温感性可降解的弹性体、其制备方法及其用途与流程

本发明涉及一种弹性体，特别是指温感性可降解的弹性体。本发明另涉及一种医药组合物，特别是指如前所述的弹性体的医药组合物。本发明另涉及一种用途，特别是指如前所述的弹性体用于制备治疗关节疾病的药物的用途。本发明另涉及一种制备方法，特别是指如前所述的弹性体的制备方法。

背景技术：

骨关节炎主要的特征为关节软骨退化及骨质异常增生，属于慢性关节疾病。骨关节炎容易导致软骨耗损增加或破裂，使得软骨原本覆盖的硬骨裸露而相互摩擦，除了造成患者关节肿胀和关节活动范围限缩外，亦会出现剧烈疼痛、僵硬或行动不便等症状。骨关节炎好发族群为：(1)软骨退化的中老年人；(2)关节过度负重者，例如运动员、体重过重或任何关节过度负重的族群；(3)其他系统性疾病破坏关节软骨，例如类风湿性关节炎的免疫因子、痛风患者的尿酸结晶等。

骨关节炎的治疗目标为减轻关节的疼痛和僵硬，以及减缓疾病恶化进程。根据患者骨关节炎症状的严重程度，其治疗方法有：(1)药物缓解：以口服或注射药物的方式缓解发炎并止痛；(2)增生疗法：在肌腱韧带及关节处注射高浓度葡糖液或血小板浓厚血浆(platelet-richplasma，prp)，以刺激组织增生；(3)增加润滑：注射玻尿酸于关节腔内，增加润滑缓冲，减少磨损；(4)关节手术：当关节软骨及硬骨已严重磨损，其他方法已无法控制疼痛及病程，仅能采取关节融合术及置换人工关节的最后治疗手段。

关节腔注射玻尿酸能有效治疗轻度至中度程度的骨关节炎，治疗机制为玻尿酸的黏弹性可提供润滑及缓冲撞击，以及减缓炎症反应。然而玻尿酸在关节腔内的清除率(clearance)快，目前关节腔玻尿酸的一次疗程为一到五剂，效果仅能维持半年到一年。

为延长玻尿酸的治疗时效，目前多为采用高分子量玻尿酸或交联型玻尿酸。然而，玻尿酸随着分子量提升会使玻尿酸注射剂的黏度增加，导致针剂注射压力过大而不利临床操作；而交联型玻尿酸则会因为交联剂的存在而有引发炎症的风险。

有鉴于此，如何发展出具有较长治疗时效且易于注射的玻尿酸药剂，实为各相关从业者积极研究开发的目标。

技术实现要素：

为了克服现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种温感性可降解的弹性体，以达成延长玻尿酸治疗时效与易于注射的功效。

为达到上述的发明目的，本发明提供一种温感性可降解的弹性体，该弹性体包含浓度重量体积百分比为0.001％(w/v)至5％(w/v)的玻尿酸、浓度为5％(w/v)至45％(w/v)的温感型材料、浓度为1％(w/v)至45％(w/v)的长效可降解材料以及溶剂。

较佳的，所述的玻尿酸浓度为0.01％(w/v)至2％(w/v)、该温感型材料浓度为10％(w/v)至20％(w/v)以及该长效可降解材料浓度为1％(w/v)至20％(w/v)。

较佳的，所述的玻尿酸的分子量范围为100万道尔顿(dalton，da)至1500万道尔顿(da)；更佳的，所述的玻尿酸的分子量范围为以下范围：100万da至800万da、150万da至500万da、200万da至1000万da、250万da至1200万da、300万da至1500万da。

本发明所述的“玻尿酸”即为透明质酸，其是指包含二糖单元的阴离子型非硫酸化糖胺聚糖聚合物及其医药上可接受的盐；玻尿酸可纯化自动物及非动物来源。

较佳的，所述的温感型材料包含聚氧乙烯(poly(oxyethylene)，poe)与聚氧丙烯(ppo)的共聚物、聚异丙基丙烯酰胺、明胶、甲壳素甲基纤维素、或其组合。

较佳的，所述的聚氧乙烯与聚氧丙烯的共聚物包含热可逆水胶f38、f68、f77、f87、f88、f127或其组合。

本发明所述的“温感型材料”，是指当温度为大于0℃至小于30℃时为液体流动可注射形态，于30℃至40℃温度条件下可成胶状形态。

较佳的，所述的长效可降解材料包含聚左旋乳酸、聚消旋乳酸、聚麸氨酸、聚己内酯、聚己内酯多元醇、或其组合。

本发明另提供一种医药组合物，其包含如上述的弹性体以及药学上可接受的载剂。

较佳的，所述的医药组合物为可供注射投药的剂型。

本发明另提供一种如上述的弹性体用于制备治疗关节疾病的药物的用途。

本发明另提供一种温感性可降解的弹性体的制备方法，其包含以下步骤：

(1)备齐玻尿酸、温感型材料以及长效可降解材料并混合于溶剂中，使玻尿酸浓度为0.001％(w/v)至5％(w/v)、温感型材料浓度为5％(w/v)至45％(w/v)以及长效可降解材料浓度为1％(w/v)至45％(w/v)；

(2)将混合于溶剂中的玻尿酸、温感型材料以及长效可降解材料于大于0℃至12℃混合后静置12小时至36小时，以获得温感性可降解的弹性体。

本发明的优点在于，通过长效可降解材料，除了本身材料构型可延长温感性可降解的弹性体的降解时间外，亦可抑制玻尿酸分解酶作用，以增加玻尿酸留存于关节腔或患处的时间；通过温感型材料，使温感性可降解的弹性体于注射时呈液体，注射于体内时因温度升高使温感性可降解的弹性体呈胶态。本发明的温感性可降解的弹性体，临床应用于轻度至中度的骨关节炎患者，作为关节腔内注射制剂；或是给予置换人工关节患者，用于包覆人工关节形成类似关节囊的保护作用。

附图说明

图1为本发明的温感性可降解的弹性体a的黏弹度折线图；其中第0分钟至第2分钟为4℃、第4分钟开始为37℃。

图2为本发明的温感性可降解的弹性体b的黏弹度折线图；其中第0分钟至第2分钟为4℃、第4分钟开始为37℃。

图3为本发明的温感性可降解的弹性体a的样品降解率折线图。

图4为本发明的温感性可降解的弹性体b的样品降解率折线图。

具体实施方式

以下配合图及本发明的较佳实施例，进一步阐述本发明为达成目的所采取的技术手段。

制备例1

1.通过物理混合方式制备以下主要成分：

(1)将玻尿酸粉末溶于磷酸盐缓冲生理食盐水(phosphatebufferedsaline，pbs)，玻尿酸分子量范围界于100万道尔顿(dalton，da)至1500万da。

(2)将热可逆水胶f127粉末溶于pbs。

(3)将聚麸氨酸粉末溶于pbs。

以上各主要成分分别使用小型振荡器或磁石搅拌器于500转(rpm)至2000rpm条件下以涡旋方式进行溶解。

2.依需求取主要成分(1)至(3)进行混合，于大于0℃至12℃混合后静置12小时，以获得不同比例的温感性可降解的弹性体；其中以弹性体的体积为基准，玻尿酸浓度从0.01％(w/v)至2％(w/v)、热可逆水胶浓度从10％(w/v)至20％(w/v)、聚麸氨酸浓度从1％(w/v)至20％(w/v)。

实施例1

如下表1所示，依需求取制备例1全部或部分的主要成分进行混合后装载于针筒内，利用30号至31号针头进行试验，并观察在不同温度条件下成胶状态。其中“液态”的定义为可轻易由针头推出，“胶态”的定义为样品无法顺利由针头内推出。

表1、主要成分浓度配置及不同温度成胶状态

结果如上表1所示，0.01％至2％玻尿酸溶液于添加10％至20％f127溶液后具备感温特性，在室温条件下具备可注射性，而于体温环境下可以有效形成胶态；0.01％至2％玻尿酸溶液与10％至20％f127溶液进一步添加1％至20％聚麸氨酸溶液后，不影响其感温特性。

实施例2

本实施例优选两个弹性体(取自制备例1)如下表2所示，利用流变仪(rheometer,ar2000exsystem，tainstrument)分析弹性体的流变特性，其试验方法为使用20毫米(mm)平板，将测试样品装载于平板中央后，首先以低温4℃测试条件，分析样品的储存模数(g′)及损失模数(g″)，低温分析阶段持续4分钟；将流变仪测试温度提升至体温37℃，待测试温度稳定后，亦分析样品的储存模数(g′)及损失模数(g″)，体温分析阶段持续16分钟。

表2、组成比例

请参阅图1及图2所示，由流变仪分析数据显示，明显观察到弹性体a、弹性体b于低温4℃时呈现低黏度流动状态。于体温37℃测试条件下，弹性体a、弹性体b则转变成胶体型态，且图1中弹性体a损失模数(g″)于4℃低点数值为0.40pa、于37℃最高点数值为34.65pa，二者黏度增加幅度达约87倍；图2中弹性体b损失模数(g″)于4℃低点数值为0.32pa、于37℃最高点数值为20.69pa，二者黏度增加幅度达约65倍。

以表2优选的两个弹性体执行体外降解实验，以仿真生物体内降解环境。测试方法为将测试样品与pbs以1:1等比例混合，置于体温37℃降解环境，观察弹性体留存率与吸液程度，分析实际降解情况及降解时间。

由图3与图4体外降解实验显示，控制组a(0.5％玻尿酸)完全降解时间为7天，控制组b(1％玻尿酸)完全降解时间为11天；反观弹性体a、弹性体b组降解时间则大于15天。本实验的控制组相当于市售玻尿酸产品，市售玻尿酸产品维持半年效期，可推断本发明的弹性体可有效延长效期至一年半以上，因此本发明的温感性可降解的弹性体相较于市售玻尿酸产具有显著的缓释功效。

综上所述，本发明的温感性可降解的弹性体具备延长玻尿酸治疗时效与易于注射的功效。

根据本发明可作的不同修改及变化对于本领域技术人员而言均显然不会偏离本发明的范围与精神。虽然本发明已叙述特定的较佳具体事实，必须了解的是本发明不应被不当地限制于这些特定具体事实上。事实上，在实施本发明的已述模式方面，对于本领域技术人员而言显而易知的不同修改亦被涵盖于本发明范围之内。