集成式微球制备装置的制作方法

本实用新型涉及一种微球制备装置，尤其涉及一种用于生物医药微球制剂生产的，操作简捷、环保安全、无菌易控的微球生产装置。

背景技术：

上世纪80年代以来，蛋白、多肽药市场以每年14％-16％的速率骤增，目前已有约150个蛋白药上市，占了全部处方药市场的半壁河山。蛋白、多肽药一般经注射给药，但由于其生物半衰期短，往往需频繁注射给药，极大地降低了患者了顺应性，并且增加了患者的经济负担和用药危险。

微球是粒径范围在1-250μm的微小球状实体。随着药剂学的发展，发现微球制剂具有靶向、缓释和长效输送的效果。微球既可以作为小分子化学药物的载体，又可以作为蛋白质、多肽的载体。微球通过将活性药物成分包封入聚合物中，使活性成分长期稳定可控的从微球中释放出来，从而达到缓释控释的目的。载药微球一般经口服、肌肉注射或皮下注射给药。在长效注射剂领域，聚合物微球仍是目前唯一能够提供每针长达两周以上的药效的制剂。

微球一般的评价指标是粒径大小及均一性、载药量、包封率和释放周期等。此外，对于制备过程中有使用有机溶剂的，还要控制有机溶剂残留符合标准。对于某些易失活的药物，在制备过程中还要尽可能地使用温和的条件以保证药物的稳定性和生物活性。

尽管微球制剂有许多优点，但其应用并不普遍，迄今为止仍是用在少数几个产品上的小众制剂。这主要是因为微球的制备工艺过于繁琐，质控困难，不能够过滤除菌，相应的生产设备复杂、质量控制要素较多，且相互独立而不自洽，造成多个参数在接近边界条件下运行。开发简约而自洽的微球无菌制备装置是微球制剂从小众走向大众的关键。

工业上微球的制备常用的有以下方法：

相分离法，其制备过程一般如下：在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，从而将药物包裹，进而制得微球。但其中需要用到很多有毒性的溶剂，不仅污染环境，而且产品质量不易控制。该方法在工业生产上应用不大。

乳化液中干燥法，该法的基本原理是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，内相溶剂挥发除去，成球聚合物析出，固化成微球。O/W和O/O法适用于包埋水不溶性的药物。W/O、W/O/O、W/O/W三种方法都适用于包埋水溶性药物。该法批间操作控制较困难，微球的工业化生产中亦少见此法。

喷雾干燥法，一般是将药物分散在材料溶液中，喷雾法将此混合液通过小的喷嘴，经过高压气体剪切后喷入高温气流中，得到含药微球。此法需要较高温度，而且微球的外径和粒径分布难以控制，仅限于少数较特别的材料制备微球。通过此法得到的微球外形大多无规则，因此能够采用此法生产微球产品的应用极少。

还有一些变通的喷雾干燥法，其制备流程是先将载体材料、乳化剂、水、有机溶剂等制成乳液，再将乳液喷雾入大量的由液氮冷冻的乙醇冰中，升温出去有机溶剂，从而得到微球。其制备过程较复杂，成本高昂，实际应用较少。

目前上述方法生产过程中一般需要使用大量表面活性剂或有机溶剂，产品的得率和包封率较低，生产工艺较为复杂，工业生产的可靠性和重复性差。此外，工艺生产中大量使用的有机溶剂容易使蛋白质和多肽失活，并且导致终产品有机溶剂残留超标。这些难题都大大地制约了药物微球的工业化规模生产和应用。目前，工业规模上没有适合进行药物微球生产的物理机械以及相应的生产方法。

技术实现要素：

本实用新型要解决的技术问题是提供一种用于生物医药微球制剂生产的，操作简捷、环保安全、无菌易控的微球生产装置。

为了解决上述技术问题，本实用新型的技术方案是提供一种集成式微球制备装置，其特征在于，包括：

用于将液态物料加工成初步固化的微球的微球成型线；

用于对初步固化的微球进行进一步固化、回温、清洗的微球后处理罐；

用于将微球成型线生产的微球送入微球后处理罐的连接和传递装置；

用于对微球后处理罐处理后的微球进行灌装冻干的制冷装置；

微球成型线、微球后处理罐、连接和传递装置、制冷装置均设于无菌隔离罩内。

优选地，所述微球成型线包括物料罐，物料罐连接沉降固化柱，沉降固化柱顶部设有微球成型膜，沉降固化柱底部设有用于承接初步固化的微球的微球富集器，微球成型膜连接物料传输泵。

更优选地，所述物料罐包括物料搅拌装置、压力控制装置和储液罐，物料搅拌装置设于储液罐内，压力控制装置包括互相连接的加压容器和气体输送管道，气体输送管道另一端连接储液罐。

进一步地，所述物料搅拌装置采用振动搅拌或者超声搅拌及其他形式的搅拌。

进一步地，所述加压容器内的高压气体为氮气、二氧化碳或其他惰性气体。

进一步地，所述气体输送管道为软管或金属管道。

优选地，所述微球成型膜为给定孔径大小的膜或者喷射口；所述微球富集器为倒锥形容器或其他微球不挂壁的形状的容器。

优选地，所述微球成型膜与物料传输泵之间、微球成型膜与压力控制装置之间均设有无菌过滤膜。

优选地，所述微球后处理罐包括清洗罐和用于控制清洗罐内液体温度的温控装置，清洗罐内底部设有清洗搅拌装置，清洗罐内上部设有过滤排液装置，过滤排液装置连接物料传输泵。

更优选地，所述清洗罐材质为不锈钢。

更优选地，所述清洗罐设有出料口和进料口，且出料口位于清洗罐底部，进料口位于清洗罐顶部。

更优选地，所述清洗搅拌装置为磁力搅拌器。

进一步地，所述磁力搅拌器附有调速装置，用以控制搅拌转速。

更优选地，所述温控装置位于清洗罐外侧或内侧，并包含温度传感器。

更优选地，所述过滤排液装置由浮力箱和筛膜组成，筛膜固定在浮力箱上，浮力箱与所述物料传输泵相连。

优选地，所述制冷装置为制冷机组，制冷机组设于所述微球成型线和微球后处理罐的底部，所述微球富集器设于制冷机组内。

更优选地，所述制冷机组提供0～8℃的制冷。

优选地，所述连接与传递装置包括物料传输泵和可以来回伸缩以调整角度和长度的转移管，转移管外套有波纹管，转移管一端设于所述微球富集器内，转移管另一端与所述清洗罐相连，转移管上设有阀门。

更优选地，所述物料传输泵为蠕动泵或电磁泵。

更优选地，所述转移管设于微球富集器内的一端为喇叭口或其他形状的管口。

优选地，所述无菌隔离罩包括无菌隔离层，所述微球成型线、微球后处理罐、制冷装置以及连接和传递装置均设于无菌隔离层内，无菌隔离层上设有过滤排风装置、物料传递窗及隔离操作系统。

使用时，首先关闭转移管上的阀门，将无菌的物料溶液首先加入沉降固化柱中、再泵入微球成型膜内，在设定的压力下过膜形成微球；待微球自然沉降到微球富集器底部时，打开转移管上的阀门，微球进入清洗罐；然后关闭转移管上的阀门，继续向沉降固化柱中补加无菌的物料溶液，打开转移管上的阀门，让剩余微球进入清洗罐，重复若干次，以使微球富集器中的微球尽量转移到清洗罐内，转移完毕后，关闭转移管上的阀门；接着向清洗罐内加入无菌的物料溶液，搅拌，加热，然后把清洗罐内的溶液泵出，再向清洗罐加入超纯水，继续搅拌清洗；清洗完毕后，把清洗罐内的大部分液体泵出，打开清洗罐底部的出料口，灌装后冻干，即得微球产品。

本实用新型提供的装置克服了现有技术的不足，将微球制备过程的成型、固化、收集、洗涤和过筛五个单元操作落实在一台微球设备上，从而整个工艺过程可以置于无菌隔离器中，实现了简便的无菌生产，且操作简捷、环保安全，满足了工业化的需求。

附图说明

图1为本实施例提供的集成式微球制备装置的结构示意图；

图2为本实施例提供的集成式微球制备装置的微球富集器的结构示意图；

图3为本实施例提供的集成式微球制备装置的清洗罐所包含的过滤排液装置的结构示意图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本实用新型。应理解，这些实施例仅用于说明本实用新型而不用于限制本实用新型的范围。此外应理解，在阅读了本实用新型讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本实用新型作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

图1为本实施例提供的集成式微球制备装置的结构示意图，所述的集成式微球制备装置包括无菌隔离罩1、微球成型线、微球后处理罐、制冷装置以及连接和传递装置等。微球成型线生产出的微球进入微球后处理罐完成固化、回温、清洗过程，微球后处理罐处理过的微球收集后在制冷装置的作用下进行灌装冻干。微球成型线、微球后处理罐、制冷装置以及连接和传递装置均位于无菌隔离罩1内，微球制备的所有过程均在无菌环境下进行。

微球成型线包括物料罐、微球成型膜14、沉降固化柱2、微球富集器3。其中，物料罐包括物料搅拌装置、压力控制装置和储液罐。物料搅拌装置设于储液罐内，物料搅拌装置为振动搅拌或者超声搅拌及其他形式的搅拌。压力控制装置包括互相连接的加压容器和气体输送管道，气体输送管道另一端连接储液罐，加压容器内的高压气体为氮气、二氧化碳或其他惰性气体，气体输送管道为软管或金属管道。微球成型膜14为给定孔径大小的膜或者喷射口。微球成型膜14与蠕动泵7之间以及微球成型膜14与压力控制装置之间均设有无菌过滤膜。微球富集器3是由倒锥形容器或其他微球不挂壁的形状的容器构成，用于承接初步固化的微球。

微球后处理罐包括清洗罐5、清洗搅拌装置10、温控装置和过滤排液装置6。其中，清洗罐5材质为不锈钢。清洗搅拌装置10为磁力搅拌器，磁力搅拌器的搅拌体位于清洗罐5内底部，并且磁力搅拌器附有调速装置，用以控制搅拌转速。过滤排液装置6位于清洗罐5内上部，结合图3，过滤排液装置6由浮力箱16和筛膜17组成，筛膜17通过固定件固定在浮力箱16上，浮力箱16与蠕动泵7相连。温控装置位于清洗罐5外侧或内侧，并可有温度传感器。清洗罐5有出料口9和进料口8，且出料口9位于清洗罐5底部，进料口8位于清洗罐5顶部。微球后处理罐主要用于微球的清洗、回温老化及其他后处理步骤。

制冷装置为制冷机组11。制冷机组11位于整个装置底部，提供0～8℃的制冷，微球富集器3置于其中。

连接与传递装置包括转移管4和物料传输泵。结合图2，转移管4外套有波纹管15，转移管4一端位于微球富集器3内，该端为喇叭口或其他形状的管口，另一端通过软管与清洗罐5相连，转移管4上设有阀门。转移管4可以来回伸缩，以调整角度和长度。物料传输泵可以是蠕动泵或电磁泵，本实施例中采用蠕动泵7。

无菌隔离罩1包括无菌隔离层、过滤排风装置、物料传递窗和隔离操作系统，微球成型线、微球后处理罐、制冷装置以及连接和传递装置均位于无菌隔离层内，无菌隔离层上设有过滤排风装置和物料传递窗，无菌隔离层上还设有用于调整电源开关、工作时的温度、压力及搅拌速度的隔离操作系统12。

上述集成式微球设备装置使用时，首先打开总电源，打开过滤排风装置和制冷机组11，关闭转移管4上的阀门；将无菌的聚乙烯醇溶液通过物料传递窗加入沉降固化柱2中，接着聚乙烯醇溶液通过蠕动泵泵入微球成型膜14内，在一定的压力下过膜形成微球，待微球自然沉降到微球富集器3底部时，打开转移管4上的阀门，在重力作用下，微球进入清洗罐5；然后关闭转移管4上的阀门，继续向沉降固化柱2中补加无菌的聚乙烯醇溶液，打开转移管4上的阀门，让剩余微球进入清洗罐5，重复若干次，以使微球富集器3中的微球尽量转移到清洗罐5内，转移完毕后，关闭转移管4上的阀门；接着通过清洗罐5顶部的进料口8加入适量的无菌的聚乙烯醇溶液，打开磁力搅拌器，控制合适搅拌速度，搅拌2h，待固化完全后，接着打开温控装置加热，调节温度在40℃～45℃范围，继续搅拌4h，搅拌完毕后停止加热，打开蠕动泵把清洗罐5内的溶液泵出，然后通过清洗罐5顶部的进料口8加入超纯水，继续搅拌清洗若干时间，反复清洗三次；清洗完毕后，打开蠕动泵把清洗罐5内的大部分水泵出，留少量溶液，打开清洗罐5底部的出料口，灌装后冻干，即得微球产品。

本实用新型将微球制备过程的五个单元操作(成型、固化、收集、洗涤和过筛)落实在一台微球设备上，从而整个工艺过程可以置于无菌层流罩(无菌隔离器)中，实现了简便的无菌生产，满足了工业化的需求。