专利名称：血管紧张素转化酶抑制剂与钙拮抗剂联合用于治疗蛋白尿的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)和一种钙拮抗剂联合用于蛋白尿的预防和治疗。
ACE抑制剂是这样一种化合物，它能防止血管紧张素Ⅰ转化成增压活性的血管紧张素Ⅱ。这种化合物可见于，例如，以下专利申请或专利US Patent No.4，350，633，US Patent No.4，344，949，US Patent No.4，294，832，US Patent No.4，350，704，EP-A31，341，EP-A 51，020，EP-A49，658，EP-A29，488，EP-A46，953，EP-A52，870，US-P4，129，571，US Patent No.4，154，960，US Patent No.4，374，829，EP-A75922，EP-A79022，EP-A51301，US Patent No.4，454，292，US Patent No.4，373，847，EP-A72352，EP-A84164，US Patent No.4，470，972，EP-A-65301和EP-A-52991，它们的降压作用已得到很好的证明。
钙拮抗剂是这样的化合物，它能影响钙离子流入细胞，特别是光滑的肌肉细胞，这些化合物及降压作用已在大量的出版物及专利申请中出现。
ACE抑制剂和钙拮抗剂的组合及其用于治疗高血压已见于EP-A-180，785和EP-A-265，685。
蛋白尿特别出生于肾组织的疾病中(肾炎、肾病变，肾收缩)和由于心衰而引起的肾充血;除了清蛋白之外，球蛋白和其它血液蛋白体也流入尿中。最严重的蛋白尿出现在肾炎和amiloidosis中。糖尿病中长期的蛋白尿表明肾血球硬化症的恶化(Kimmelstiel-wilson症状)。
现已惊奇地发现ACE抑制剂和钙拮抗剂的结合适合蛋白尿的预防和治疗，特别适于由于糖尿病和肾量亏损(捐赠肾)产生的蛋白尿，但也有益于由于血球的超灌注而引起的肾血球硬化二级症状。口服活性ACE抑制剂是有利的，例如，yamipril，enalapril，captopril，alacepril，benazepril，ceranapril，cilazapril，delapril，fosinopril，imidapril，libenzapril，lisinopril，moexipril，moveltipril，perindopril，quinapril，spirapril，zofenpril，trandolapril，BPL36378，cS622，FPL63547，S9650和其它的。口服活性ACE抑制剂可见，如，“pharmacology of Antihypertensive Therapeutics”(Eds.D.Ganten，P.J.Mutrow)springer verlag，Berlin 1990，PP.377-480。
合适的ACE抑制剂主要是如下式Ⅰ的化合物或它们的生理允许盐
其中n＝1或2，R＝氢，一种具有1-8个碳原子的必要时被取代的脂族基团，一种具有3-9个碳原子的必要时被取代的脂环的基团，一种具有6-12个碳原子的必要时被取代的芳香的基团，一种具有7-14个碳原子的必要时被取代的芳脂族基团，一种具有7-14个碳原子的必要时被取代的脂环的一脂肪基团，一种基团ORa或SRa，其中Ra是一种具有1-4个碳原子的必要时被取代的脂族的基团，一种具有6-12个碳原子的必要时被取代的芳香的基团或一种具有5-12个环原子的任意的被取代的杂芳香的基团。
R1是氢，一种具有6-12个碳原子的必要时被取代的脂族基团，一种具有3-9个碳原子的必要时被取代的脂环基团，一种具有4-13个碳原子的必要时被取代的脂环一脂肪基团，一种具有6-12个碳原子的必要时被取代的芳香基团，一种具有7-16个碳原子的必要时被取代的芳脂族基团，一种具有5-12个环原子或必要时被保护的天然氨基酸侧链的必要时被取代的杂芳香基团，R2和R3是相同的或不同的，它们是氢，一种具有1-6个碳原子的必要时被取代的脂族基团，一种具有3-9个碳原子的必要时被取代的脂环基团，
一种具有6-12个碳原子的必要时被取代的芳香基团，一种具有7-16个碳原子的必要时被取代的芳脂族基团，并且R4和R5，和携带它们的原子一起形成一种杂环的，一、二或三环的环系统，它拥有3到15个碳原子，这种类型的合适的环系统特别是如下所列之一四氢化异喹啉(A);十氢化异喹啉(B);八氢化吲哚(C);八氢化环戊(b)吡咯(D);2-氮杂螺〔4，5〕癸烷(E);2-氮杂螺〔4，4〕壬烷(F);螺〔(二环〔2.2.1〕庚烷)-2，3-吡咯烷〕(G);螺〔(二环〔2.2.2〕辛烷)-2，3-吡咯烷〕(J);2-氮杂三环〔4，3，0，16''〕癸烷(I);十氢化环戊(b)吡咯(J);八氢化异吲哚(K);八氢化环戊(c)吡咯(L);2，3，3a，4，5，7a-六氢化吲哚(M);2-氮杂二环〔3.1.0〕己烷(N);六氢化环戊(b)吡咯(O);吡咯烷(P);噻唑烷(Q);它们都能必要时被取代。然而，具有下列结构形式的未被取代的系统会更好
在那些具有几个手性原子的化合物中，所有可能的非对映体，或各种非对映体的混合物皆可作为外消旋物或对映体。标有星号的碳原子的S-构型较好。
较好的ACE抑制剂为式Ⅰ的化合物，其中n＝1或2，R是氢原子，具有1-8个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有3-9个碳原子的环烷基，具有6-12个碳原子的芳基，它们能够被(C1-C4)-烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，卤素、硝基，氨基，氨乙基或(C1-C4)-烷氨基。所一、二或三取代，具有1-4个碳原子烷氧基，具有6-12个碳原子的芳氧基，它能象以上对芳基所说那样被取代，一或二环一或二环杂芳氧基，这种一或二环杂芳氧基具有5-7个碳原子和8-10个环原子，其中1或2个环原子是硫或氧原子并且/或1到4个环原子是氮，它能象如上对芳基所说的那样被取代，氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C7-C13)-芳酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基-羰氨基-(C1-C4)-烷基，
(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基，二-(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基，胍基-(C1-C4)-烷基，咪唑基，吲哚基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳硫基-(C1-C4)-烷基，它能在芳基部分象以上对芳基所说那样所取代，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷硫基，它能在芳基部分如以上对芳基所说那样所取代;
羧基-(C1-C4)-烷基，羧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基-羰基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C4)-烷基，它能在芳基部分如以上对芳基所说那样所取代，或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧基，它能在芳基部分如以上对芳基所说那样所取代，R1是氢，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的炔基，
具有3-9个碳原子的环烷基，具有5-9个碳原子的环链烯基，(C3-C9)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C9)-环链烯基-(C1-C4)-烷基，具有6-12个碳原子的必要时可部分氢化的芳基，它能如以上对R所说那样所取代，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基或(C7-C13)-芳酰基-(C1或C2)-烷基，均能如以上对芳基所说那样所取代，一或二环的，必要时可部分氢化的杂芳基，这种杂芳基具有5-7个碳原子和8-10个环原子，其中1或2个环原子是硫或氧原子并且/或1到4个环原子是氮原子，它能象以上芳基那样被取代，或是一种自然产生的α-氨基酸R1-CH(NH2)-COOH的必要时被保护侧链，R2和R3是相同的或不同的，并且是氢，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，二-(C1-C4)烷氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C5)-链烷酰氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷氧基-羰氧基-(C1-C4)-烷基，(C7-C13)-芳氧基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳氧羰氧基-(C1-C4)-烷基，具有6-12碳原子的芳基，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基，
(C3-C9)-环烷基，或(C3-C9)-环烷基-(C1-C4)-烷基并且R4和R5有以上提及的含义，非常好的化合物如式Ⅰ，其中n＝1或2，R是(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，(C3-C9)-环烷基，氨基-(C1-C4)-烷基，(C2-C5)-酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C7-C13)-芳酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧羰基氨基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基氨基-(C1-C4)-烷基。(C6-C12)-芳基，它能为(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基，卤素、硝基、氨基，(C1-C4)-烷氨基，二-(C1-C4)-烷氨基和/或亚甲二氧基所一、二或三取代，或3-吲哚基，特别是，甲基、乙基、环己基，叔丁氧羰氨基-(C1-C4)-烷基，苯甲酰氧羰氨基-(C1-C4)-烷基或苯基，它们能为苯基，(C1-C2)-烷基，(C1或C2)-烷氧基，羟基，氟，氯、溴、氨基、(C1-C4)-烷氨基，二-(C1-C4)烷氨基，硝基和/或亚甲二氧基，所一或二，或在甲氧基时，三取代。
R1是氢或(C1-C6)-烷基，它在必需时可为氨基(C1-C6-酰氨基或苯甲酰氨基取代，(C2-C6)-链烯基，(C3-C9)-环烷基，(C5-C9)-环链烯基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基或部分氢化的芳基，在每种情况下均能为(C1-C4)-烷基，(C1或C2)-烷氧基或卤素取代，(C6-C12)-芳基-(C1到C4)-烷基或(C7-C13)-芳酰基-(C1-C2)-烷基，这两者的如以上定义在芳基团上被取代，一或二环杂环基团，这种杂环基团具有5到7个碳原子和8到10个环原子，其中1或2个环原子是硫或氧原子且/或1到4个环原子，是氮原子，一种自然产生的、必要时被保护的α-氨基酸的侧链，特别是氢，(C1-C4)-烷基，(C2或C3)-链烯基，赖氨酸的必要时被保护的侧链，苄基，4-甲氧苄基，4-乙氧苄基、苯乙基、4-氨丁基或苯甲酰甲基，R2和R3是相同的或不同的为氢，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基基团，但特别是氢，(C1-C4)-烷基或苄基并且R4和R5的含义如以上所说。
R4和R5最好是具有下式的一种基团，
其中m＝0或1，P＝0，1或2并且X＝-CH2-，-CH2-CH2-或-CH-CH-，这里同X一起形成的六圆环也可能是一种苯环。
这里，就象下面一样，芳基最好理解为意指必要时被取代的苯基、二苯基或萘基，由芳基所衍生的基团，如芳氧基和芳硫基，也同样。芳酰基特别可理解为意指苯甲酰基。脂族基团可以是直链的，也可以是枝链的。
所谓一或二环杂环基团，它具有5到7个碳原子和8到10个环原子，其中1或2个环原子是硫或氧原子并且/或其中1到4个环原子是氮原子，可理解为意指，例如，噻吩基，苯并〔b〕噻吩基，呋喃基，吡喃基，苯并呋喃基，吡咯基，咪啶基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吲唑基、异吲哚基、吲哚基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基、喹唑基、嗜啉基、喋呤基、噁唑基、异噁唑基，噻唑基或异噻唑基。这些基团也能部分地或完全地氢化，自然产生的α-氨基酸可见，例如，Houben-Weyl，Methoden der Organischen，Chemie，(Methods oforganic Chemistry)，vol.Xv/1和XV/2。
如果R1是一种被保护的自然产生的α-氨基酸如，被保护的Ser，Thr，Asp，Asn，Glu，Arg，Lys，Hyl，Cys，Orn，Cit，Tyr，Trp，His或Hyp的侧链，则较好的保护基团是肽化学中通行的(见Houben-Weyl，Vol.XV/1和XV/2)。如果R1是被保护的赖氨酸侧链，则已知的氨基保护基团，特别是Z，用Boc或(C1-C6)-烷基，特别是甲基或乙基比较合适。
特别好的化合物是2-〔N-(1-S-乙氧基羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰〕-(1S，3S，5S)-2-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-羧酸(ramipril)，1-〔N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰〕-2S，3aR，7aS)-八氢〔1H〕吲哚-2-羧酸(trandolapril)，2-(N-1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-1-S-丙氨酰〕-1，2，3，4-四氢喹啉-3-S-羧酸(quinapril)，1-〔N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰〕-S-脯氨酸(enalapril)，1-〔N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-赖氨酰〕-S-脯氨酸(lisinopril)，1-〔N-(1-S-乙氧羰基-n-丁基〕-S-丙氨酰〕-(2S，3aS，7aS)-八氢〔1H〕吲哚-2-羧酸(Perindopril)和相应的二羧酸，口服活性抑制剂，例如，ramipril，enalapril，Captopril，alacepril，benazepril，ceranapril，Cilazapril，delaPril，fosinopril，imidazpril，libenzapril，lisinopril，moexipril，moveltipril，perilndopril，quinnapril，spirapril，zofenopril，trandolapril，BPL36378，CS622，FPL63547，S9650和其它的都是有效的。
按照本发明，式Ⅰ的化合物可由式Ⅴ的化合物同式Ⅵ的化合物相反应所制备R3OOC-CH(R4)-NHR5(Ⅴ)HOOC-CH(R1)-NH-CH(COOR2)-(CH2)n-R (ⅤⅠ)这些化合物的反应，类似于已知的肽偶合过程，发生在一种有机溶液如DMF，CH2CL2，DMA中，且存在着偶合辅助剂，如碳化二亚胺(如二环己基碳化二亚胺)，二苯磷酰基叠氮化物，烷烃膦酸酐，二烷基膦酸酐或N，N-琥珀酰基碳酸酯，在一种如CH3CN的溶液中的。在式Ⅴ的化合物中氨基团可用四乙基二亚磷酸酯来活化，式ⅤⅠ的化合物可转换为活性酯(例如用1-羟苯并三唑)，混合的酐(如用氯甲酸脂)，叠氮化物或碳化二亚胺衍生物并固化被活化(见Schroder，Lubke，The peptides，volumel，Newyork 1965，Pages 76-136)。这个反应最好在-20℃与反应混合物的沸点之间进行。
同样，式Ⅶ的化合物可随着式Ⅰ的化合物的形成而同式Ⅷ的化合物相反应
其中或者Y1是氨基，Y2是一种离去基团或者Y1是一种离去基团而Y2是氨基，合适的离去基团是，例如，Cl，Br，I，烷磺酰氧基或芳磺酰氧基。
这种类型的烷基化可在水或一种有机溶剂如低脂族醇(如乙醇)苄基醇、乙腈，硝基甲烷或乙二醇醚中很容易地进行。在一种碱如碱金属氢氧化物或有机胺存在下进行，反应温度在-20℃和反应混合物的沸点之间。
此外，式ⅠⅩ的化合物可以与式Ⅹ的化合物缩合。
其中或者Q1是氨基+氢而Q2是氧代，或者Q1是氧代而Q2是氨基+氢。
这一缩合在水中或者在诸如脂族醇的有机溶剂中容易产生，温度-20℃至反应混合物的沸点之间，存在着NaBH3CN这样的还原剂，直接获得式Ⅰ化合物。然而，Schiff碱或作为中间物形成的烯胺在随着式Ⅱ化合物的形成而进行的预先分离之后可以被还原，例如，在过渡金属晶体存在下的氢化。
最后，式ⅠⅩ的化合物(Q1＝H+NH2)与公式Ⅺ的化合物的反应，或者它们与式ⅩⅡ和式ⅩⅢ的化合物的反应，在存在碱，如醇钠，存在有机溶剂，如低醇，温度在-10℃至反应混合物的沸点之间，也能容易地产生式Ⅱ(n＝2)的化合物作为中间物形成的Schiff碱象上面描述的那样被还原，而且通过还原(例如用复合氢化物)，羰基转变成亚甲基。
在上面提到的式Ⅴ-ⅩⅢ中，R-R5和n象式Ⅰ中一样的定义。暂时引入的保护反应基团不参加反应，保护性基团，在反应按已知的方式完成后，要移走(cf.Schroder，Lubke Loc cit，第1-75页和247-270页;Greene，“有机合成中的保护基团”，New york，1981)。
合适的钙拮抗剂是式Ⅱ的化合物
其中R6是甲基、乙基、异丙基，R7是甲氧羰基、乙氧羰基或者1，2，4-噁二唑-3-基及其生理可容许盐。
其他合适的钙拮抗剂是5-〔(3，4-二甲氧苯乙基)甲氨基〕-2-(3，4-二甲氧苯基)-2-异丙基戊腈(Verapamil)。
(2S-顺式)-3-(乙氧基)-5〔2-二甲氨基)乙基〕-2，3-二羟基-2-(4-甲氧苯基)-1，5-benzothiazepin-4(5H)-酮(diltiazem)，
以及1，4-二氢-2，6-二甲基-4(2-硝基苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二甲酯(nifedipine)。
除了刚才提到的三种钙拮抗剂，4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-甲氧羰基-5乙氧羰基-1，4-二氢吡啶(felodipine)和4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-3-基)5-异丙氧羰基-1，4-二氢吡啶和它们与酸的生理可容许盐是特别合适的。
下列结合极为有意义ramipril+felodipine或者ramipril+4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧羰基-1，4-二氢吡啶或者trandolapril+felodipine或者trandolapril+4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-5-异丙氧羰基-1，4-二氢吡啶或者trandolap ril+verapamil或者Quinapril+felodipine或者Quinapril+4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧羰基-1，4-二氢吡啶，而且在每一种情况中，假如形成盐的话，可用上述的生理可容许盐是。
除了上述的结合外，这一发明还涉及在治疗蛋白尿中ACE抑制剂和钙拮抗剂的同时分别或定时使用。
药物制剂可以在例如或者通过充分混合作为粉状的单个成分，或者通过在诸如低醇的一种适当溶剂中溶解单个成分，然后移去溶剂的情况下制备。
根据据这一发明，在结合和制剂中，活性物质比例中ACE抑制剂与钙拮抗剂的重量比最好是1∶15至15∶1。根据这一发明，在结合和制剂中，这些活性化合物的重量最好占0.5-99.5%，特别是4-96%。
关于这一发明在哺乳动物中的应用，最好是在人类中的应用，上面提到的各式的ACE抑制剂的剂量是，例如0.05至100mg/kg/天的范围内，钙拮抗剂的剂量是0.05至200mg/kg/天的范围内。
这一发明的制备剂或产物可以非肠道或口服给药。口服形式的给药比较合适。
这一发明的药用结合及其盐可以用作药剂的生产，它包括有效量的活性物质与赋形剂，它适于肠内和非肠内给药。最好使用药片或胶囊，其中包括活性化合物和稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、庶糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘油和润滑剂，如硅胶、滑石、硬脂酸或它们的盐，如硬脂镁或硬脂钙，以及/或聚乙二醇。药片也包含粘合剂，如镁铝硅酸盐，淀粉，胶、黄蓍胶、甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮和需要的话加上着色剂、香味剂和甜味剂。
注射用溶液最好是等渗水溶液或者可以被消毒处理的悬浮液。
根据化合物的酸碱性，上面提到的化合物的适当盐是碱金属盐或碱土金属盐，或者生理可耐胺的盐，或者带有诸如HCl、HBr、H2SO4、马来酸、富马酸、酒石酸和柠檬酸等有机酸或有机酸的盐。
在只有一个剩余肾的老鼠中防治渐进性的蛋白尿1.方法一些Sprague-Dawley鼠右肾的3/3先用结扎线梗死，经过一周后，摘除对称的肾。然而这个动物立刻接受药物治疗的喂养，时间为8周。喂养消耗显示，组Ⅱ(17只)已经受到58mg/kg felodipine(FE)的处理，组Ⅲ(10只)已经受到1.6mg/kg的ramipril(RA)的处理，组ⅠⅤ受到41mg/kg的FE处理和1.4mg/kg RA的处理。受控组Ⅰ接受正常的喂养。收集每一案例中动物的手术前24小时和手术后1、3，5和7周的尿。在经过少量戊巴比妥麻醉后，从后眶侧抽取血样，在每一案例中，研究结束之前和之时要在暂时用戊巴比妥麻醉的情况下测量颈动脉的血压。
2.结果受控组Ⅰ动物的动脉压的平均值是160±7mmHg，在使用FE的情况下是122±3mmHg，在使用RA的情况下是117±7mmHg，在使用FE和RA的情况下是108±4mmHg。受控组手术前低于20mg/24小时的蛋白尿到第7周持续增加到105±28mg/24小时。到第二周，经过FE的处理，蛋白尿的增加迟缓下来，但是最后达到114±28mg/24小时这一近似的值。在RA的处理下，蛋白质的分泌显然较低，为48±15mg/24小时。在RA加上FE处理的情况下，蛋白质的分泌进一步减少为31±4mg/24小时。所有组在手术后血浆肌酸酐水平成倍增长，平均为42至73mol/L，但是后来并不受药物治疗的影响，在经过RA处理加上和不加上FE的情况下，血浆CE活性降低平均80%，而只用FE处理，则不受影响。
在
图1和图2中，T是测定的周时间，左边无数字的是手术前的值。图1-4中用A表示的是58mg/kg Efelodipine给药的值，用B表示的是1.6mg/kg ramipril给药的值，用C表示的是1.4mg的ramipril和41mg的felodipine结合给药的值，D是比较。
图1表示以mg/umol为单位的蛋白质分泌与肌酸酐分泌的比。
图2表示在24小时内全部的蛋白质分泌Pr(mg)
图3表示对应测定时间T绘制的24小时蛋白质分泌的百分比%P。
图4表示血压BP(mmHg)，其中●是平均血压，△是收缩压，
是舒张压。
3.讨论利用鼠的试验结果证实钙拮抗剂和ACE抑制剂尽管对收缩压有相同的作用，却在治疗由于肾缺少而引起的肾功能损害上不同。
通过分析进一步表明利用钙拮抗剂控制收缩压确实延缓蛋白尿，但最后导致肾功能加速缺损。通过一种ACE抑制剂的同时给药可以纠正这一不良发展。
利用下列例子广泛说明这一发明例1.
由ramipril和felodipine结合物制备的口服产品，1000药片，含2mg的ramipril和6mg的felodipine，按下述含量制备ramipril 2gfelodipine 6g玉米淀粉 140g明胶 7.5g微晶纤维素 2.5g硬脂酸镁 2.5g这两种活性化合物与一种明胶水溶液混合。这一混合物干化并且研磨成粒状。微晶纤维素和硬脂酸镁与这种粒状物混合。于是制备这些粒料，压制成1000药片，每一药片中含2mg的ramipril和6mg的felodipine。
例2.
由trandolapril和verapamil结合物制备口服产品。
1000药片，其中包含3mg的trandolapril和50mg的verapamil，按下列含量制备trandolapril 3gverapamil 50g玉米淀粉 130g明胶 8.0g微晶纤维素 2.0g硬脂酸镁 2.0g这两种活性化合物与明胶水溶液混合。这一混合物干化并且研磨制成粒状物。微晶纤维素和硬脂酸镁与这一粒状物混合。于是制成这种粒状物，压制成1000药片，每一药片中含有3mg的Trandolapril和50mg的verapamil。
例3.
由quinapril和felodipine结合物制备口服产品。
1000药片，其中含2.5mg的quinapril和6mg的felodipine，按下列含量制备quinapril 2.5gfelodipine 5g玉米淀粉 150g明胶 7.5g微晶纤维素 2.5g硬脂酸镁 2.5g
这两种活性化合物与明胶水溶液。这一混合物干化并且研磨成粒状。微晶纤维素和硬脂酸镁与这一粒状物混合。于是制备这一粒状物，压制成1000药片，每一药片中含2.5mg的quinapril和5mg的felodipine。
权利要求
1.ACE抑制剂和钙拮抗剂联合用于蛋白尿的预防和治疗。
2.权利要求1所说的应用，这里ACE抑制剂具有式Ⅰ
其中n＝1或2，R＝氢，一种具有1-8个碳原子的必要时被取代的脂族基团，一种具有3-9个碳原子的必要时被取代的脂环的基团，一种具有6-12个碳原子的必要时被取代的芳香的基团，一种具有7-14个碳原子的必要时被取代的芳脂族基团，一种具有7-14个碳原子的必要时被取代的脂环的一脂肪基团，一种基团ORa或SRa，其中Ra是一种具有1-4个碳原子的必要时被取代的脂族的基团，一种具有6-12个碳原子的必要时被取代的芳香的基团或一种具有5-12个环原子的任意的被取代的杂芳香的基团。R1是氢，一种具有6-12个碳原子的必要时被取代的脂族基团，一种具有3-9个碳原子的必要时被取代的脂环基团，一种具有4-13个碳原子的必要时被取代的脂环一脂肪基团，一种具有6-12个碳原子的必要时被取代的芳香基团，一种具有7-16个碳原子的必要时被取代的芳脂族基团，一种具有5-12环原子或必要时被保护的天然氨基酸侧链的必要时被取代的杂芳香基团，R2和R3是相同的或不同的，它们是氢，一种具有1-6个碳原子的必要时被取代的脂族基团，一种具有3-9个碳原子的必要时被取代的脂环基团，一种具有6-12个碳原子的必要被取代的芳香基团，一种具有7-16个碳原子的必要时被取代的芳脂族基团，R4和R5，和携带它们的原子一起形成一种杂环的，一、二或三环的环系统，它拥有3到15个碳原子，或它的生理上可耐盐。
3.权利要求1或2所说的应用，其中在式Ⅰ的ACE抑制剂中R4和R5，和携带它们的原子形成一个环系统，它来自包括如下系列四氢化喹啉;十氢化喹啉;八氢化吲哚;八氢化环戊(b)吡咯;2-氮杂螺〔4，5〕癸烷;2-氮杂螺〔4，4〕壬烷;螺〔(二环〔2，2〕庚烷〕-2，3′-吡咯烷〕;螺〔(二环〔2，2，2〕辛烷)-2，3′-吡咯烷〕;2-氮杂三环〔4，3，0，16''〕癸烷;十氢化环戊〔b〕吡咯;八氢化异吲哚;八氢化环戊〔c〕吡咯;2，3，3a，4，5，7a-六氢化吲哚;2-氮杂二环〔3，1，0〕己烷;六氢化环戊(b)吡咯;吡咯烷;噻唑烷，它们都能在必要时被取代。
4.权利要求1-3之一所说的应用，其中在式Ⅰ的ACE抑制剂中n＝1或2，R是氢原子，具有1-8个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有3-9个碳原子的环烷基，具有6-12个碳原子的芳基，它们能够被〔C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基，卤素、硝基，氨基，氨乙基或(C1-C4)-烷氨基。所一、二或三取代，具有1-4个碳原子烷氧基，具有6-12个碳原子的芳氧基，它能象以上对芳基所说那样被取代，一或二环，这种一或二环杂芳氧基具有5-7个碳原子和8-10个环原子，其中1或2个环原子是硫或氧原子并且/或1到4个环原子是氮，它能象如上对芳基所说的那样被取代，氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C7-C13)-芳酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基-羰氨基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基，二-(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基，胍基-(C1-C4)-烷基，咪唑基，吲哚基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳硫基-(C1-C4)-烷基，它能在芳基部分象以上对芳基所说那样所取代，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷硫基，它能在芳基部分如以上对芳基所说那样所取代;羧基-(C1-C4)-烷基，羧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基-羰基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C4)-烷基，它能在芳基部分如以上对芳基所说那样所取代，或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)烷氧基，它能在芳基部分如以上对芳基所说那样所取代，R1是氢，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的炔基，具有3-9个碳原子的环烷基，具有5-9个碳原子的环链烯基，(C3-C9)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C9)-环链烯基-(C1-C4)-烷基，具有6-12个碳原子的必要时可部分氢化的芳基，它能如以上对R所说那样所取代，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基或(C7-C13)-芳酰基-(C1或C2)-烷基，均能如以上对芳基所说那样所取代，一或二环的，必要时可部分氢化的杂芳基，这种杂芳基具有5-7个碳原子和8-10个环原子，其中1或2个环原子是硫或氧原子并且/或1到4个环原子是氮原子，它能象以上芳基那样取代，或是一种自然产生的α-氨基酸R1-CH(NH2)-COOH的必要时被保护侧链，R2和R3是相同的或不同的并且是氢，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，二-(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C5)-链烷酰氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷氧基-羰氧基-(C1-C4)-烷基，(C7-C13)-芳氧基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳氧羰氧基-(C1-C4)-烷基，具有6-12个碳原子的芳基，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C3-C9)-环烷基，或(C3-C9)-环烷基-(C1-C4)-烷基并且R4和R5具有权利要求1或2中指出的含义。
5.权利要求1-4之一所说的应用，其中在式Ⅰ的ACE抑制剂中n＝1或2，R是(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，(C3-C9)-环烷基，氨基-(C1-C4)-烷基，(C2-C5)-酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C7-C13)-芳酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧羰基氨基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基，-(C1-C4)-烷氧羰基氨基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-烷基，它能为(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基，卤素、硝基、氨基，(C1-C4)-烷氨基，二-(C1-C4)-烷氨基和/或亚甲二氧基所一、二或三取代，或3-吲哚基，特别是，甲基、乙基、环己基，叔丁氧羰氨基-(C1-C4)-烷基，苯甲酰氧羰氨基-(C1-C4)-烷基或苯基，它们能为苯基(C1-C2)-烷基，(C1或C2)-烷氧基，羟基，氟，氯，溴，氨基(C1-C4)-烷氨基，二-(C1-C4)烷氨基，硝基和/或亚甲二氧基所一或二，或在甲氧基时，三取代。R1是氢或(C1-C6)-烷基，它在必要时可为氨基(C1-C6)-酰氨基或苯甲酰氨基取代，(C2-C6)-链烯基，(C3-C9)-环烷基，(C5-C9)-环链烯基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基或部分氢化的芳基，在每种情况下均能为(C1-C4)-烷基(C1或C2)-烷氧基或卤素取代，(C6-C12)-芳基-(C1到C4)-烷基或(C7-C13)-芳酰基-(C1-C2)-烷基，这两者的如以上定义在芳基团上被取代，一或二环杂环基团，这种杂环基团具有5到7个碳原子和8到10个环原子，其中1或2个环原子是硫或氧原子且/1到4个环原子，是氮原子，一种自然产生的、必要时被保护的α-氨基酸的侧链，特别是氢，(C1-C4)-烷基，(C2或C3)-链烯基，赖氨酸的必要时被保护的侧链，苄基，4-甲氧苄基，4-乙氧苄基、苯乙基、4-氨丁基或苯甲酰甲基。R2和R3是相同的或不同的，为氢，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基基团，但特别是氢，(C1-C4)-烷基或苄基并且R4和R5的含义在权利要求1中已指出。
6.权利要求1-5之一所说的应用，其中2-〔N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰〕-(1S，3S，5S)-2-氮杂二环〔3，3，0〕辛烷-3-羧酸或它的生理上可容许盐被使用。
7.权利要求1-5之一所说的应用，其中用2-〔N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-1，2，3，4-四氢喹啉-3-S-羧酸或以及它的生理上可容许盐给药。
8.权利要求1-5之一所说的应用，其中用1-〔N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰〕-(2S，3aR，7aS)-八氢〔1H〕吲哚-2-羧酸或它的生理上可容许盐给药。
9.权利要求1-8之一所说的应用，其中用式Ⅱ的一种钙拮抗剂，
其中R6是甲基、乙基或者异丙基R7是甲氧羰基、乙氧羰或1，2，4-噁二唑-3-基，或其生理可容许盐给药。
10.权利要求1-8之一所说的应用，其中用选自ditfiazem和nifedipine的钙拮抗剂给药。
11.权利要求1-8之一所说的应用，其中ramipril+felodipine或者ramipril+4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基羰基-1，4-二氢吡啶或者trandolapril+felodipine或者trandolapril+4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-5-异丙氧羰基-1，4-二氢吡啶或者trandolapril+vcrapamil或者quinapril+felodipine或者quinapril+4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧羰基-1，4-二氢吡啶或者在每一案例中，上面所说的个别成分，如果形成盐的话，利用其生理可许盐。
12.包括trandolapril和verapamil的药剂生产过程，包括将两种化合物与合适的辅助物混合，将这一混合物制成适于应用的形式。
13.权利要求1-8之一所说的应用，其中ACE抑制剂是选自enalapril、captopril、alacepril、benazepril、ceranapril、cilazapril、delapril、fosinopril、imidazpril、libenzapril、lisinopril、moexipril、movelfipril、perindopril、spirapril、zofenopril、BPL36378、C5622、FPL63547和S9650。
全文摘要
血管紧张素转化酶抑制剂和钙拮抗剂联合用于治疗蛋白尿。本发明涉及服用ACE抑制剂和钙拮抗剂混合物而预防和治疗蛋白尿。
文档编号A61K38/55GK1072601SQ91111099
公开日1993年6月2日 申请日期1991年11月26日 优先权日1990年11月27日
发明者莱哈德·贝克, 莱恩尔·赫宁, 沃尔克·逖茨, 汉斯约里·乌巴赫 申请人:赫彻斯特股份公司