专利名称：1，4-苯并二噁烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的1，4-苯并二噁烷衍生物
其中R1是H或A，Ar是未取代的或被A、F、Cl、Br、I、CN、OH和/或OA或被亚甲基二氧基一取代或二取代的苯基，A是具有1-6个碳原子的烷基，m和n分别为1或2，本发明还涉及式Ⅰ化合物的盐及其在新陈代谢中出现的代谢物。
在DE3609142中公开了相似的化合物。
本发明的目的是寻找能够用于制药的新化合物。
已经发现式Ⅰ的化合物及其生物适合性酸加成盐具有有价值的药理特性。特别是，它们对中枢神经系统是有效的，尤其可作为血清素兴奋剂和拮抗剂。它们可抑制氚标记血清素配体与海马受体的结合(Cossery et al.，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)。它们还能减少DOPA在纹状体中的累积和5-HTP在脊束核中的累积(Seyfried et al.，European J.Pharmacol.160(1989)，31-41)。它们具有镇痛作用和降低血压的作用;因此，在插了导管的、神志清醒的、自发性高血压的大鼠(品系SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg;方法q.v.Weeks and Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)中，直接测量出的血压在口服化合物之后降低了。它们还可用于预防和控制大脑卒中后遗症，如中风和脑缺血。
因此，式Ⅰ的化合物及其生物适合性酸加成盐可用作为抗焦虑药、抗抑郁药、安定药和/或抗高血压药的有效成分，也可用作为制备其它药物活性成分的中间体。
本发明涉及式Ⅰ的1，4-苯并二噁烷衍生物、它们的生物适合性酸加成盐和它们在新陈代谢中出现的代谢物。
基团A是具有1，2，3，4，5或6个碳原子，特别是1或2个碳原子的烷基，优选的是甲基，也可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。OA优选的是甲氧基，也可以是乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
基团Ar优选的是未取代的苯基，但也可以是一取代或二取代的苯基。如果是二取代的苯基，取代基可能是相同的或不同的。苯基上的优选取代基为F、Cl、甲氧基、CN或甲基。取代基在邻位、间位和/或对位，二取代的苯基最好是邻位取代的和对位取代的。具体地说，Ar最好是苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-氟代苯基、邻-、间-或对-甲基苯基、邻-、间-或对-氰基苯基或2，4-二甲氧基苯基，但也可以是邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-溴代苯基、2，3-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基、2，3-或3，4-亚甲基二氧基苯基。
参数m和n各自独立地为1或2，优选各自为1。
R1特别优选的是甲基，但也可以是乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述的基团具有上述含意之一，尤其是上述优选含意之一的式Ⅰ化合物。化合物的一些优选基团可由下列部分式Ⅰa-Ⅰg表示，Ⅰa-Ⅰg相应于式Ⅰ，其中未作更详细描述的基团和参数如式Ⅰ中所定义，但其中在Ⅰa中，Ar是对氟苯基，m和n各自为1;
在Ⅰb中，Ar是苯基，m和n各自为1;
在Ⅰc中，Ar是对甲氧苯基，m和n各自为1;
在Ⅰd中，Ar是苯基并与吡啶基的4-位相连;
在Ⅰe中，Ar是苯基、对甲氧苯基或对氟苯基并与吡啶基的5-位相连;
在Ⅰf中，Ar是苯基、对甲氧苯基或对氟苯基，R1是H;
在Ⅰg中，Ar是苯基、对甲氧苯基或对氟苯基，R1是甲基。
本发明还涉及一种制备式Ⅰ的4-苯并二噁烷衍生物及基盐的方法，其特征在于式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物进行反应，
其中m如上所定义，X是Cl、Br、I、OH或功能上改性为反应性基团的OH基，
其中R1、Ar和n如上所定义，或者式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的化合物进行反应，
其中R1和m如上所定义，
其中Ar、n和X如上所定义，或者用还原剂处理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1个或多个氢原子已被1个或多个可还原的基团和/或1个或多个附加的C-C和/或C-N键所置换，或者用溶剂分解剂处理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1个或多个氢原子已被1个或多个溶剂可分解的基团所置换，和/或式Ⅰ的仲胺(R1＝H)经烷基化选择性地转化为式Ⅰ的叔胺(R1＝A)和/或一个Ar基被转化为另一个Ar基和/或得到的式Ⅰ的碱经用酸处理被转化为它的一种盐。
另外，式Ⅰ的化合物可用已知的方法，如文献中描述的方法(例如在权威著作中所述的方法，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart;Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York;German Offenlegung-sschrift 3609142)，即在已知的和适合于所述反应的反应条件下进行制备。也可以利用在此未详述的已知方法的变换形式进行制备。
如果需要，也可以就地形成用于所要求方法的起始物，其形成方式为不必从反应混合物中分离起始物，而是直接使之进一步反应，得到式Ⅰ的化合物。
可使式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物反应，得到式Ⅰ的化合物。
在式Ⅱ的1，4-苯并二噁烷衍生物中，X最好为Cl或Br，但也可以是I、OH或功能上改性为反应性基团的OH基，特别是具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基，例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、萘-1-或-2-磺酰氧基。参数m最好为1。
在式Ⅲ的化合物中，R1最好为H或甲基，n最好为1，Ar最好为未取代的或被F、Cl、Br、甲基或甲氧基取代的苯基。
式Ⅱ和式Ⅲ的化合物在某些情况下是已知的;式Ⅱ和式Ⅲ的未知化合物易于按照制备已知化合物的类似方法来制备。
例如，可通过还原2-位上带有COOH、COOA、-CH2COOH或-CH2COOA基团的苯并二噁烷得到式Ⅱ的化合物。
为了制备式Ⅲ的化合物，例如可使用已知的方法制备伯胺和仲胺。
化合物Ⅱ和Ⅲ的反应按照文献中已知的对胺进行烷基化的方法进行。在没有溶剂存在下，必要时在密封试管或高压釜中使反应组分彼此间熔化。但也可以在惰性溶剂存在下使化合物反应。适宜溶剂的实例为烃类如苯、甲苯或二甲苯;酮类如丙酮或丁酮;醇类如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇;醚类如四氢呋喃(THF)或二噁烷;酰胺类如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮;或腈类如乙腈，如果需要，可以是这些溶剂彼此之间的混合物或是这些溶剂与水的混合物。加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或弱酸的另一种碱金属或碱土金属盐，优选钾、钠或钙盐，或者加入有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或过量的式Ⅲ的胺组分都会是有利的。反应时间为几分钟至14天，取决于所用的条件;反应温度为大约0-150℃，一般情况下是20-130℃。
通过使式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的嘧啶衍生物反应也可能获得式Ⅰ的化合物。
某些式Ⅳ的化合物是已知的;未知的化合物易于按照制备已知化合物的类似方法来制备。因此，式Ⅳ的化合物(R1＝H)可通过相应腈的还原容易地制备。还有一种可能的方法是使焦儿茶酚或其反应性衍生物与保护的1-氨基-2，3-二卤代丙烷衍生物反应，随后除去氨基保护基，得到式Ⅳ的化合物。
式Ⅴ的化合物可通过相应的吡啶羧酸，吡啶羧酸酯，吡啶乙酸或吡啶乙酸酯的还原而得到。
化合物Ⅳ和Ⅴ的反应通常按如上所述的化合物Ⅱ与化合物Ⅲ进行反应的同样方法进行。
制备式Ⅰ化合物的另一种可能性是在至少一种惰性溶剂存在下，最好在-80-+250°的温度下，用还原剂处理基本上符合式Ⅰ，但其中氢原子已被1个或多个可还原的基团和/或1个或多个附加的C-C和/或C-N键所置换的化合物。
具体地讲，可还原的基团(可被氢置换的基团)是羰基中的氧、羟基、芳磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰氧基)、N-苯磺酰基，N-苄基或O-苄基。
原则上，只含有1个上述基团或附加键的化合物或含有2个或多个彼此相邻的上述基团或附加键的化合物可经还原而转化为式Ⅰ的化合物。这种转化最好用初生态氢或配位金属氢化物或者通过Wolff-Kishner还原或者在过渡金属催化剂作用下用氢气还原来进行。
如果用初生态氢作为还原剂，则可通过例如用弱酸或用碱处理金属生成初生态氢。例如，可使用锌与碱金属氢氧化物溶液的混合物或铁与乙酸的混合物。使用于醇如乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或异戊醇或苯酚中的钠或另一种碱金属也是适宜的。还可以使用于碱水溶液中的铝-镍合金，必要时可加入乙醇。于醇水溶液或水溶液中的钠汞齐或铝汞齐也适合于制备初生态氢。该反应也可在多相中进行，在多相中使用水相和苯或甲苯相是方便的。
其它适用的还原剂是配位金属氢化物如LiAlH4、NaBH4、氢化二异丁基铝或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2、和乙硼烷，如果需要，可加入催化剂如BF3、AlCl3或LiBr。适合于这个目的的溶剂特别是醚类如二乙醚、二正丁醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧乙烷，和烃类如苯。适合于用NaBH4还原的溶剂主要是醇如甲醇或乙醇，以及水和醇的水溶液。用这些方法进行还原的温度较好的是在-80°-+150°，特别是在大约0°-大约100°。
还可以按照Wolff-Kishner方法，例如，在加压条件下，在大约150°-250°的温度下，在无水乙醇中用无水肼进行处理，使1个或多个羰基还原为CH2基团。用醇钠作为催化剂是有利的。还可按照Huang-Minlon方法，通过在碱如氢氧化钠存在下，在高沸点水混溶性溶剂如二甘醇或三甘醇中与水合肼进行反应来进行还原。通常将反应混合物煮沸大约3-4小时。然后蒸馏掉水并在高达大约200°的温度下使生成的腙分解。Wolff-Kishner还原也可在室温下，在二甲亚砜中用肼来进行。
再者，可在过渡金属，如阮内镍或钯的催化作用下用H2气进行还原。用这种方法，例如，Cl、Br、I、SH或甚至于OH基团可被氢所置换。
可对具有式Ⅰ，但1个或多个H原子已被1个或多个溶剂可分解的基团所置换的化合物进行溶剂分解，尤其是水解，得到式Ⅰ化合物。
溶剂分解的起始物例如是符合式Ⅰ，但仲N原子上的H原子已被溶剂可分解的基团所置换的化合物。特别是，可水解酰基衍生物(具有式Ⅰ，但含有酰基而不是R1，优选各自具有多达10个碳原子的烷酰基、烷磺酰基或芳磺酰基，如甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基)，得到相应的式Ⅰ化合物(其中R1＝H)，水解是在0-200°下，在酸性或优选，中性或碱性介质中进行的。氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙、碳酸钠或碳酸钾、或氨便于用作碱。选择的溶剂最好是水，低级醇类如甲醇或乙醇;醚类如THF或二噁烷;砜类如四甲基砜;或它们的混合物，尤其是含水混合物。也可单独用水处理，尤其是在沸点下简单地进行水解。
式Ⅰ的化合物可用已知的方法进一步转化为式Ⅰ的另一种化合物。
例如，式Ⅰ的化合物(其中R1＝H)可与烷基卤反应而烷基化。这种类型的反应条件通常是已知的，在化学文献的权威著作中有述(例如，J.March，Adv.Org.Chem.3rd Ed.，J.Wiley & Sons(1985))。
此外，有可能使一种Ar基团转化为另一种Ar基团。
相反，OH基团可用已知的烷基化方法转化为OA基团。
含有OA基团的式Ⅰ化合物可经醚裂解转化为相应的羟基衍生物。例如，可在甲苯、醚如THF或二甲亚砜中，用氢化二异丁基铝(DIBAH)或二甲硫-三溴化硼配合物进行处理，或者在大约150°-250°下与吡啶或苯胺氢卤化物，优选氢氯化吡啶进行融合而使醚裂解。
式Ⅰ的碱可用酸转化为相应的酸加成盐。可生成生物适合性盐的酸是适合于这个反应的。因此，可使用无机酸，例如硫酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸和氨基磺酸，以及有机酸，即，脂族，脂环族、芳脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基-丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸及十二烷基硫酸。
如果需要，可用强碱如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾进行处理使式Ⅰ的游离碱从它们的盐中释放出来。
式Ⅰ的化合物可具有1个或多个不对称中心。因此，制备时，可得到式Ⅰ化合物的外消旋物，如果使用光学活性起始物，则可得到光学活性形式的式Ⅰ化合物。合成时，一般是以外消旋物的混合物形成得到具有2个或多个不对称中心的化合物，由此可分离出纯形式的各个外消旋物，例如可通过用惰性溶剂重结晶进行分离。如果需要，可用已知的方法机械地或化学地将得到的外消旋物拆分为它们的光学对映体。较好的是，通过与光学活性拆解试剂进行反应而从外消旋物生成非对映异构体。适宜的拆解试剂的实例是光学活性酸如D型和L型酒石酸，二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、苹果酸或乳酸。不同形式的非对映异构体可按已知的方法，例如，经分级结晶得以拆分，式Ⅰ的光学活性化合物可按已知的方法从非对映异构体中释出。
本发明还涉及式Ⅰ化合物及其生物适合性盐在制备药物制剂(特别是通过非化学途径)中的应用。为了这一目的，可将其与至少一种赋形剂或佐剂以及适当地与一种或多种附加的有效成分组合在一起转化为一种适宜的剂型。
本发明还涉及含有至少一种式Ⅰ的化合物和/或其生物适合性盐之一的组合物，特别是药物制剂。这些制剂可用作人类医药或兽药。可能的赋形剂是适合于肠道(例如口服)、肠胃外或局部给药且不与新的化合物进行反应的有机或无机物质，这样的赋形剂的实例是水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和矿脂。片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆、汁液、滴剂或栓剂特别适用于肠道给药，溶液，较好的是油溶液或水溶液，以及悬浮液、乳液或植入物可用于肠胃外给药，软膏、乳膏或粉剂可用于局部给药。也可将新的化合物冻干，得到的冻干物例如可用于制备注射制剂。
可将所示制剂灭菌和/或所示制剂可含有添加剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或食用香料。如果需要，它们还可含有一种或多种附加的有效成分，例如一种或多种维生素。
式Ⅰ的化合物及其生物适合性盐可用于防治人体或动物体的疾病。可用它们治疗中枢神经系统紊乱，如紧张、抑郁和/或精神病，以及在治疗高血压(例如用甲基多巴治疗)中的副作用，这些化合物也可在内分泌学和妇科学中用于治疗肢端巨大症、性腺机能减退、继发性闭经、月经前综合症和不希望的产褥泌乳，还可用于防治大脑疾患(例如周期性偏头疼)，尤其是在老年病学中，其方式与某些麦角生物碱相似，这些化合物也可用于大脑卒中后遗症，如中风和脑缺血。
在这些治疗中，本发明的物质的给药剂量一般与已知市售制剂(例如溴隐亭、二氢麦角科尔宁)的给药剂量类似，优选剂量为大约0.2-500mg/剂量单位，特别是0.2-50mg/剂量单位。每日剂量以大约0.001-10mg/kg体重为宜。低剂量(大约0.2-1mg/剂量单位;大约0.001-0.005mg/kg体重)特别适用作抗周期性偏头疼制剂;10-50mg/剂量单位的剂量对于其它适应症是优选的。然而，适合于不同患者的具体剂量取决于多种因素，例如所用特定化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和给药方法、排泄率、用药的组合以及所治疗的特定疾病的严重程度。
在下列实施例中，“以常规方式处理”意指必要时加水，用二氯甲烷进行萃取，分离出有机相，用硫酸钠干燥并过滤，蒸发滤液，通过硅胶色谱和/或通过结晶来纯化残余物。所有温度均为0℃。Rf值是通过硅胶薄层色谱测得的。所用的洗脱剂连同各自的数值一起给出。
实施例1将含有0.9mol2-氯甲基-4-苯基-吡啶盐酸盐(“A”)〔m.p.174-176°;可通过用LiAlH4还原4-苯基吡啶-2-羧酸以得到2-羟甲基-4-苯基吡啶(m.p.183-184°)并与SOCl2反应而获得〕，1mol2-氨基-甲基-1，4-苯并二噁烷和5ml三乙胺的溶液在100ml乙腈中煮沸12小时，并用常规方法进行处理，得到N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(4-苯基-2-吡啶基)胺(二盐酸盐)，m.p.237-238°。
用类似的方法得到下列化合物“A”与N-(1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基-N-甲胺反应得到N-(2，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(4-苯基-2-吡啶基)-N-甲胺;
“A”与N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕胺反应得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕胺;
“A”与N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-甲胺反应得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-甲胺;
“A”与N-(1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基-N-乙胺反应得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;/“A”与N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-丙胺反应得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-丙胺;
“A”与N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-异丙胺反应得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-异丙胺。
实施例2将溶于40ml水和40ml丙酮中的2.1g3-对氟苯基-5-氨基甲基吡啶〔可通过用LiAlH4还原3-对氟苯基-5-氰基吡啶而获得〕和1.6g2-氯甲基-1，4-苯并二噁烷(“B”)的混合物煮沸16小时并用常规方法进行处理。得到N-(3-对氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺，盐酸盐，m.p.221-222°。
用类似的方法得到下列化合物“B”与3-对甲氧苯基-5-氨基甲基吡啶反应得到N-(3-对甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺，二盐酸盐，m.p.228-230°;
“B”与3-苯基氨基甲基吡啶反应得到N-(3-苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺，二盐酸盐，m.p.230-233℃;
“B”与3-对氰基苯基-5-氨基甲基吡啶反应得到N-(3-对氰基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”与3-对氯苯基-5-氨基甲基吡啶反应得到N-(3-对氯苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”与3-对溴苯基-5-氨基甲基吡啶反应得到N-(3-对溴苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”与3-(2，4-二甲氧苯基)-5-氨基甲基吡啶反应得到N-〔3-(2，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”与3-(2，4-二氯苯基)-5-氨基甲基吡啶反应得到N-〔3-(2，4-二氯苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”与3-对甲基苯基-5-氨基甲基吡啶反应得到N-(3-对甲基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”与3-间甲基苯基-5-氨基甲基吡啶反应得到N-(3-间甲基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”与3-对乙氧苯基-5-氨基甲基吡啶反应得到N-(3-对乙氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”与3-(3，4-二甲氧苯基)-5-氨基甲基吡啶反应得到N-〔3-(3，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺。
实施例3
在搅拌下，于20℃和氮气氛下，将N-(3-对甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺的40mlTHF溶液滴加到0.6g氢化二异丁基铵(DIBAH)的20mlTHF悬浮液中。混合物在20℃下搅拌1小时，用稀氢氧化钠溶液进行分解，然后过滤，用常规方法处理滤液，得到N-(3-对羟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺。
实施例4与实施例3类似，从N-〔3-(2，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺开始，与1.1gDIBAH反应并进行常规处理，得到N-〔3-(2，4-二羟苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺。
实施例5在冰冷却下，用0.3gNaH处理2.8gN-(3-对甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二恶烷-2-基甲基)胺(m.p.228-230°)的40ml二甲基甲酰胺溶液并搅拌1小时。然后加入1.5ml乙基碘，再搅拌混合物2小时并进行常规处理，得到N-(3-对甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺。
按类似的方法，通过式Ⅰ相应的仲胺的烷基化得到下列化合物
N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(4-对甲基苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-乙胺;
N-(4-对甲基苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-甲胺;
N-(4-间甲氧苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(4-对甲基苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-丙胺;
N-(4-对甲氧苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-异丙胺;
N-(3-对甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-异丙胺;
N-(3-苯基-5-吡啶基)-甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-甲胺;
N-(3-对氰基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(3-对氯苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(3-对溴苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-甲胺;
N-〔3-(2，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(3-对氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-甲胺，Rf＝0.3(乙酸乙酯);
N-〔3-(2，4-二氯苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-丙胺;
N-(3-对甲基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-异丙胺;
N-(3-间甲基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-异丙胺;
N-(3-对乙氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-异丙胺;
N-〔3-(3，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-丁胺;
N-〔3-(2，4-羟苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-丁胺。
实施例6在50℃下，将0.1mol(±)-N-(3-对氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺溶于乙酸乙酯/乙醇混合物(400ml;3∶1)并加入溶于350ml同样溶剂混合物中的0.05molL-(+)-扁桃酸。然后使反应混合物冷却至室温并放置64小时以形成结晶。分离出得到的晶体，用乙酸乙酯/乙醇(3∶1)重结晶进一步纯化。得到(+)-N-(3-对氟苯基吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺L-(+)-扁桃酸盐。随后用三乙胺处理，得到R-(+)-N-(3-对氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺，Rf0.29(丙酮);〔α〕20D＝+33.3°(甲醇)。
实施例7浓缩按照实施例6结晶得到的母液，用25ml甲醇处理浓缩物并温热至50°。然后加入溶于40ml甲醇中的0.27molD-(-)-二苯甲酰酒石酸并将混合物冷却至0℃以便结晶。分离晶体并用甲醇重结晶进一步纯化，得到(-)-N-(3-对氟苯基)-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺D-(-)-二苯甲酰酒石酸盐。随后用三乙胺处理，得到S-(-)-N-(3-对氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺，Rf0.29(丙酮);〔α〕20D＝-28.6°(甲醇)。
下列实施例涉及含有式Ⅰ的1，4-苯并二噁烷衍生物或其酸加成盐的药物制剂实施例A片剂按常规方法将1kg N-(3-苯基-5-吡啶基甲基)-N-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺，4kg乳糖，1.2kg马铃薯淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片，使得每片含10mg有效成分。
实施例B包衣片剂与实施例A类似压制成片，然后按常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂组成的包衣剂包衣。
实施例C胶囊剂按常规方法将2kgN-(3-对甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺装入硬明胶胶囊，使得每粒胶囊中含20mg有效成分。
实施例D安瓿将1kgN-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺二盐酸盐的60l双蒸馏水溶液在无菌条件下过滤，装入安瓿并在无菌条件下冻干和密封安瓿。每个安瓿中含10mg有效成分。
用类似的方法可得到含有一种或多种式Ⅰ的其他有效成分和/或其生物适应性酸加成盐的片剂、包衣片剂、胶囊剂和安瓿。
权利要求
1.式Ⅰ的1，4-苯并二噁烷衍生物及其盐
其中R1是H或A，Ar是未取代的或被A、F、Cl、Br、CN、OH和/或OA或被亚甲基二氧基一取代或二取代的苯基，A是具有1-6个碳原子的烷基，m和n分别为1或2。
2.a)N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)胺及其酸加成盐;b)N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)胺及其酸加成盐;c)N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(5-对氟苯基-3-吡啶基甲基)胺及其酸加成盐;d)N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(5-对甲氧苯基-3-吡啶基甲基)胺及其酸加成盐。
3.制备权利要求1所述的式Ⅰ的1，4-苯并二噁烷衍生物的方法，其特征在于式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物进行反应
其中m如上所定义，X是Cl、Br、I、OH或功能上改性为反应性基团的OH基，
其中R1、Ar和n如上所定义，或者式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的化合物进行反应，
其中R1和m如上所定义，
其中Ar、n和X如上所定义，或者用还原剂处理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1个或多个氢原子已被1个或多个可还原的基团和/或1个或多个附加的C-C和/或C-N键所置换，或者用溶剂分解剂处理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1个或多个氢原子已被1个或多个溶剂可分解的基团所置换，和/或式Ⅰ的仲胺(R1＝H)经烷基化选择性地转化为式Ⅰ的叔胺(R1＝A)和/或一个Ar基被转化为另一个Ar基和/或得到的式Ⅰ的碱或酸经用酸或碱处理被转化为它的一种盐。
4.制备药物制剂的方法，其特征在于权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生物适合性盐之一与至少一种固体，液体或半液体赋形剂或添加剂一起被转化为一种适宜的剂型。
5.药物制剂，其特征在于它含有至少一种权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物和/或其生物适应性盐之一。
6.权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生物适应性盐在制备药物方面的应用。
7.权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生物适应性盐在控制疾病方面的应用。
全文摘要
式I的1，4-苯并二噁烷衍生物及其盐对中枢神经系统具有活性。式I中R
文档编号A61K31/44GK1085217SQ9310948
公开日1994年4月13日 申请日期1993年8月11日 优先权日1992年8月11日
发明者H·博特彻, C·赛弗瑞德, H·格雷纳, G·巴托兹克 申请人:默克专利股份有限公司