柱扁平，上部有缘毛；柱头2。小坚果宽倒卵形，双凸状，长1-1.2mm，白色至至淡褐色，表面有横长圆形网纹，纵肋7-9条，显着隆起，有褐色短柄。花、果期7-10月。收载于中药大辞典。
锡金报春：本品为报春花科植物锡金报春Primula sikkimensis Hook.的干燥花。盛花期采摘,除净杂质，阴干。【性味】苦、寒。【功能与主治】清热消肿，止泻。治诸热病，血病，脉病，小儿热痢，水肿，腹泻。【性状】花序卷曲，皱缩，花梗长短不等，具纵棱，微被白粉；苞片绿色或灰绿色，卷曲皱缩，位于小花梗基部；花6～14朵。花萼浅黄色，管状钟型，长约1cm，稍皱缩，具5棱，萼齿5，卷曲皱缩，黄色或浅褐色，花冠长1.5cm；雄蕊5，雌蕊短小，花柱长约2mm，柱头头状。体轻，质软。气清香，味微涩。收载于卫生部颁藏药标准（第一册），标准编号：WS3-BC-0115-95。
地榆皂苷II（Ziyuglycoside II）：CAS号35286-59-0，分子式C35H56O8，分子量604.81。【生物活性】凉血，止血。【成分来源】地榆 Sanguisorba officinalis。
羟基吴茱萸碱（Hydroxyevodiamine）：CAS号1238-43-3，分子式C19H17N3O2，分子量319.36。【成分来源】吴茱萸Evodia rutaecarpa．。
山缘草定碱（Adlumidine）：CAS号550-49-2，分子式C20H17NO6，分子量367.36。【药理作用】具有兴奋子宫的作用。【成分来源】罂粟科植物覃状山缘草 Adlumia fungosa Greene，伏生紫堇 Corydalis decumbens (Thunb.) Pers.块茎，刻叶紫堇 Corydalis incisa (Thunb.) Pers. 全草，短尖紫堇 Corydalis mucronifera Maxim
紫堇明（Corlumine）：CAS号485-51-8，分子式C21H21NO6，分子量383.40。【药理作用】具有兴奋子宫作用。【成分来源】罂粟科植物西伯利亚紫堇 Corydalis sibirica Pers. ，谢氏紫堇 Corydalis sewerzowi Regel 地上部分。
4个原料药的化学结构：
山缘草定碱（Adlumidine） 地榆皂苷II（Ziyuglycoside II）
羟基吴茱萸碱（Hydroxyevodiamine） 紫堇明（Corlumine）。
技术实现要素：
本发明的目的是克服背景技术的不足，提供一种有效治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法。
本发明是采用如下技术方案实现的：
制成该治疗口腔溃疡的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
地榆皂苷II25-35重量份 飘拂草460-480重量份 锡金报春326-328重量份 羟基吴茱萸碱8-10重量份 山缘草定碱4-6重量份 紫堇明1-2重量份。
优选的用于治疗口腔溃疡的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：
地榆皂苷II30重量份 飘拂草470重量份 锡金报春327重量份 羟基吴茱萸碱9重量份 山缘草定碱5重量份 紫堇明1.5重量份。
一种治疗口腔溃疡的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。
一种治疗口腔溃疡的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗口腔溃疡药物。
一种治疗口腔溃疡的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：
原料药的组成和重量份为：地榆皂苷II25-35重量份 飘拂草460-480重量份 锡金报春326-328重量份 羟基吴茱萸碱8-10重量份 山缘草定碱4-6重量份 紫堇明1-2重量份；
制备方法：
（1）按原料药配比取地榆皂苷II、飘拂草、锡金报春、羟基吴茱萸碱、山缘草定碱、紫堇明，混匀，用重量百分比浓度40.5%乙醇作为溶剂，在30.5℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为6小时，每次溶剂用量为原料药总重量的15倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过CAD-45大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度57.5%乙醇溶液洗脱CAD-45大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度57.5%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度72%乙醇作为溶剂，加热回流提取14次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的13倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.06，滤过，药液通过DM131大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度83%乙醇溶液洗脱DM131大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度83%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
优选的一种治疗口腔溃疡的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：
原料药的组成和重量份为：地榆皂苷II30重量份 飘拂草470重量份 锡金报春327重量份 羟基吴茱萸碱9重量份 山缘草定碱5重量份 紫堇明1.5重量份；
制备方法：
（1）按原料药配比取地榆皂苷II、飘拂草、锡金报春、羟基吴茱萸碱、山缘草定碱、紫堇明，混匀，用重量百分比浓度40.5%乙醇作为溶剂，在30.5℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为6小时，每次溶剂用量为原料药总重量的15倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过CAD-45大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度57.5%乙醇溶液洗脱CAD-45大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度57.5%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度72%乙醇作为溶剂，加热回流提取14次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的13倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.06，滤过，药液通过DM131大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度83%乙醇溶液洗脱DM131大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度83%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
一种治疗口腔溃疡的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。
一种治疗口腔溃疡的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成治疗口腔溃疡药物。
药物组合物治疗口腔溃疡疗效显著。
具体实施方式
实施例1：治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法
治疗口腔溃疡的药物组合物的原料药的组成和重量份为：地榆皂苷II30g 飘拂草470g 锡金报春327g 羟基吴茱萸碱9g 山缘草定碱5g 紫堇明1.5g；
制备方法：
（1）按原料药配比取地榆皂苷II、飘拂草、锡金报春、羟基吴茱萸碱、山缘草定碱、紫堇明，混匀，用重量百分比浓度40.5%乙醇作为溶剂，在30.5℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为6小时，每次溶剂用量为原料药总重量的15倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过CAD-45大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度57.5%乙醇溶液洗脱CAD-45大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度57.5%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度72%乙醇作为溶剂，加热回流提取14次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的13倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.06，滤过，药液通过DM131大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度83%乙醇溶液洗脱DM131大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度83%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
实施例2：治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法
治疗口腔溃疡的药物组合物的原料药的组成和重量份为：地榆皂苷II25g 飘拂草480g 锡金报春326g 羟基吴茱萸碱10g 山缘草定碱4g 紫堇明2g；
制备方法：
（1）按原料药配比取地榆皂苷II、飘拂草、锡金报春、羟基吴茱萸碱、山缘草定碱、紫堇明，混匀，用重量百分比浓度40.5%乙醇作为溶剂，在30.5℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为6小时，每次溶剂用量为原料药总重量的15倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过CAD-45大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度57.5%乙醇溶液洗脱CAD-45大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度57.5%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度72%乙醇作为溶剂，加热回流提取14次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的13倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.06，滤过，药液通过DM131大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度83%乙醇溶液洗脱DM131大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度83%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
实施例3：治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法
治疗口腔溃疡的药物组合物的原料药的组成和重量份为：地榆皂苷II35g 飘拂草460g 锡金报春328g 羟基吴茱萸碱8g 山缘草定碱6g 紫堇明1g；
制备方法：
（1）按原料药配比取地榆皂苷II、飘拂草、锡金报春、羟基吴茱萸碱、山缘草定碱、紫堇明，混匀，用重量百分比浓度40.5%乙醇作为溶剂，在30.5℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为6小时，每次溶剂用量为原料药总重量的15倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过CAD-45大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度57.5%乙醇溶液洗脱CAD-45大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度57.5%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度72%乙醇作为溶剂，加热回流提取14次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的13倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.06，滤过，药液通过DM131大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度83%乙醇溶液洗脱DM131大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度83%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
实施例4：片剂的制备
取实施例1药物组合物234g，加入淀粉126g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素73g，硬脂酸镁4g，混匀，压制成1100片， 即得药物组合物片剂。
实施例5：胶囊的制备
取实施例2药物组合物145g，加入淀粉207g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊950粒，即得药物组合物胶囊。
实施例6：滴丸的制备
称取聚乙二醇 6000 350g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物12g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为-1℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.0cm，滴速以每分45滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。
实施例7：治疗口腔溃疡的药物组合物
治疗口腔溃疡的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
地榆皂苷II20重量份 羟基吴茱萸碱20重量份 山缘草定碱30重量份 紫堇明10重量份。
实施例8：治疗口腔溃疡的药物组合物
治疗口腔溃疡的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
地榆皂苷II30重量份 羟基吴茱萸碱10重量份 山缘草定碱25重量份 紫堇明12重量份。
实施例9：治疗口腔溃疡的药物组合物
治疗口腔溃疡的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
地榆皂苷II23重量份 羟基吴茱萸碱50重量份 山缘草定碱10重量份 紫堇明8重量份。
实验例1：治疗口腔溃疡的试验研究
1 临床资料
1.1 诊断标准
西医诊断标准参照 《口腔黏膜病学》。全身标准: 至少有 2 次 ROU 发病史，且病史 1 年以上，溃疡每个月发作＞1次； 局部标准: 溃疡发生时间＜2 天。中医诊断及辨证标准参照 《中医耳鼻咽喉科学》阴虚火旺型: 口腔溃烂如黄豆、绿豆大小，表面灰白，周围黏膜颜色淡红或不红，溃疡数量少，不融和成片，易反复发作，微痛，进食时明显。舌红少津，苔少，脉细数。
1.2 纳入标准
符合上述诊断及辨证标准者，就诊前未作任何治疗； 发生部位均在颊或唇黏膜，数量及不等； 溃疡呈圆形或椭圆形凹陷，表面覆盖灰白色假膜，四周充血，局部有轻微的烧灼感。
1.3 排除标准
妊娠期妇女；重型 ROU 患者；白塞病患者、肿瘤患者、真菌感染者； 全身性疾病背景 (贫血、消化性溃疡、克隆病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等)； 24h内使用镇痛药者； 1个月内使用抗生素者； 3个月内全身使用皮质类固醇、免疫抑制剂者；3个月内有吸烟、嗜酒史者。
1.4 一般资料
收集 2011年6月至2012年7月在本市医院中医科就诊的ROU患者36例。采用随机数字表法分为中西药组12例、中药组12例及西药组12例。各组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
2 方法
2.1 治疗方法
中药组: 给予药物组合物 (实施例1药物组合物，批号100625)，口服，每次0.6g，每日3次，服药后30min 禁食水，连用 6 个月。
西药组: 给予白芍总苷胶囊 (宁波立华制药有限公司，国药准字 H20055058，每粒 0.3g，每粒含白芍总甙不小于104mg) 口服，每次 0.6g，每日3次，连用6个月。转移因子胶囊(南京新百药业有限公司，国药准字H20064782，每粒3 mg) 口服，每次 6 mg，每日3 次，1个月后停药；地喹氯铵含片 (武汉天元药业有限责任公司，国药准字H42022569，每片 0.25mg) 含服，每次0.25 mg，每日4 次，连用 10 天。以上 3 种药可同时服用。
中西药组: 给予白芍总苷胶囊、转移因子胶囊、地喹氯铵含片及药物组合物，所有药物用法和剂量同上。
2.2 观察指标和方法
治疗前及治疗后 5天、10天分别统计溃疡疼痛积分 (包括自发疼痛、烧灼感、激惹痛)及面积(包括溃疡面积及充血面积)。疼痛程度采用视觉类比量表(VAS)记录分值进行评定，分轻、中、重3个级别，分别计1、2、3分。治疗后3、6个月及随访至12个月评价各组患者的临床疗效。
2.3 疗效判定标准
痊愈:口腔溃疡终止复发12个月以上；显效: 总间歇时间延长，总溃疡数减少；有效:总间歇时间延长，但总溃疡数未减少或总间歇时间无改变，但总溃疡数减少；无效: 总间歇时间及总溃疡数均无改变，总有效率=痊愈率+显效率+有效率。
2.4 统计学方法
采用SPSS 13.0 统计学软件。计量资料以(x±s) 表示，采用 t 检验； 计数资料用 χ2检验。同一指标的组间比较在方差齐时采用 LSD 方法，方差不齐时采用 t检验，多组单向有序资料采用成组设计多个样本比较的秩和检验 (Kruskal-WaUis 法) 。
3 结果
3.1 各组患者治疗前后不同时间疼痛及溃疡面积比较
各组治疗前疼痛积分及溃疡、充血面积各项比较差异无统计学意义(P＞0.05)； 与本组治疗前比较，各组治疗后5天及10天疼痛各项评分明显降低、面积明显缩小(P＜0.05)；与本组治疗后5天比较，各组治疗后10天疼痛各项评分除中药组烧灼感、西药组自发疼痛及烧灼感外，其余明显降低、面积明显缩小(P＜0.05)。中西药组及中药组治疗后10天与西药组比较，疼痛各项评分明显降低、面积明显缩小(P＜0.05)。中西药组与中药组治疗后疼痛及面积各项同时间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
3.2 各组患者不同时间临床疗效比较
结果见表1。
表 1 各组 ROU 患者不同时间临床疗效比较 [例]
6、12个月时各组总有效率明显高于3 个月时(P＜0.05)。中西药组及中药组3个月、6个月、12个月时总有效率明显高于同期西药组 (P＜0.05)； 中西药组与中药组同期比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。
3.3 不良反应
各组患者无明显全身不良反应发生，中西药组中2例出现轻度恶心、腹泻； 中药组中0 例出现轻度腹泻； 西药组中3 例出现轻度头昏痛及腹泻。以上患者均未行特殊处理，4～7天后自行缓解。