专利名称：内酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及内酰胺衍生物，其制备方法，含内酰胺衍生物的药学组合物及它们的医学用途。
更详细地说，本发明涉及这样一些化合物，这些化合物是位于初级传入神经末端类型的5-HT受体上的有效的具有选择性的5-羟色胺(5-HT)的拮抗药。目前把这种类型的受体叫做5-HT3受体并且它们也存在于中枢神经系统。5-HT广泛地分布在中枢神经系统的神经通路上，并且，众所周知，含有这些通路的这种5-HT失调会导致行为综合症，如情绪，精神运动性活动，食欲和记忆力方面的问题。
我们现在发现了一类新的化合物，这类化合物的结构与以前描述的化合物不同，它们是在5-HT3受体上影响5-HT作用的有效的拮抗药。
本发明提供了通式(Ⅰ)的三环内酰胺和生理上可接受的盐及溶剂化物。
其中Im表示下式的咪唑基
的范围的电能给予方法。
R1表示氢原子或一个选自C1-6烷基，-CH2C2-5炔基和C3-7环烷基C1-4烷基中的基团;
n表示2或3;
Q表示卤原子或一个选自羟基，苯基C1-3烷氧基，C1-6烷基和氰基中的基团。
Q1表示氢原子或氟原子。
适宜的通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐包括它的有机酸或无机酸形式的酸加成盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，烷基或芳基磺酸盐(如甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐)，磷酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，富马酸盐和马来酸盐。溶剂化物例如可以是水合物。
本发明也包括通式(Ⅰ)化合物的所有光学异构体及包括其外消旋混合物的光学异构体的混合物以及式(Ⅰ)化合物的所有几何异构体。
通式(Ⅰ)化合物中特别优选的基团是其中R1表示氢原子或甲基，异丙基，丙-2-炔基或环戊基甲基;Q表示氟原子或溴原子或者是羟基，苯甲氧基，甲基或氰基;Q1表示氢原子;n表示2。
根据本发明，优选的化合物是6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;
2，3，4，5-四氢-5，6-二甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基〕-1H吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;
6，9-二氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;
6-氟-2，3，4，5-四氢-2〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-5-(2-丙炔基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;
2，3，4，5-四氢-5-甲基-2〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-6-腈;
6-氟-2，3，4，5-四氢-5-。(1-甲基乙基)-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;及其上述化合物的生理上可接受的盐和溶剂化物。
本发明的化合物具有抑制粘接在鼠内鼻皮层均浆上的3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-〔1-(甲基-t3)-1H-吲哚-3-基〕-1-丙酮的能力(下述的G.Kilpatrick等人在Nature 1987，330，746中描述的一般方法)和/或抑制鼠的孤立的交感神经标本的5-HT感应的去极化作用能力表明它是5-HT3受体上的有效的和选择性的5-HT拮抗药。
除了它们的活性可作为5-HT3受体上的有效的和选择性的5-HT拮抗药以外，本发明的某些化合物还具有作用时间持久的优点。
考虑其药效和作用时间两个因素，特别优选的化合物是6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮及其生理上可接受的盐和溶剂化物。这一化合物的优选的盐是盐酸盐，马来酸盐和苯甲酸盐。
在5-HT3受体上引起拮抗5-HT作用的式(Ⅰ)化合物用于治疗以下几种病症如精神病(如精神分裂症和躁狂);焦虑症;噁心和呕吐，尤其是与癌症化学治疗和放射治疗有关的噁心和呕吐及手术后出现的噁心和呕吐。式(Ⅰ)化合物也用于治疗胃郁积;胃肠机能障碍的症状，如消化不良，胃溃疡，食管炎倒流，肠胃气胀和过敏性胃肠综合症出现的机能障碍;周期性偏头痛;肥胖症和易饥症的情况以及痛疼。在治疗由于滥用药物或其它物质引起的有关病症中，如抑郁症，痴呆和其它可识别的病症也可使用式(Ⅰ)的化合物。
因此，本发明提供了一种药学组合物，它至少包括一种选自通式(Ⅰ)的化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物(如水合物)。它们可用作人药或兽药，并能配制以便通过任意方便的途径给药。
这样的组合物可以用一种或多种生理上可接受的载体和/或赋形剂以常规的方法配制。
因此，本发明的化合物可以配制成口服，口含，非肠道给药或直肠给药或者配制成适于吸入法或吹入法(即可通过口或通过鼻)给药的形式。
对于人(体重约70Kg)，建议的本发明化合物的给药剂量为每单位剂量0.001到100mg，优选0.01到50mg，最好是0.1到20mg，该单位剂量是以游离的主药表示的，例如每天可给药1-4次。根据病人的年令和病症，对剂量作必要的常规的变化是适宜的，该剂量还依赖于给药的途径。
通式(Ⅰ)的化合物及其生理上可接受的盐或其溶剂化物可以通过在下文例举的一般方法制备。在以下的说明书中，基团R1，Q，Q1，n和Im定义如通式(Ⅰ)的化合物。
根据第一种一般的方法(A)，通式(Ⅰ)的化合物可以通过将式(Ⅱ)的化合物
用式(Ⅲ)的化合物或它的被保护的衍生物烷基化而制得
其中X表示-CH2L基团，L表示一种离去原子或基团，如卤原子(例如氯，溴或碘)或酰氧基(例如，三氟乙酰氧基或乙酰氧基)或磺酰氧基(例如三氟甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)，并且在碱存在下完成反应。或者X表示-CH2OH，并且在酸存在下升温完成该反应。随后有必要的话除去任何保护基。
根据方法(A)的一个实例(a)，用x表示-CH2L(L最好是一个卤原子如氯)的式(Ⅲ)的化合物完成该反应。该反应可在一种隋性溶剂中，在室温到100℃之间，在碱存在下完成。所用惰性溶剂如醚(例如二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚或四氢呋喃)，取代酰胺(如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)，芳香烃(如甲苯)，酮(如丙酮)或二甲基亚砜。适宜的碱包括碱金属氢化物(如氢化钠)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠)，碱金属氨化物(如氨基钠)，碱金属烷氧化物(如叔丁醇钾)或碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)。
根据方法(A)的另一个实例(b)，在酸存在下，用x表示-CH2OH的式(Ⅲ)化合物完成该反应。其酸例如可以是一种强无机酸(如盐酸)或一种烃基磺酸(如对-甲苯磺酸)，在一种高沸点极性溶剂里(如N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺)于高温下(如在100-200℃范围内)可以方便地完成该反应。另外，在水里或醇里(如异丙醇)在该溶剂的回流温度下也可以完成该反应。
根据另一种一般的方法(B)，通过环化式(Ⅳ)的化合物或其盐或其被保护的衍生物可以制备式(Ⅰ)的化合物
随后必要的话除去任何保护基。
可以看出，式(Ⅳ)的化合物能以相应的烯醇腙互变异构形式存在。在酸催化剂存在下，环化作用可在含水介质和非水介质中进行。当使用含水介质时，这种介质可以是水或一种水和有机溶剂如醇(例如甲醇，乙醇或异丙醇)或醚(例如二噁烷或四氢呋喃)的混合物。酸催化剂例如可以是浓盐酸或硫酸这样的无机酸。在某些情况下，该酸催化剂也可以用作反应的溶剂。在一种无水反应介质中，(它可以是一种或一种以上的醇或醚(如上述的)，羧酸如乙酸或酯(如乙酸乙酯)，该酸催化剂也可以是路易士酸，如三氟化硼，氯化锌或氯化镁。环化反应可以在20-200℃，最好是20-125℃范围内方便地完成。
另外，按照方法(B)的一个实例(a)，环化反应可以在多磷酸盐酯存在下，在一种反应介质中完成。该介质可以包括一种或一种以上的有机溶剂，最好是卤代烃如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，二氯二氟甲烷或它们的混合物。多磷酸盐酯是一种酯的混合物，它可以从五氧化二磷，乙醚和氯仿，按照“Reagents for Organic Synthesis”(Fieser和Fieser，John Wiley and Sons 1967)描述的方法制备。
按照另一种一般的方法(C)，在温度150°-200℃范围内将式(Ⅴ)的化合物或其被保护的衍生物与甲酰胺反应，随后必要的话除去任何保护基可以制备通式(Ⅰ)的化合物。
按照另一种一般的方法(D)，使用常规技术可把通式(Ⅰ)的一种化合物转变成通式(Ⅰ)的另一种化合物。这种常规技术是使用保护作用及脱保护作用(必要的话)进行烷基化反应。
按照一般的方法(D)，“烷基化”一词包括引入象环烷烷基和炔基这样的基团。因此，使用常规的方法，如在公开的欧洲专利说明书No242973中描述的，通过把其中R1表示氢原子的式(Ⅰ)化合物烷基化可以制备R1表示C1-6烷基，-CH2C2-5炔基或C3-7环烷基C1-4烷基基团的式(Ⅰ)化合物。因此，最好在一种碱存在下，使用适当的式R2Z(R2是要引入的基团，Z是一个离去原子或基团)表示的烷基化试剂，可以完成该反应。
人们可以看出，在上述转化作用中，为了避免不需要的付反应，保护上述化合物分子中的任何敏感性基团是必要的或需要的。例如保护吲哚和/或咪唑氮原子是必须的，这可以使用例如芳基甲基(如三苯甲基)，芳基甲氧基甲基(如苯基甲氧基甲基)，烷基(如叔丁基)，烷氧基甲基(如甲氧基甲基)，酰基(如苄氧羰基)或磺酰基(如N，N-二甲基氨基磺酰基或对-甲苯磺酰基)基团作为保护基。当Q表示羟基时，用芳基甲基(如苄基或三苯甲基)基团保护该羟基可能是必要的。
因而，按照另一种一般的方法(E)，通过从式(Ⅰ)化合物的保护形式除去任何保护基可制备通式(Ⅰ)的化合物。使用常规的技术，如在“Protective Groups in Organie Synthesis′”(T.W.Greene，John Wiley and Sons，1981)中所述的，可以完成去保护作用。
例如，在催化剂存在下，(如附着在活性炭上的钯)通过氢解可以除去芳基甲氧基甲基N-保护基;三苯甲基可以通过酸的水解作用除去(如使用稀盐酸或乙酸)。使用一种无机酸(如稀盐酸或稀氢溴酸)可以除去烷氧基基团，在酸性或碱性条件下(如使用溴化氢，稀盐酸或氢氧化钠)通过水解可以除去酰基基团。通过碱或酸式水解也可除去磺酰基基团，通过光解可以除去N，N-二甲基氨基磺酰基基团(如从咪唑氮原子上除去)。在酸性条件下(如用稀乙酸，氢溴酸或三溴化硼)通过在催化剂存在下的氢解(如在活性炭上附着钯)可以除去芳基甲基OH保护基。
通过环化式(Ⅵ)的化合物
其中X表示氢原子或卤原子(如溴或碘)可以制备R1表示氢原子的式(Ⅱ)化合物。使用H.Iida等在“J.Org.Chem.，1980 45，2938”中描述的方法可以完成环化作用。
如在上述(D)中的相互转化方法中，通过常规的烷基化方法，从R1表示氢原子的式(Ⅱ)化合物可以制备R1表示氢原子以外的其它基团的式(Ⅱ)化合物。
例如式(Ⅵ)的化合物可以通过在加热升温条件下，将式(Ⅶ)的化合物(X定义如上)
与式(Ⅷ)的化合物反应来制备。
式(Ⅲ)的化合物及其被保护的衍生物是已知的并且可以通过类似欧洲专利公开说明书No242973中描述的方法制备。
例如通过类似于欧洲专利公开说明书No306323A中描述的方法可制备式(Ⅳ)和式(Ⅴ)的化合物。
式(Ⅶ)和式(Ⅷ)的化合物是已知的并可通过常规的方法从已知的化合物来制备。
在需要以盐的形式离析出本发明的化合物时，例如一种生理上可接受的盐，可以使游离碱形式的式(Ⅰ)化合物与适宜的酸，最好是使用等当量的酸在适当的溶剂中反应得到这种盐，适当的溶剂例如是醇(如乙醇或甲醇)，含水醇(例如含水乙醇)，卤代烃(如二氯甲烷)，酯(如乙酸乙酯)或醚(如四氢呋喃)。
使用常规的方法，式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐也可以从其它盐(包括另一种生理上可接受的盐)来制备。
通过使用常规的方法，如使用一种光学活性的拆分酸拆分对映体的混合物(如外消旋混合物)可以得到本发明化合物的单个对映体。例如参见“Stereochemistry of Carbon Compounds′”(E.L.ELiel;McGraw Hill，1962)和“Tables of Resolving Agents′(S.H.Wilen.)。
为了在逐级形成所需化合物的任意阶段引入所需的基团，可以使用制备本发明化合物的上述方法，同时，人们可以知道，这些方法能在这种多步骤的过程中以不同的方式相结合。当然，在多步骤方法中要选择反应的顺序以使所用的反应条件不影响在最终产物分子中的基团。
通过下述的中间体和实施例可进一步说明本发明。所有温度均为℃，薄层色谱(t.l.c)是在硅胶上进行的，快速柱色谱(F.C.C)是在硅胶Merck9385上进行，色谱法使用的溶剂体系A是二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液。在指出之处是在硫酸镁或硫酸钠上干燥有机提取物。使用下述的缩写符号DMF-二甲基甲酰胺，THF-四氢呋喃，DME-二甲氧基乙烷，1H-NMR谱是在d6-二甲基亚砜稀溶液中，在250Mz的仪器上得到的。
中间体14-〔(2-氟苯基)氨基〕-5，6-二氢-2(1H)-吡啶酮把2-氟苯胺(0.98g)和2，4-二氧代哌啶(1.0g)的混合物在120℃加热2小时，冷却的该混合物用干燥的乙醚(5×40ml)研制，潷去溶剂得标题化合物(1.495g)m.p.98-100°。
中间体25，6-二氢-4〔(2-甲基苯基)氨基〕-2(1H)-吡啶酮把邻甲苯胺(943mg)和2，4-二氧代哌啶(1.0g)的混合物在120℃加热30分钟，把该油状产物冷却，用乙醚(30ml)研制，潷去溶剂得到标题化合物(1.74g)，m.p.155-158°。
中间体34-〔(2，6-二溴苯基)氨基〕-5，6-二氢-2(1H)吡啶酮把2，6-二溴苯胺(4.4g)和2，4-二氧代哌啶(2.0g)的混合物在120℃加热2.5小时。然后冷却该混合物(°0)并用乙醚(100ml)研制，得到一种固体，用FCC提纯，用体系A(100∶8∶1)洗脱，得标题化合物(1.8g)。m.p.240-243°。
中间体44-〔(2，5-二氟苯基)氨基〕-5，6-二氢-2(1H)吡啶酮把2.5-二氟苯胺(6.45g)和2，4-二氧代哌啶(5.66g)的混合物在氮气中加热6小时，然后把反应混合物溶解在乙醇里(50ml)，在硅石上吸收，用FCC提纯，用体系A(150∶8∶1)洗脱得标题化合物(2.3g)。m.p.252-255°。
中间体53-〔(2-氟苯基)氨基〕-2-环己-1-酮在氮气下把2-氟苯胺(10g)和环己烷-1，3-二酮(10g)于120℃一起加热1小时。冷却过的该混合物用乙醚研制并过滤，得标题化合物(14.8g)。m.p.116-118°。
中间体66-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮在氮气氛下把醋酸铜(2.71g)加到在干燥的DMF(28ml)中搅拌着的4-〔(2-氟苯基)氨基〕-5，6-二氢-2(1H)吡啶酮(1.4g)和乙酸钯(Ⅱ)(280mg)的溶液里，把该混合物在130℃加热1.5小时并在真空下除去溶剂。用热甲醇(50ml)处理该残留物，过滤悬浮液并用热甲醇(3×50ml)洗涤，蒸发合并到一起的滤液，得到胶状物(2.16g)。用FCC提纯，使用体系A(200∶10∶1)洗脱，得到标题化合物(490mg)。m.p.255-257°。
中间体72，3，4，5-四氢-6-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮把醋酸酮(2.9g)加到在干燥的DMF(40ml)中搅拌着的5，6-二氢-4-〔(2-甲基苯基)氨基〕-2-(1H)吡啶酮(1.5g)和乙酸钯(Ⅱ)(230mg)的溶液中，于130℃把该混合物加热1小时，真空蒸发并用甲醇(250ml)提取残留物。把该溶液真空浓缩并用FCC提纯残留物，使用体系A(100∶8∶1)洗脱，得标题化合物(360mg)，m.p.300-302°。
中间体86-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮按照制备中间体7的方法环化4-〔(2，6-二溴苯基)氨基〕-5，6-二氢-2(1H)-吡啶酮(0.5g)，得标题化合物(250mg)，m.p.268-270°。
中间体96，9-二氟-2，3，4，5-四氢-1H吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮按照制备中间体6中的方法环化4-〔(2，5-二氟苯基)氨基〕-5，6-二氢-2(1H)-吡啶酮(2.24g)得标题化合物(900mg)。m.p.221-223°。
中间体108-氟-1，2，3，9-四氢-4H咔唑-4-酮在氮气氛下，把在DMF(100ml)中的3-〔(2-氟苯基)氨基〕-2-环己-1-酮(14.8g)，醋酸钯(Ⅱ)(1g)和醋酸铜(Ⅱ)(29.5g)在140℃一起加热2小时，真空除去溶剂，用FCC提纯残留物，使用乙醚洗脱，得标题化合物(10.1g)，m.p.222-224°。
中间体112，3，4，5-四氢-6-(苯基甲氧基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮在氮气氛下，把2-(苯基甲氧基)苯胺(7.6g)和2，4-二氧代哌啶(4.5g)于120加热3小时。然后把混合物冷却，用FCC提纯，用体系A(100∶8∶1)洗脱，得到固体(5.4g)，按照制备中间体7中的方法处理该固体，得标题化合物(4.0g)，m.p.182-185°。
中间体126-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮在氮气氛下，把氢化钠(油中的60%分散体，196mg)加到在干燥的DMF(10ml)中的搅拌着的6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(500mg)的悬浮液中，30分钟后把该溶液冷却(0℃)，加入甲基碘(0.153ml)，搅拌15分钟后把该悬浮液倒在水(50ml)中，并用二氯甲烷提取(3×25ml)。把合并的干燥过的有机提取液蒸发，得到固体(约530mg)，用FCC提纯，使用体系A(250∶10∶1)洗脱，得标题化合物(130mg)，m.p.242°。
中间体132，3，4，5-四氢-5，6-二甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮在氮气氛及21℃下，把氢化钠(油中的60%分散体，140mg)加到在干燥的DMF(15ml)中的搅拌着的2，3，4，5-四氢-6-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(350mg)溶液中，15分钟后把溶液冷却(℃)，滴加10%(V/V)的DMF(1.14ml)中的甲基碘溶液，10分钟后加100ml水，用乙酸乙酯(2×50ml)提取该混合物，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤合并在一起的有机提取液，然后蒸发得到固体，用FCC提纯，使用二氯甲烷∶乙醇(80∶1)洗脱得标题化合物(190mg)。m.p.298-300°。
以类似于制备中间体13的方法制备中间体14和15，即使用氢化钠和在DMF中的甲基碘甲基化适当的2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮。
中间体146-溴-2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮6-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶〔4，3-b〕吲哚-1-酮(200mg)的甲基化给出标题化合物(80mg)，m.p.212-214°。
中间体156，9-二氢-2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮6，9-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(900mg)的甲基化给出标题化合物(110mg)，m.p.226-229°(FCC洗脱剂用体系A(150∶8∶1))。
中间体168-氟-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮在氮气氛下，往干燥的THF(50ml)中的氢化钠(在油中的80%分散体1.15g)悬浮液中加入在干燥的THF(50ml)中的8-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(6.5g)，把该混合物搅拌1小时，加甲基碘(4.1ml)，搅拌该混合物3小时，然后把该混合物倒入盐水内(300ml)并用乙醚(2×300ml)提取。真空蒸发合并的干燥过的有机提取物，给出标题化合物(5.77g)m.p.126-128°。
中间体172，3，4，5-四氢-5-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮按照制备中间体12中的方法，把2，3，4，5-四氢-6-(苯基甲氧基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(2.0g)甲基化，给出标题化合物(950mg)m.p.199-201°(FCC洗脱液用体系A(100∶8∶1))。
中间体186-氟-2，3，4，5-四氢-5-〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮使用制备中间体12中的方法，把6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(800mg)用苄氯甲基醚(0.55ml)烷基化，给出标题化合物(220mg)m.p.130-132°(FCC洗脱液是体系A(300∶10∶1))。
中间体192，3，4，5-四氢-6-(苯基甲氧基)-5-〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮使用制备中间体13中的方法，把2，3，4，5-四氢-6-(苯基甲氧基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(1.8g)用苄氯甲基醚(0.86ml)烷基化，给出标题化合物(600mg)。m.p.188-190°(FCC洗脱液是体系A(100∶8∶1))。
中间体206-氟-2，3，4，5-四氢-5-(1-甲基乙基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮把在干燥的DMF(50ml)中的搅拌着的6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(1.006g)的溶液用氢化钠(在油中的73.2%分散体，333mg)处理并在氮气下搅拌1小时，然后加异丙基溴(663mg)，把该溶液在室温搅拌30分钟，再于50℃搅拌12小时。然后加另一份的异丙基溴(150mg)，于50℃把该反应在氮气氛下搅拌约60小时，然后把混合物冷至室温并加到300ml水中。该混合物用二氯甲烷(3×200ml)提取，在硅石上吸收，用FCC提纯，使用体系A(150∶8∶1)洗脱，给出固体(240mg)，把该固体用乙醚研制，给出标题化合物(130mg)，m.p.183-184°。
中间体215-(环戊基甲基)-6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮把在干燥的DMF(50ml)中的搅拌着的6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(1.023g)的溶液用氢化钠(在油中的73.2%分散体;331mg)处理并在氮气氛下于室温搅拌30分钟。然后在15分钟里把在干燥的DMF(20ml)中的环戊甲基(甲基硫酸酯)(893mg)溶液加入其中，并继续搅拌5天。把水(20ml)加到该反应混合物中，然后真空浓缩该混合物，给出固体。把这种固体溶解在乙酸乙酯(300ml)和甲醇(1ml)中，用饱和氯化钠溶液(3×100ml)洗涤生成的溶液，再吸收在硅石上，用FCC提纯，使用体系A(150∶8∶1)洗脱，给出固体(283mg)，从乙酸乙酯中重结晶该固体给出标题化合物(237mg)，m.p.175-176°。
中间体228-氟-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮肟把在吡啶(约35ml)中的8-氟-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(3.0g)和羟胺盐酸盐(2.92g)的混合物在60℃加热3小时。真空浓缩该溶液，再用甲苯(2×10ml)共沸干燥。残留物用8%碳酸氢钠溶液(125ml)处理，用乙酸乙酯(3×100ml)提取，把合并的提取液过滤并真空浓缩，给出固体的标题化合物(1.8g)。t.l.c.(体系A，100∶8∶1)Rf0.66。
中间体237-氯-3，4，5，6-四氢-6-甲基吖庚因并〔4，3-b〕吲哚-1(2H)-酮在氮气氛下，把在二噁烷(30ml)中的8-氟-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮肟(1.8g)和多磷酸(约20ml)的混合物在100-110℃搅拌1小时，冷却后，把反应混合物倒在冰水里(1l)，并用二氯甲烷提取生成的悬浮液，把有机提取液真空浓缩得到固体，把该固体吸收在甲醇中，在硅石上吸收，用FCC提纯，使用体系A(200∶8∶1)洗脱，得标题化合物(850mg)m.p.233-235°。
中间体242，3，4，5-四氢-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-6-腈于180℃把在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(30ml)中的6-溴-2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(1.1g)和氰化亚铜(1.0g)的混合物加热24小时。把混合物倒在冰(约500ml)和氯化铁(Ⅲ)(20g)里，搅拌1小时。然后用二氯甲烷(3×300ml)提取，用水(2×300ml)洗涤合并的有机提取液并真空浓缩，残留物用己烷(250ml)研制，随后用乙醚/己烷(50∶50;100ml)的混合物研制，最后用乙醚(60ml)研制，得到标题化合物(620mg)m.p.230-231°。
中间体256-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-5-〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮把氢化钠(在油中的60%的分散体，28mg)加到在干燥的DMF(10ml)中搅拌着的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(190mg)的溶液中。把该混合物在50℃加热6小时，再用4-(氯甲基)-5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(261mg)处理并继续在氮气氛下搅拌18小时，加入水(2ml)和乙酸(2ml)并在回流条件下把该溶液加热2.5小时。把该溶液倒在8%的碳酸氢钠溶液(50ml)中，并用二氯甲烷(3×25ml)提取。蒸发合并的，干燥过的有机提取液得油状物(约750mg)。用FCC提取，使用体系A(200∶10∶1)洗脱，得标题化合物(188mg)t.l.c(体系A，200∶10∶1)Rf0.33。
中间体266-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔〔5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮把在干燥的DMF(10ml)中的三苯基甲基氯(0.625g)的溶液滴加到在干燥的DMF(20ml)中的搅拌着的6-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(530mg)溶液中，后者内含有三乙胺(0.25g)。把反应混合物在室温搅拌20小时，然后加到水(500ml)里，用乙酸乙酯(3×200ml)提取，用水(2×300ml)洗涤合并的有机提取液，干燥并吸收在硅石上，用FCC提纯，使用体系A(150∶8∶1)洗脱，得到标题化合物(509mg)mp252-253°。
中间体272，3，4，5-四氢-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-6-(苯基甲氧基)-5-〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮按照制备中间体25中的方法，将2，3，4，5-四氢-6-(苯基甲氧基)-5-〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(500mg)与4-(氯甲基)-5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(671mg)反应，得到标题化合物(340mg)m.p.170-172°(FCC洗脱液是体系A(100∶8∶1))。
中间体284-氨基-5，6-二氢-1-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2(1H)-吡啶酮把盐酸(4.3ml)加到在THF(10ml)中的5，6-二氢-4-甲氧基-1-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2(1H)吡啶酮(1.00g)的溶液里，在25℃把该混合物搅拌24小时，真空除去溶剂，把残留物溶解在甲醇(10ml)里，在硅石上吸收，用FCC提纯，使用体系A(50∶8∶1)洗脱，得到固体的标题化合物(286mg)，m.p.268-271°。
中间体294-〔2-(2-氟苯基)-2-甲基肼〕-5，6-二氢-1-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2(1H)-吡啶酮在室温，把在无水乙醇(3ml)中的1-(2-氟苯基)-1-甲基肼(57mg)和4-氨基-5，6-二氢-1-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2(1H)吡啶酮(70mg)的混合物搅拌4小时，然后在回流温度下搅拌20小时，真空除去溶剂，用FCC提纯残留物，使用体系A(75∶10∶1)洗脱，得到油状的标题化合物(85mg)，t.l.c(体系A，200∶10∶1)Rf0.27。
中间体306-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(4-甲基噁唑-5-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮把氢化钠(在油中73%的分散体，167mg)加到在干燥的DMF(150ml)中搅拌着的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(500mg)的悬浮液中。在氮气氛下把该悬浮液在60℃搅拌6小时。然后加5-氯甲基-4-甲基噁唑(440mg)并且把该混合物在60℃搅拌过夜。再另加一定量的氢化钠(在油中73%的分散体，84mg)并把该混合物搅拌3小时，然后冷却(℃)，加水(200ml)，用二氯甲烷(3×200ml)提取该混合物。把合并的有机提取液真空浓缩，用FCC提纯该残留物，使用体系A(100∶8∶1)洗脱，得到固体的该标题化合物(550mg)m.p.158-161°。
中间体314-〔(6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-2-基)甲基〕-5-甲基-1H-咪唑-1-羧酸苯甲酯在氮气下，把在二氯甲烷(1ml)中的氯甲酸苄酯(0.47ml)的溶液在20℃加到在干燥的二氯甲烷(50ml)中的搅拌着的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(496mg)溶液中。把该混合物搅拌过夜。把冷却的反应混合物加到2N氢氧化钠中(100ml)，并用二氯甲烷(2×100ml)提取。把合并的，干燥过的有机提取液在硅石上吸收，并用FCC提纯，使用体系A(200∶8∶1)洗脱，得到固体的标题化合物(442mg)。把样品从热乙酸乙酯中重结晶，生成的固体用乙醚研制，得晶状固体，m.p.126-128°。
实施例16-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐在氮气氛下把氢化钠(在油中60%的分散体，25mg)加到在干燥的DMF(7.5ml)中搅拌着的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(115mg)的悬浮液中。在50℃把该混合物加热6小时，然后用4-(氯甲基)-5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(236mg)处理，于50℃继续搅拌18小时，加水(1.25ml)和乙酸(1.25ml)并在回流温度下把该溶液加热6小时。把该混合物倒在8%碳酸氢钠溶液里(40ml)，并用二氯甲烷(3×20ml)提取。蒸发合并的，干燥过的有机提取物，得到固体(375mg)。该固体用FCC提纯，使用体系A(200∶10∶1)洗脱，得到固体的标题化合物的游离碱(147mg)。把这个固体溶解在二氯甲烷里(3ml)，并使用在无水乙醇(0.5ml)中的马来酸(55mg)溶液处理。真空除去溶剂并用干燥的乙醚研制残留物(3×5ml)给出该标题化合物(185mg)，m.p.178-180°。
分析测定值 C，59.0;H，5.0;N，12.85C17H17FN4O·C4H4O4计算值C，58.9;H，4.9;N，13.1%以类似实施例1的方法制备实施例2-9的化合物，即在氢化钠存在下，在DME中通过适宜的内酰胺与4-(氯甲基)-5-甲基-1-(三苯基甲基)1H-咪唑(以下称为化合物x)反应来制备。用乙酸和水完成脱保护作用，用2N氢氧化钠溶液代替8%碳酸氢钠溶液随后将该溶液碱化。用二氯甲烷(或在实施例4和8中用乙酸乙酯)提取该碱性溶液。真空蒸发合并的，干燥过的有机提取液。用FCC提纯该残留物，使用体系A洗脱，〔实施例2，4，5，8，9(150∶8∶1)，实施例3，6，7(100∶8∶1)〕，给出标题化合物的游离碱。除了使用甲醇作为重结晶溶剂(代替乙醇)及在蒸气浴上把该混合物加热10分钟以外，马来酸盐的生成如同在实施例1中描述的一样。可以通过真空蒸发至干，随后将生成的残留物用乙醚研制(实施例3，6)或者从甲醇和乙醚的混合物中将残留物重结晶(实施例7)，或者通过乙醚从甲醇溶液中沉淀出产物
(实施例2，4，5，8，9)。
实施例22，3，4，5-四氢-5，6-二甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐2，3，4，5-四氢-5，6-二甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(150mg)与化合物x(260mg)反应，给出标题化合物的游离碱(120mg)，马来酸盐的生成给出标题化合物(110mg)。t.l.c.(体系A，150∶8∶1)Rf0.31H-N.M.Rδ2.35(3H，S)，2.75(3H，S)，3.08(2H，t)3.64(2H，t)，3.93(3H，S)，4.62(2H，S)6.07(2H，S)，6.90(1H，brd)，7.01(1H，t)7.88(1H，brd)，8.73(1H，brd)实施例36-溴-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐6-溴-2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(140mg)与化合物x(280mg)反应给出标题化合物的游离碱(130mg)，马来酸盐的生成给出标题化合物(170mg)。m.p.155°。
水分析测定值2.86% W/W≡0.79mol.H2O分析测定值C，50.1;H，44;N，10.7C17H17BrN4O·C4H4O4·0.79H2O，计算值C，50.1;H，45N，11.1%实施例46，9-二氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐6，9-二氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(1.0g)与化合物x(1.7g)反应给出标题化合物的游离碱(846mg)，马来酸盐的生成给出标题化合物(920mg)。m.p.206-208°。
分析测定值C，56.1;H，4.6;N，12.6;
C17H16N4O·C4H4O4计算值C，56.1;H，4.5;N，12.6%实施例57-氟-3，4，5，6-四氢-6-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕吖庚因并〔4，3-b〕吲哚-1(2H)-酮马来酸盐7-氟-3，4，5，6-四氢-6-甲基吖庚因并〔4，3-b〕吲哚-1(2H)-酮(850mg)与化合物x(1.64g)反应给出标题化合物的游离碱(358mg)，马来酸盐的生成给出该标题化合物(383mg)，mp143-145°水分析测定值1.19% W/W≡0.296mol.H2O分析测定值C，59.2;H，5.6;N，12.5C18H19N4OF·C4H4O4·0.296H2O，计算值C，59.0;H，5.3;N，12.5%
实施例62，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-6-(苯基甲氧基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(900mg)与化合物x(1.6g)反应给出标题化合物的游离碱(800mg)，用马来酸处理部分游离碱(90mg)给出标题化合物(90mg)。mp158-160°t.l.c.(体系A，100∶8∶1)Rf0.2实施例72，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-6-腈马来酸盐2，3，4，5-四氢-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-6-腈(550mg)与化合物x(1.3g)反应给出标题化合物的游离碱(410mg)。用马来酸处理部分该游离碱(100mg)给出标题化合物(50mg)，t.l.c.(体系A，100∶8∶1)Rf0.2分析测定值C，60.4;H，4.8;N，15.6C18H17N5O·C4H4O4，计算值C，60.7;H，4.9;N，16.0%实施例86-氟-2，3，4，5-四氢-5-(1-甲基乙基)-2〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐
6-氟-2，3，4，5-四氢-5-(1-甲基乙基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(130mg)与化合物x(295mg)反应给出标题化合物的游离碱(69mg)，用马来酸处理部分该游离碱(66mg)给出标题化合物(79mg)m.p.185-187°分析测定值C，60.2;H，5.6;N，12.0C19H21FN4O·C4H4O4，计算值C，60.5;H，5.5;N，12.3%实施例95-(环戊基甲基)-6-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐5-(环戊基甲基)-6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(222mg)与化合物x(317mg)反应给出标题化合物的游离碱(100mg)，马来酸盐的生成给出标题化合物(85mg)m.p.164-166°分析 测定值C，62.5;H，5.9;N，11.0C22H25FN4O·C4H4O4计算值C，62.9;H，5.9;N，11.3%实施例106-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-5-(2-丙炔基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐在干燥丙酮(40ml)中的搅拌着的6-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔〔5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(228mg)的溶液和无水碳酸钾(116mg)用炔丙基溴(10%，V/V，在干丙酮中的溶液，1ml)处理并在回流下加热过夜。冷却后真空除去过量的丙酮，把残留物在水(100ml)和乙酸(100ml)中分配。用水(2×50ml)洗涤该有机层并用乙酸乙酯(50ml)洗涤合并的水提取液，真空浓缩合并的有机层，把残留物溶解在水(10ml)，冰醋酸(10ml)和THF(15ml)的混合物中，并加热回流2小时，用2N氢氧化钠(约100ml)把冷却过的溶液碱化并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。在硅石上吸收合并的，干燥过的有机提取液，并用FCC提纯，使用体系A(100∶8∶1)洗脱，给出标题化合物的游离碱(95mg)，把该碱溶解在最小量的干燥的甲醇中，加马来酸(32mg)，把溶液加热后放冷。加乙醚沉淀出标题化合物(80mg)，m.p.123-124°分析 测定值C，60.9;H，4.7;N，12.0C19H17FN4O·C4H4O4，计算值C，61.1;H，4.7;N，12.4%实施例116-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐在室温和大气压条件下，把在无水乙醇(10ml)和乙酸(2.5ml)中的6-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-5-(苯基甲氧基甲基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(175mg)的溶液，在附着在碳上的10%钯催化剂(50%含水浆膏，45mg)的无水乙醇(2ml)中氢化20小时，再加45mg催化剂，并继续搅拌20小时。把该混合物过滤并把该溶液蒸发至干。残留物用8%碳酸氢钠溶液(50ml)处理并用二氯甲烷(3×25ml)提取。把合并的，干燥过的有机提取液蒸发，给出油状物(约130mg)。用FCC提纯，使用体系A(150∶10∶1)洗脱，给出标题化合物的游离碱(102mg)。把该碱溶解在乙醇里(约2ml)并用在乙醇(0.5ml)中的马来酸(42mg)处理。真空除去溶剂，残留物用干乙醚(5×5ml)研制，给出标题化合物(120mg)。m.p.186-188°分析测定值C，57.8;H，4.7;N，13.2C16H15FN4O·C4H4O4，计算值C，58.0;H，4.6;N，13.5%实施例122，3，4，5-四氢-6-羟基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐在室温及大气压条件下，把在无水乙醇(80ml)和冰醋酸(4ml)中的2，3，4，5-四氢-2〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-6-(苯基甲氧基)-5〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(600mg)的溶液在碳上附着10%钯催化剂(50%含水浆膏，100mg)的存在下氢在24小时。把该混合物过滤并把滤液真空浓缩。把残留物用8%碳酸氢钠(约150ml)处理并过滤。把滤过的固体用水(约100ml)洗涤，然后溶解在乙醇里(200ml)并真空浓缩，给出固体(320mg)，用FCC提纯，使用体系A(100∶8∶1)洗脱，给出标题化合物的游离碱(100mg)，把在甲醇(20ml)中的该游离碱(100mg)溶液用马来酸(39mg)处理，在蒸气浴上把该溶液加热10分钟并真空浓缩。用乙醚(约80ml)处理在甲醇(2ml)中的残留物溶液，给出标题化合物(100mg)，m.p.130°。t.l.c(体系A，100∶8∶1)(2×洗脱液)Rf0.3实施例136-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮盐酸盐用醚的盐酸盐处理在甲醇(10ml)中的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(260mg)溶液，并把该混合物真空浓缩。把该残留物用乙醚(15ml)研制，得到固体的标题化合物(230mg)，m.p.275-278°。
水分析测定值 3.73%W/W≡0.75mol.H2O分析测定值C，55.8;H，5.3;N，15.2C17H17FN4O·Hcl·0.75H2O计算值C，56.3;H，5.4;N，15.4%实施例146-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮苯甲酸盐用苯甲酸(66mg)处理在甲醇(10ml)中的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(170mg)的溶液。加入乙醚(约20ml)沉淀出固体，过滤得标题化合物(220mg)，m.p.169-171°。
分析测定值C，66.3;H，5.4;N，12.8C17H17FN4O·C7H6O2计算值C，66.3;H，5.3;N，12.9%实施例156-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮用4-甲苯磺酸-水合物(17mg)和4-羟甲基-5-甲基咪唑盐酸盐(37mg)处理在N-甲基吡咯烷酮(10ml)中的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(100mg)的溶液。把混合物加热到125°维持18小时。在此期间，分别在1小时，2小时和3小时加三份的4-羟甲基-5-甲基咪唑盐酸盐(37mg)。然后把该溶液倒进8%碳酸氢钠溶液(100ml)中，并用二氯甲烷(3×100ml)提取，真空浓缩该合并的提取液并在100°蒸馏N-甲基吡咯烷酮。用FCC提纯该残留物，使用体系A(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物(100mg)。t.l.c(体系A，100∶8∶1)，Rf0.3。
1H-N.M.R δ2.36(3H，S)，3.12(2H，t)，3.67(2H，t)3.90(3H，s)，4.66(2H，S)，6.07(2H，S)，6.95-7.2(2H，m)，7.80(1H，d)，8.80(1H，S)。
实施例166-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮用浓硫酸(0.5ml)处理4-〔2-(2-氟苯基)-2-甲肼基〕-5，6-二氢-1-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2(1H)-吡啶酮(65mg)并放置5分钟，再加8%碳酸氢钠(30ml)中和该溶液，并用二氯甲烷∶乙醇(5∶1)(3×15ml)提取。蒸发该合并的，干燥过的有机提取液，得到油状物(52mg)。用FCC提纯，使用体系A(200∶10∶1)洗脱，得标题化合物(3mg)，t.l.c.(体系A200∶10∶1)，Rf0.28。该物质的H1-N.M.R.数据与实施例15的产物数据相符。
实施例176-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮在180℃把6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(4-甲基噁唑-5-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(180mg)和甲酰胺(20ml)的混合物加热18小时，然后把溶液冷却(0℃)，用水(100ml)稀释并用二氯甲烷(3×100ml)提取，真空浓缩该合并的提取液，用FCC提纯，使用体系A(100∶8∶1)洗脱，给出标题化合物(110mg)，m.p.230-233°。
该物质的1H-N.M.R.数据与实施例15的产物的数据相符。
实施例186-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮用氢化钠(在油中73.2%的分散体，10.5mg)处理在干燥的DMF(15ml)中搅拌着的6-氟-2，3，4，5-四氢-2-〔(5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(100mg)的溶液，并在室温下搅拌20分钟，加入甲基碘(2.3%V/V在干燥的DMF中的溶液;1ml)，并把该溶液再搅拌20分钟，然后把该反应混合物加到水(100ml)中，并用乙酸乙酯(2×50ml)提取。用水(2×100ml)洗涤合并的有机提取液，干燥并在真空中浓缩，得到固体，把该固体溶解在THF(10ml)，水(10ml)，和冰醋酸(10ml)中并在回流下加热3小时，真空除去THF，把剩下的溶液加到2N氢氧化钠中(PH→14)，并用乙酸乙酯(3×50ml)提取，在硅石上吸收合并的，干燥过的有机提取液，并用FCC提纯，使用体系A(100∶8∶1)洗脱，得到标题化合物(45mg)，m.p.234-235°该物质的1H-N.M.R.数据与实施例15的产物的数据相符。
实施例196-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮在蒸汽浴上把在乙醇(20ml)中的4-〔(6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-2-基)甲基〕-5-甲基-1H-咪唑-1-羧酸苯甲基酯(100mg)和2N盐酸(10ml)的溶液加热10分钟，然后把冷却过的反应混合物加到水(5ml)和2N氢氧化钠(20ml)中，用乙酸乙酯(2×75ml)提取。在硅石上吸收合并的干燥过的有机提取液，并用FCC提纯，使用体系A(100∶8∶1)洗脱，得到固体，用乙醚研制，得到标题化合物(50mg)，m.p.232-233°。
该物质的1H-N.M.R.数据和实施例15的产物的数据相符。
下述的实施例阐明本发明的药学制剂，该制剂含有6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮作为有效成份。这种化合物的生理上可接受的盐和/或溶剂化物，以及式(Ⅰ)的其它化合物和它们的生理上可接受的盐和/或溶剂化物可以用类似的方法配制。
口服片剂通过常用的方法可以制备片剂，例如直接压制或湿法成粒。
该片剂可用适宜的膜生成材料，例如羟丙基甲基纤维素，通过标准的工艺包敷。此外，该片剂也可用糖包敷。
直接压制片剂 mg/片有效成份 1.00无水乳糖USNF 79.00
微晶纤维素USNF 19.55硬脂酸镁BP 0.45压缩重量 90.00＊适于直接压制的等级。
把有效成份通过60目筛，与无水乳糖，微晶纤维素和硬脂酸镁掺和，用一个带有直径为5.5mm冲孔的适当的压片机把生成的混合物压制成片剂。
改变有效成份和乳糖的比例，或改变压缩的重量并使用适当的冲孔可制备其它强度的片剂。
权利要求
1.一种制备通式(Ⅰ)化合物及生理上可接受的盐和溶剂化物的方法
其中Im表示咪唑基
并且R1表示氢原子一个选自C1-6烷基，-CH2C2-5炔基及C3-7环烷基C1-4烷基中的基团；n表示2或3；Q表示卤原子，或者是一个选自羟基，苯基C1-3烷氧基，C1-6烷基和氰基中的基团；Q1表示氢原子或氟原子。该方法包括(A)用式(Ⅲ)的化合物或一种它的被保护的衍生物烷基化式(Ⅱ)的化合物
其中X表示-CH2L基团，并且L表示一个离去的原子或基团，并且该反应在一种碱存在下完成；或者X表示-CH2OH基团，并且该反应于高温下在一种酸存在下完成。随后如果有必要可以除去任意存在的保护基；或者(B)把式(Ⅳ)的化合物
或其盐或它们被保护的衍生物进行环化，随后如果有必要的话除去任何存在的保护基；或者(C)、使用式(Ⅴ)的化合物或其盐或它们被保护的衍生物与甲酰胺反应，随后如有必要的话除去任意存在的保护基；或者
(D)使用常规的技术，把通式(Ⅰ)的化合物转变成另一种式(Ⅰ)的化合物或者(E)从式(Ⅰ)化合物的保护形式中除去保护基；并且当以几个对映体的混合物形式得到式(Ⅰ)的化合物时，可任意地拆分该混合物得到所需的对映体；和/或当式(1)化合物以游离碱形式存在时，可任意把该游离碱转变成盐。
2.一种制备权利要求1中要求保护的化合物的方法，其中R1表示氢原子或甲基，异丙基，丙炔-2-基或环戊基甲基;Q表示氟或溴原子或者羟基，苯甲氧基，甲基或氰基;Q1表示氢原子并且n表示2。
3.一种制备如权利要求1中要求保护的化合物的方法，该化合物是6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮和其生理上可接受的盐及其溶剂化物。
4.一种制备如权利要求1中要求保护的化合物的方法，这些化合物选自2，3，4，5-四氢-5，6-二甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;6，9-二氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;6-氟-2，3，4，5-四氟-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-5-(2-丙炔基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-6-腈;6-氟-2，3，4，5-四氢-5-(1-甲基乙基)-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;及它们的生理上可接受的盐及溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的三环内酰胺及其生理上可接受的盐和溶剂化物其中In表示2或3；Q表示卤原子或一个选自羟基，苯基CQ该化合物是5-HT
文档编号A61K31/44GK1053791SQ9010099
公开日1991年8月14日 申请日期1990年2月1日 优先权日1990年2月1日
发明者伊安·哈罗德·科茨, 阿历山大·威廉·奥克斯福德, 彼得·查尔斯·诺思, 巴里·约翰·普赖斯 申请人:格拉克索公司