专利名称：药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，更具体地说，涉及当其被浸渍于水中时能够迅速崩解并且含有四环素的片剂，涉及用于制备这类片剂的粒剂及其制备方法。
一般人们认为药物在成活的有机体内的治疗作用很大程度上取决于被施用药物的载体。对于口服药剂来说，对其制备的要求特别高。
首先是要求具备高生物利用率为有机体提供尽可能多的活性物质。在采用含抗生素的组合物治疗传染病时，作为本发明的目的，应使得血液中抗生素含量于尽可能短的时间内达到最适宜数值。
第二是要求在给药时不会因剂型而产生问题。然而，具备最佳生物利用率的剂型往往难以使用，此外，易于使用的剂型往往不能在生物利用率方面令人满意。
片剂具备多种优点便于配药、贮存、携带和给药。不过，许多患者在吞服片剂时颇感困难，此外，对药物的吸收往往取决于片剂的溶解速度。
药物水溶液或分散液易于被患者摄取、被更好地吸收，并且能使血液内的初始药物浓度较高。不过，这种液体制剂不便于下药和携带。通常在被送往药房前的短时间内配制好并在低温下贮存。有时需要在这些液体剂中加入防腐剂。
因此，目前已经研制出所谓的分散片剂，当其被置于水中浸渍时，会迅速地崩解成为药物悬浮液，这样，该片剂兼有干燥和液体剂型的优点。欧洲专利申请EP-A-0181650、德国专利DE1617343和Pham.Pharmac.(1976)，28，234-238均对这类片剂有所描述。然而，这些已知的分散片剂并非令人十分满意，在其被直接摄取时尤为如此，这是因为这些片剂在进入口腔时便崩解，形成吞服时会使人不愉快的糊浆。欧洲专利申请EP-A-0281200描述了适用于某些药物如β-内酰胺抗生素的改进型分散片剂。
四环素，尤其是强力霉素，常常是医嘱药物。不过，目前尚无制备含有四环素的片剂的方法，该片剂不仅便于被吞服，而且能够使其在被浸渍于水中时迅速地以微粒形式分散。
因此，本发明的目的之一是提供一种能够以两种不同的方式被使用的、含四环素的片剂。当其被浸渍于水中时，能够迅速分散，从而产生良好的便于摄取的悬浮液。另外，该片剂便于吞服。
本发明的另一目的的是提供一种以工业化规模生产该片剂的简便方法。通过将四环素和特定的助剂组合为一种新的组合物并借助湿造粒法或直接压缩便可达到上述目的。
本发明的片剂至少含有四环素、微晶纤维素或细粒纤维素或二者的混合物、低取代的羟丙基纤维素和增稠剂。
微晶纤维素是用于经过提纯、以晶体粉末(由多孔颗粒构成)形式存在的部分解聚纤维素的俗名。这是一种以(例如)ACICEL而著称的并被广泛应用的助剂。细粒纤维素(例如ELCEMA)也叫粉末状纤维素，是由含纤维的植物材料经机械加工制成的α-纤维素。这是一种普通的药物粘合剂和崩解剂。
本文中的“纤维素产物”是专指微晶纤维素及细粒纤维素及其混合物。微晶纤维素或细粒纤维素的用量以20-60%(重)为佳，更好的是35-50%(重)，尤其是以大约45%(重)为佳。本文中提及的所有百分比均以四环素的重量为基准计。
低取代的羟丙基纤维素可用作崩解剂。这一名称可用来指代普通的药物赋形剂。
增稠剂可以是天然树胶如瓜耳树胶或阿拉伯树胶、或纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素或羟乙基纤维素，不过以羟丙基甲基纤维素(一种具有多种粘度品位的辅助剂)为佳。增稠剂对粘度的影响不大。因此，若增稠剂与水形成浓度为2%的溶液，则于20℃下测定的粘度应该低于50厘泊，以低于10厘泊为佳，最好是约为5厘泊。
增稠剂与低取代羟丙基纤维素协同作用可产生具备准时崩解特性的片剂。这种片剂的崩解速度慢得足以便于吞服，但是当其被浸渍于水中时，又快得足以在60秒钟内产生良好的悬浮液。
低取代羟丙基纤维素及增稠剂的用量总和以10-40%(重)为佳，更好的是20-30%(重)，二者重量之比为3∶1-10∶1。当该重量比为大约5∶1时，所得结果特别好。
该片剂组合物中还可添加其它传统的辅助剂，例如滑移剂(如硅胶和硬脂酸镁)、增香剂和填料(如乳糖和淀粉)。
本发明特别适用于强力霉素，尤其是以水合物(特别是单水合物)形式或任何其它具有足够低的溶解度、完全无味的形式存在的强力霉素。其它适用的四环素有如四环素三水合物、土霉素二水合物和金霉素的钙盐。
本发明的片剂可通过常用的直接压缩法制备。不过，强力霉素一水合物可以不同的结晶习性存在，由于这类压片混合物的流动性和压缩特性不良，从而使造粒过程产生严重的问题。
所以，本发明还提供了基于湿造粒法的压片法，所不同的是使用直接压缩配方的组分，这样便可消除这一问题。
该方法包括将四环素以上述用量与微晶纤维素或细粒纤维素或二者的混合物混合，并添加40-100%(重)[以50-80%(重)为佳]水使其润湿，然后，采用本领域已知方法进行造粒。最好将颗粒干燥至湿含量低于约2%(重)后，使其通过一个小孔筛(孔径以0.71mm为佳)。应该注意的是，粒化过程使用的常见湿粘合剂的数量并不大，即仅有0-0.5%(重)，且以0-0.1%(重)为佳，这类物质有如淀粉、糖类、聚乙烯基吡咯烷酮或纤维素酯。令人吃惊的是很容易制取优质颗粒。
然后，使颗粒以上述用量与低取代羟丙基纤维素和增稠剂混合，得到具备良好流动性的可压制成片剂的颗粒，根据需要其中还可含有其它辅助剂。采用常见方法便很容易将其压制成片剂。
本发明的片剂具备优良特性。根据患者的选择，可以片剂的形式被吞服或将其浸渍于水中，于30-60秒内形成无粗粒存在的细悬浮液，并以此形式给药。
通过于20℃下将其片剂置于含50ml水的100ml玻璃杯中来确定分散时间。30秒后搅拌其中的物料直至不再存在任何团块为至。记录时间并将分散液立刻倾至孔径为0.71mm的筛子上，此时筛子上不应截留有任何颗粒。能够满足这一条件的最短时间就是分散时间。
考虑到四环素被血液吸收的速度及数量，本发明的片剂及由此制得的悬浮液的计量单位为生物当量。
同样令人惊奇的是，无论是由直接压缩法或是由上述湿造粒法制得的本发明的片剂均具有适用的特性。这一特征为制造过程提供了很大的灵活性。
下列实施例对本发明作进一步描述，但是并不构成限制。
实施例1将强力霉素一水合物(105.8g)和微晶纤维素(45g)置于行星式混合器中混合15分钟。然后用60ml水对该混合物进行造粒。捏合10分钟后，使所得到的湿物料通过孔径为2mm的筛子，并于大约40℃下干燥湿颗粒直至其中水含量低于2%(重)为止。然后，让颗粒通过孔径为0.71mm的筛子，并与低取代羟丙基纤维素LH11(18g)、4g粘度为5厘泊的羟丙基纤维素、糖精(10g)、胶态硅石(0.6g)和足量的乳糖混合20分钟，使其总量达248g。加入2g硬脂酸镁，继续混合2分钟。将所得到的混合物压制成片剂，每片重为约250mg，直径为9mm，硬度为70-100N，或者重为125mg，硬度为60-90N。于室温下，在30-45秒内它们便会完全崩解于水中。
实施例2除了水和硬脂酸镁以外，将实施例1中的各组分混合20分钟。加入硬脂酸镁(2g)继续混合2分钟。将所得到的混合物压制成实施例1所述类型的片剂。该片剂的药性与实施例1的片剂相同。
实施例3按照实施例1所述步骤，使111g土霉素二水合物与80ml水一起被粒化。通过常用的压缩法得到每片重为250mg的片剂，其崩解时间为30秒，硬度为80N。
实施例4将强力霉素(11g)、微晶纤维素(4.5g)低取代羟丙基纤维素(2.5g)粘度为5厘泊的羟丙基甲基纤维素(0.75g)、糠精(1g)、玉米淀粉(0.075g)、乳糖(4.16g)和胶态硅石(0.188g)混合20分钟。加入硬脂酸镁(0.15g)继续混合2分钟。将所得到的混合物压制成重约为250mg、直径为约9mm、硬度为70-100N的片剂。于室温下，在45-60秒内该片剂便会完全崩解于水中。
实施例5重复前面的实验步骤，所不同的是使用4.5g细粒纤维素代替4.5g微晶纤维素。
所得到的片剂硬度为90-110N，于室温下，在100秒内便会崩解于水中。
权利要求
1.药用片剂，其中含有四环素、微晶纤维素或细粒纤维素或二者的混合物、低取代羟丙基纤维素和(于20℃下测定其2%(重)水溶液所得到的)粘度低于50厘泊的增稠剂。
2.按照权利要求1所述的片剂，其中于20℃下增稠剂2%(重)水溶液的粘度数值低于10厘泊，以约5厘泊为佳。
3.按照权利要求1或2所述的片剂，其中增稠剂为羟丙基甲基纤维素。
4.按照权利要求1-3中任一项所述的片剂。其中低取代羟丙基纤维素及增稠剂相对于四环素的用量总共为10-40%(重)，以20-30%(重)为佳。
5.按照权利要求1-4中任一项所述的片剂，其中低取代羟丙基纤维素与增稠剂的重量比为3∶1-10∶1，以5∶1为佳。
6.按照权利要求1-5中任一项所述的片剂，其中微晶纤维素或细粒纤维素或二者的混合物相对于四环素的用量为20-60%(重)，以35-50%(重)为佳。
7.药物颗粒，其中含有四环素、微晶纤维素或细粒纤维素或其混合物，以及0-0.5(以0-0.1为佳)%(重)湿粘合剂。
8.通过湿粒化制备含有四环素、微晶纤维素或细粒纤维素或其混合物的药物片剂的方法，该方法包括配制由四环素、微晶纤维素或细粒纤维素或其混合物和水组成的湿物料，对该湿物料进行造粒，使颗粒与至少一种辅助剂混合形成紧密混合物，将所得到的混合物压制成片剂。
9.按照权利要求8所述的方法，其中紧密混合物含有低取代羟丙基纤维素和(于20℃下测定其2%(重)水溶液)粘度低于50厘泊的增稠剂。
10.通过直接压缩制备药物片剂的方法，该方法包括配制含有四环素、微晶纤维素或细粒纤维素或其混合物、低取代羟丙基纤维素、和粘度低于50厘泊(于20℃的2%(重)水溶液中测定)的增稠剂的混合物，然后采用本领域已知方法将该混合物压制成片剂。
11.按照权利要求8-10中任一项所述的方法，其中以四环素的重量为基准计，微晶纤维素或细粒纤维素或其混合物的用量约为20-60%(重)，以35-50%(重)为佳。
12.按照权利要求9-11中任一项所述的方法，其中于20℃下的2%(重)增稠剂溶液中测得的粘度低于10厘泊，以约5厘泊为佳。
13.按照权利要求9-12中任一项所述的方法，其中增稠剂为羟丙基甲基纤维素。
14.按照权利要求9-13中任一项所述的方法，其中低取代羟丙基纤维素和增稠剂相对于四环素重量的用量为10-40%(重)，以20-30%(重)为佳。
15.按照权利要求9-14中任一项所述的方法，其中低取代羟丙基纤维素与增稠剂的重量比为3∶1-10∶1，以大约5∶1为佳。
16.按照权利要求8所述的方法，其中水的用量为40-80%(重)，以50-70%(重)为佳。
17.按照权利要求8或16所述的方法，其中湿物料与0-0.5%(重)[以0-0.1%(重)为佳]湿粘合剂混合。
18.制备适用于权利要求8所述方法的颗粒的方法，该方法包括将四环素、微晶纤维素或细粒纤维素或其混合物、0-0.5(以0-0.1为佳)%(重)湿粘合剂和水混合成湿物料，并采用本领域已知方法将该混合物粒化，得到含有0-0.5(以0-0.1为佳)%(重)湿粘合剂的颗粒。
全文摘要
一种既便于吞服又能溶于水从而形成分散液的多用途药物片剂，其中含有四环素、微晶纤维素或细粒纤维素、低取代羟丙基纤维素和增稠剂(以羟丙基甲基纤维素为佳)，以及根据需要存在的其它常用辅助剂。该片剂便于吞服，但是当其被浸渍于水中时，能够在30-60秒内形成很细的分散液。该片剂的制备可通过直接压缩来完成。或是通过湿选粒法完成，此时颗粒中含有四环素和微晶纤维素或细粒纤维素，但是不含有数量明显的湿粘合剂。
文档编号A61K47/38GK1042832SQ88108149
公开日1990年6月13日 申请日期1988年11月29日 优先权日1987年11月30日
发明者皮特·约翰尼斯·阿克布莫, 罗伯特·德·科克, 伯纳德斯·巴塞洛米厄斯·玛丽亚 申请人:吉斯特·布罗卡德斯股份有限公司