专利名称：增效的胃肠制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及食管和胃肠粘膜的治疗及其所使用的增效组合物。
本发明提供一种用于治疗食管和胃肠粘膜的增效组合物，该组合物含有与二甲基亚砜一起的至少一种别嘌呤和羟嘌呤醇(oxypurinol)。
在消化性疾病和失调的机理中所涉及的病理学(aetiopathological)过程的复杂性，由在市场上目前可买到的治疗这些疾病的众多药物反映了出来。一种激动人心的治疗方法是能够除去组织损伤和损坏的介体，同时还能维持食管和胃肠粘膜的完整性以及促进所有损伤的愈合，在消化疾病的治疗，这种方法就治疗和防止其复发来说都可以带来优点。然而令人遗憾的是这样的方法迄今尚未考虑过，所以本发明目的在于试图通过提供一种增效的药用组合物来解决此问题，已证实这种组合物能消除直接涉及食管和胃肠粘膜损伤的物质，同时能保持这些粘膜的完整性并增进所有损坏的修复。因此，本发明提供对各种消化病(即食管和胃肠疾病)的治疗和预防。本发明提供一种增效药物组合物，该组合物含有别嘌呤醇或羟嘌呤醇和二甲基亚砜。
已发现，给予本发明组合物，除了对食管、胃、十二指肠和肠粘膜的急性和慢性损伤、炎症和溃疡(其中包括紧张诱发的各种病)的愈合有促进作用之外，还以极为令人惊奇和意想不到的方式保护它们。此外，本发明能保持食管和胃肠粘膜的完整性并能防止其非机械性损伤的复发如由于酸性胃蛋白酶消化作用、药物、炎症过程引起的，即他们是特异的或非特异的或紧张等引起的溃疡。
本发明的诸活性组分以显示协同作用的方式互相作用，即各活性组分作用的总和小于因其组合所产生的。
有利的是本发明组合物还含有血管舒张药(如薄荷醇)，以便进一步提高本发明组合物对粘膜的疗效。此外，最好还可以含有抗局部缺血物质(尤其是罂粟硷)和/或抗胆硷能的和/或迷走神经阻断物质(尤其是一种或多种选自普鲁卡因、丙氧卡因和丁卡因的物质)。
此外，本发明还提供一种用于治疗食管和胃肠粘膜的药物组合物，其中含有本发明的组合物以及与之均匀混合的生理上可接受的载体或赋形剂。所说的载体或赋形剂应当就其对胃肠粘膜无损害作用并与本发明的所有其它成分可配伍而言是可接受的。适用的赋形剂是本领域中公知的，例如在大不列颠药物大全(BritishPharmacopoeia)和大不列颠国家药品集(BritishNationalFormulary)标准著作中记载的。
虽然本发明的范围不受其限制，但是可以相信隐藏在由本发明所赋予的有益效果后面的作用机理是1.除了通过抑制黄嘌呤氧化酶的酶作用来抑制细胞毒性的氧衍生的游离基的形成趋向之外，还清除这种游离基。这些自由基除了损害愈合和修复过程之外，还直接损伤和毁坏组织。
2.涉及维持活组织生化性质的细胞保护作用，因而增大其对毒性刺激物的抵抗力。
3.影响提高修复和愈合的甲基的生物合成和提供。
可有可无其它活性成分和/或适当赋形剂的本发明组合物可以口服或非肠道(尤其是静脉注射)或直肠给药。
对于口服给药来说，本发明的组合物及任何伴随材料可以制成水或糖浆饮剂、胶囊、小药囊、大丸剂或片剂，水或油的溶液或悬浮液，或糖浆悬浮液(例如可以含有也可以不含悬浮剂的悬浮液)或者油包水或水包油型乳液。本发明的组合物可以以酒精饮料(即白酒、葡萄酒或啤酒)形式口服。非酒精形式的饮料也可以作为口服本发明组合物的赋形剂。而且可以将本发明组合物加到果汁、矿泉水(含或不含CO2的)和各种软饮料中来口服。必要时，可以在制剂中掺入调味剂、增甜剂、防腐剂、增稠剂或乳化剂。片剂可以含有粉末状或粒状的选择性地混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂的本发明活性组分及伴随材料。
对于非肠道给药来说，本发明的组合物和伴随材料可以制成水或油性赋形剂的灭菌溶液或悬浮液，其中还可以含有防腐剂和使溶液或悬浮液与受体的血液等渗的材料。这些制剂可以方便地制成密封在容器中的单剂量或多剂量。其它适用的赋形剂是本领域中公知的并记载于一些标准出版物之中。
对于以液体经口或非肠道给药来说，本发明的活性成分优选以溶液或悬浮液或乳液按0.5～15w/v%，更优选按1～10w/v%(例如2w/v%)单位多剂量形式提供。制成单位剂量形式时，每单位剂量优选含50～100mg别嘌呤醇或羟嘌呤醇以及200～1000mg二甲基亚砜。
本发明的组合物也可以经过烟直接送入肺中，在这种情况下可以在烟叶，香烟、雪茄或烟斗的烟丝中加入本发明组合物的粉末或溶液;也可以将本发明组合物粉末或溶液加到香烟的过滤嘴中或者香烟内设置的一些小分配室中。这些小室中也可以含有粒状形式的本发明组合物，当颗粒与烟接触时蒸发后被烟带入肺中。
治疗食管和胃肠道时，别嘌呤醇或羟嘌呤醇的给药剂量一般为1～4mg/kg体重/天，优选1～2mg/kg体重/天，而二甲基亚砜的给药剂量一般为10～400mg/kg体重/天，优选20～60mg/kg体重/天。所说的剂量可以每天给药一次或多次，而且优选间隔2～8小时，最好间隔6小时。
本发明诸组合物的成分在缓释或持续释放赋形剂中给药为宜，这种类型的各种适用的赋形剂是本领域中公知的。
在含罂粟硷的情况下，其使用剂量一般为1mg/kg体重/天。加入普鲁卡因的剂量最好为30～50mg/kg体重/天。另一方面，薄荷醇通常的剂量范围是每天20～40mg/kg体重。
本发明的其它特性和优点由下面只为说明而提供的详细实施例来说明将会更加清楚。
实施例1治疗食管和胃肠道用溶液的制备和用途A二甲基亚砜10克别嘌呤醇1克双蒸馏水加至100mlB二甲基亚砜10克别嘌呤醇1克薄荷醇晶体1克双蒸馏水加至100mlC二甲基亚砜10克羟嘌呤醇1克双蒸馏水加至100mlD二甲基亚砜10克羟嘌呤醇1克薄荷醇晶体1克双蒸馏水加至100ml在大约25℃温度下制备此制剂。将1克别嘌呤醇或羟嘌呤醇粉溶于几滴0.1MNaOH液中，然后加入双蒸馏水至50ml，必要时还加入1克经细研的薄荷醇晶体粉。将混合物搅拌几秒之后，加入适量含10克二甲基亚砜的贮备溶液。最后用双蒸馏水将体积稀释至100ml，将整个溶液搅拌几秒钟后放入密封的暗色玻璃瓶中，保存在不高于26℃温度下。至少12小时内不要使用此制剂，不应当使之长时间暴露在空气中也不应直接暴露在日光下。
实施例2治疗食管和胃肠道用胶囊的制备A二甲基亚砜500mg别嘌呤醇或羟嘌呤醇50mgB二甲基亚砜500mg别嘌呤醇或羟嘌呤醇50mg薄荷醇晶体250mgC二甲基亚砜500mg别嘌呤醇或羟嘌呤醇50mg薄荷醇晶体250mg罂粟硷10mg
在大约26℃室温下制备胶囊。制备含薄荷醇的胶囊时，首先将薄荷醇晶体研细，然后加入相应量的各组粉末，彻底混合后装入明胶胶囊之中。将这些胶囊保存在远离直射日光的不透明或暗色玻璃瓶中并在不高于26℃室温下贮存。
实施例3治疗过程使用实施例1中所列的溶液时，每6小时口服5ml;实施例2所列的胶囊剂每6小时服用一次。外科后治疗时，一般在手术后第五天(通常是经口摄入固体食物的时间)开始给药。若经直肠给药，则可以每6小时给药5ml实施例1所列的溶液。在手术后进行治疗时，可在外科后二天开始治疗。
治疗持续到据认为是必须的时间长度。对于治疗来说，一般推荐如下紧张诱发的急性胃粘膜损伤和糜烂性胃炎应治疗五天，回流食管炎应治疗4～8周，消化性溃疡(无论是食管的、胃的、十二指肠的或者存在于梅克耳憩室中的溃疡)应治疗8～12周，而溃疡性结肠炎治疗约6周。在这些病例中为缓解非溃疡性消化不良症状，治疗一般不必超过1～2天。另一方面，维持性治疗一般进行一年或更长。
在与其它治疗用药程式结合使用本发明的制剂时，也推荐这些治疗方案。
实施例4组合物的详细评价A.随机取20只任一性别的体重170-250克的Sprague-Dawley鼠作一组，来检验别嘌呤醇、羟嘌呤醇和二甲基亚砜(DMSO)保护胃防止乙醇诱发的急性胃粘膜损伤的能力。别嘌呤醇和羟嘌呤醇溶液通过将其粉末溶于几滴0.1M NaOH中后再加入双蒸馏水的方法来制备。用此水稀释DMSO贮备液制备DMSO溶液。诸药物均用6FG管借助于口-胃滴注法在轻度乙醚麻醉下灌到胃中。动物禁食24小时后，灌胃1ml别嘌呤醇、羟嘌呤醇或DMSO、或者其组合物或者双蒸馏水。1小时后，按上述方法灌胃1ml40w/v%乙醇水溶液或双蒸馏水。2小时后用过量乙醚杀死动物，收集其胃酸分泌物，再用0.1M NaOH滴定到PH7.0来分析其中的H+产出量，并且将其胃挑出并检查乙醇诱发的急性胃粘膜损伤程度(以每组的平均值±平均值的标准误差(SEM)表示表面积mm2)。
观测结果如下实验组显示损伤动物损伤面积mm2的发生率%(平均值±SEM)蒸馏水+蒸馏水0%0蒸馏水+乙醇100%40.6±2.30.5%别嘌呤醇+乙醇80%34.2±1.71%别嘌呤醇+乙醇70%30.8±1.25%别嘌呤醇+乙醇60%25.3±0.910%别嘌呤醇+乙醇60%22.1±0.720%别嘌呤醇+乙醇60%20.4±0.50.5%羟嘌呤醇+乙醇80%35.3±1.91%羟嘌呤醇+乙醇70%31.7±1.5
5%羟嘌呤醇+乙醇60%24.8±1.110%羟嘌呤醇+乙醇60%21.6±0.920%羟嘌呤醇+乙醇60%20.1±0.30.5%DMSO+乙醇80%32.1±1.31%DMSO+乙醇70%24.6±1.15%DMSO+乙醇60%20.1±0.810%DMSO+乙醇60%18.3±0.920%DMSO+乙醇50%17.1±0.50.5%DMSO+0.5%别嘌呤醇+乙醇50%15.1±1.11%DMSO+1%别嘌呤醇+乙醇20%5.3±0.35%DMSO+5%别嘌呤醇+乙醇0%010%DMSO+10%别嘌呤醇+乙醇0%015%DMSO+15%别嘌呤醇+乙醇0%00.5%DMSO+0.5%羟嘌呤醇+乙醇50%12.7±1.11%DMSO+1%羟嘌呤醇+乙醇20%4.2±0.45%DMSO+5%羟嘌呤醇+乙醇0%010%DMSO+10%羟嘌呤醇+乙醇0%015%DMSO+15%羟嘌呤醇+乙醇0%0DMSO二甲基亚砜乙醇对胃粘膜是有毒的。将乙醇直接施用在胃粘膜上破坏其屏壁层，引起氢离子反向扩散并造成凝固性坏死。这种乙醇诱发的急性胃粘膜损伤是由氧衍生出的自由基来传递的。防止这种损伤所依赖的剂量分别是由别嘌呤醇、羟嘌呤醇和DMSO提供的。但是在将DMSO与别嘌呤醇或羟嘌呤醇结合使用时以协同作用方式增强了这种保护作用。对胃酸分泌作用无影响说明保护作用与细胞保护作用有关。因此得出这样的结论，即别嘌呤醇、羟嘌呤醇和DMSO均具有细胞保护作用以防止胃粘膜损伤，而且以协同方式互相作用。此作用的机理，看起来是清除传递组织损伤的由氧衍生的自由基。别嘌呤醇或羟嘌呤醇与DMSO以协同方式互相作用的现象与这些成分之间形成的药物组合物是一致的。
B.接着研究了别嘌呤醇、羟嘌呤醇和DMSO对乙醇诱发的急性胃粘膜损伤的愈合速度的影响。将随机分配的一组20只任一性别体重160-240克的Spargue-Dawley鼠禁食24小时后，采用口-胃滴注法，在轻度乙醚麻醉下用6FG进食管给鼠灌胃1ml40%的乙醇或双蒸馏水。经过1、24和48小时后，按类似方式给动物灌胃1ml双蒸馏水或按上述方法制备的别嘌呤醇、羟嘌呤醇和DMSO的双蒸馏水溶液。在第二和第三次灌注后六小时，用过量乙醚分别杀死每组中的十只动物，收集其胃酸分泌液并按上述方式分析H+产量，将胃挑出并检查评定粘膜的完整性，确定损伤的发生率。观察结果如下。
显示损伤的动物(%)实验组第二次第三次(n=20)剂量后剂量后蒸馏水+蒸馏水0%0%乙醇+蒸馏水100%80%乙醇+0.5%别嘌呤醇90%80%乙醇+1%别嘌呤醇80%70%乙醇+5%别嘌呤醇60%60%乙醇+10%别嘌呤醇60%60%乙醇+20%别嘌呤醇60%60%乙醇+0.5%羟嘌呤醇90%80%乙醇+1%羟嘌呤醇80%80%乙醇+5%羟嘌呤醇60%60%乙醇+10%羟嘌呤醇60%60%乙醇+20%羟嘌呤醇60%60%乙醇+0.5%DMSO80%60%乙醇+1%DMSO70%50%乙醇+5%DMSO60%50%乙醇+10%DMSO50%50%乙醇+20%DMSO50%50%乙醇+0.5%别嘌呤醇+0.5%DMSO50%20%乙醇+1%别嘌呤醇+1%DMSO20%10%
乙醇+5%别嘌呤醇+5%DMSO0%0%乙醇+10%别嘌呤醇+10%DMSO0%0%乙醇+15%别嘌呤醇+15%DMSO0%0%乙醇+0.5%羟嘌醇+0.5%DMSO50%30%乙醇+1%羟嘌呤醇+1%DMSO30%20%乙醇+5%羟嘌呤醇+5%DMSO10%0%乙醇+10%羟嘌呤醇+10%DMSO0%0%乙醇+15%羟嘌呤醇+15%DMSO0%0%DMSO二甲基亚砜投药别嘌呤醇、羟嘌呤醇和DMSO促进了乙醇诱发的急性胃粘膜损伤的愈合而且在此方面以协同方式互相作用而不会对酸分泌作用有任何影响。因此，组织愈合的促进作用似乎是以细胞水平起作用的机理达到的，例如除了清除对组织有直接有害影响而延迟愈合的氧源自由基之外还促进生物合成。
这些实验室实验的结果反映出别嘌呤醇、羟嘌呤醇和DMSO的细胞保护能力和促进愈合的性质。此外还证明，将DMSO和别嘌呤醇或羟嘌呤醇同时给药，会以协同的方式增进这些有益的作用。而且还说明实施例3中所列出的剂量是最佳剂量。
实施例5临床试验为了检验本发明制剂对各种消化推敲和疾病的治疗效果，按预期性随机化双盲对照法来进行临床试验。除了另有说明之外，对照使用生理盐水，而且全部药物均口服使用。利用抽取密封信封的方法来随机化。每次试验的治疗代码只在研究完成后才公开。全部统计分析均用X2检定法(经Yates修正)进行。
排除了不能充分评价的病人之后，作了下列观测A.将经内窥镜检查证明患有Ⅰ或Ⅱ级回流食管炎(无论是否有裂孔突出物)症状的病人，随机给予(1)生理盐水(每六小时给5ml)和安慰剂400mg(每天两次)，(2)生理盐水(每6小时5ml)和甲氰脒胍(每天两次)400mg以及(3)实施例1C的制剂(每6小时5ml)和甲氰脒胍(每天两次)400mg。治疗四周后重复作内窥镜检查。虽然甲氰脒胍(n＝30，22男和8女，年龄为22～68岁，平均41岁)与安慰剂(n＝29，21男和8女，年龄为25～66岁，平均44岁)相比，甲氰脒胍在促进回流食管炎愈合的效果上有效的多[19(63%)∶7(24%)](P＜0.01)，但是此优点由于加入了本发明制剂(n＝28，19男9女，年龄为26～70岁，平均46岁)而显著增大(P＜0.01)，结果全部病人均完全愈合，而且这些病例中食管均呈现出未受损的粘膜。
B.用内窥镜检查了持续几周的明显的消化不良而且是吸烟者的一些病人，将检查不出明显的上部胃肠道病理学症状的病人(非溃疡性消化不良)随机分入下列三组中并在治疗一周后再次作内窥镜检查(1)生理盐水，(每六小时5ml)和安慰剂400mg，每天两次，(2)生理盐水，(每六小时5ml)和甲氰脒胍400mg，每天两次;(3)实施例1A的制剂(每六小时5ml)和甲氰脒胍，400mg，每天两次。虽然甲氰脒胍组(n＝25，16男和9女，年龄为21～69岁，平均34岁)组比安慰剂组(n＝26，15男和11女，年龄范围19～71岁，平均32岁)在显示症状缓解上明显(P＜0.01)有效[14(56%)对3(12%)]，但是加入实施例1A制剂后显著(P＜0.01)提高了此作用而且在全部病例中(n＝24，15男和9女，年龄范围20～70岁，平均36岁)症状完全缓解。
C.将经内窥镜检查出初次患十二指肠溃疡的一些吸烟病人(溃疡直径大于0.5cm但不是太重的，即直径＞2.5cm的那种)随机分入三组中，治疗8周后再次作内窥镜检查;这三个试验组是(1)生理盐水(每六小时5ml)和安慰剂400mg(每天两次)，(2)生理盐水(每六小时5ml)和甲氰脒胍400mg(每天两次)，(3)实施例1B中列出的制剂(每六小时5ml)和甲氰脒胍(每天两次)400mg。将40名病人随机分到对照组(30男10女，年龄范围23～68岁，平均46岁)，将38名病人随机分到甲氰脒胍组(29男9女，年龄范围21～70岁，平均45岁)并将41名病人随机分到本发明制剂组(32男9女，年龄范围24～72岁，平均46岁)。在促进消化性溃疡的愈合作用上甲氰脒胍比安慰剂显著有效[28(74%)对12(30%)]，加入本发明制剂显著(P＜0.01)增进的作用表现在治疗结束后在全部病人身上均观察到完全愈合和致密的粘膜。
D.将经甲氰脒胍治疗后并经内窥镜检查发现吸烟者十二指肠溃疡已愈合的受试者随机分为三组，并继续作一年的维持治疗。试验组是(1)生理盐水(每六小时5ml)和安慰剂(睡前400mg)，(2)生理盐水(每六小时5ml)和甲氰脒胍(睡前400mg)，和(3)实施例1D列出的制剂(每六小时5ml)和甲氰脒胍(睡前400mg)。在维持治疗一年结束时或症状复现时(一天或多天的典型溃疡疼痛)重复内窥镜检查。将26名病人(20男6女，年龄20～70岁，平均43岁)，28名病人(21男7女，年龄19～68岁，平均46岁)和26名病人(19男7女，年龄20～69岁，平均42岁)分别随机分为对照组、甲氰脒胍组和本发明制剂组。在维持治疗的一年期间内对照组的累积复发率为65%(17例)，虽然甲氰脒胍显著(P＜0.01)降低了复发率(32%，9例)，但加入本发明制剂进一步提高(P＜0.01)该效果使总复发率降为8%(2例)。
E.在监测主静脉血压下用血和流食使有出血性休克征兆的患有腿骨和骨盆多发性单纯骨折的病人复苏后，在镇静下进行内窥镜检查。将无上部胃肠道疾病的病人随机分为对照组(每六小时5ml生理盐水)或积极治疗组(每六小时5ml实施例1A所列出的制剂)。向胃中插入鼻胃导管且每两小时进行一次抽吸，持续五天。若无禁忌症则可以经口给病人进有限的流食，否则静脉输液。所有病人均需作常规麻醉以便复位或内固定其骨折。
若在镇静下作内窥镜检查时看到多处出血性溃疡影响到大部分胃，则诊断为抽吸物带血的病人患紧张诱发的急性胃粘膜损伤。分别将12名病人(6男6女，年龄18～48岁，平均27岁)和14名病人(8男6女，年龄18～53岁，平均28岁)随机分为对照组和积极治疗组，持续治疗五天。开始研究试验后2-4天时，3名对照组病人(25%)出现了胃粘膜的紧张性损伤，而积极治疗组的病人无一出现此损伤，因而说明所用制剂的保护能力。
F.前一周用阿斯匹林或其它的NSAIDs后有呕血症状(无论是否有黑粪症)的一些病人复苏后，必要时镇静下作内窥镜检查。当大部胃粘膜出现布满糜烂的出血性炎症时，诊断为糜烂性胃炎。将这种胃炎病人随机分为对照组(每六小时5ml生理盐水)或积极治疗组(每六小时5ml实施例1C所列的制剂)并允许自由地口服流食。开始治疗二天后再次给不再出血和维持稳定的病人作内窥镜检查，查明胃粘膜的完整性。然后允许这些病人开始进固体食物。治疗持续五天。分别将25名病人(19女6男，年龄26～73岁，平均54岁)和27名病人(21女6男，年龄24～72岁，平均56岁)随机分为对照组和积极治疗组。
投药本发明的制剂极有效地保护病人免于糜烂性胃炎并发症并促进其愈合。
在对照组有8(32%)例，而积极治疗组有2例(7%)出现出血症的再复发(P＜0.01)。这些病人中，四名对照组病人(16%)因大量出血导致休克而恶化。其中两名必须作外科手术且其中一名死于术后。对维持稳定的病人作了第二次内窥镜检查，发现3名对照组病人(47%)和3名积极治疗组病人(12%)(P＜0.01)仍有出血性炎症但无糜烂。
G.把经组织学确诊有急性发作中等程度直肠乙状结肠溃疡性炎症征兆和症状的一些病人，随机分为对照组(每六小时给10mg氢化泼尼松和500mg柳氮磺胺吡啶，每天两次氢化泼尼松灌肠剂20mg以及每六小时一粒外观与所用本发明制剂相同的安慰剂胶囊)和积极治疗组(同样处置，但是安慰剂用实施例2A列出的胶囊，即别嘌呤醇+DMSO胶囊代替，每六小时一粒)。由发作的缓解或根除证明病人已无症状也没有腹泻，而且用柔软的乙状结肠镜检查未发现接触性出血或深处充血粘膜的排血、排粘液或排脓现象;血液学和生物化学数据恢复正常;而且经组织学检查证明疾病是非活性的。给病人低残渣、无奶饮食(即高蛋白、高发热量饮食)直到发作消退为止。通过监测病人的身体状态、大便次数、经直肠排血、粘液或脓、通过用乙状结肠镜检查(在开始治疗后前四周每周一次，然后在第6和8周各一次;发作临床康复后总要对结肠直肠粘膜作活组织检查)和通过常规的血液学和生物化学检查来确定恢复情况。一旦症状消失，再继续用其治疗方案对病人作另一个月治疗(即研究结束)，接着在随后的三周内逐渐减少皮质类固醇量。
分别将20名病人(12女8男，年龄18～63岁，平均33岁)和18各病人(10女8男，年龄18～66岁，平均30岁)随机分成积极治疗组和对照组。三周内溃疡性结肠炎急性发作症状的缓解和完全消失的病例，在积极治疗组中为全部(100%)而对照组仅11例(61%)(P＜0.01)。因此证明，本发明的制剂能控制溃疡性结肠类的急性发作并促进结肠炎愈合。
实施例6
毒性试验将别嘌呤醇或羟嘌呤醇溶于几滴0.1MNaOH，然后加到用双蒸馏水制备的DMSO溶液中来制备下列制剂1.0.1%别嘌呤醇+1%DMSO2.0.1%羟嘌呤醇+1%DMSO3.1%别嘌呤醇+5%DMSO4.1%羟嘌呤醇+5%DMSO5.5%别嘌呤醇+10%DMSO6.5%羟嘌呤醇+10%DMSO将每组10只体重240-300克任一性别的Sprague-Dawley鼠。禁食24小时后，在轻度乙醚麻醉下，腹膜内注射至左骼骨窝、肌内注射或口-胃滴注给药1ml如上制备的一种制剂。观察动物24小时后，允许试验动物进食进水并再观察六天。然后用过量乙醚杀死动物并作全面尸检。
用体重150～200克的SyrianGoldenHamster和体重40～50克的裸鼠也作了同样试验。对后一种鼠在给药前后的禁食时间减至12小时，并且只给0.25ml各种制剂。
在数组试验动物中均未发现死亡，也未见到不适、痛苦、兴奋、倦睡、脱瘾、抑郁、呕吐或腹泻。尸体也未发现由药物引起的任何变化。
因此得出结论所用的制剂在大的剂量范围内不显示任何副作用或急性毒性，因此确定了按本发明来使用治疗剂量的安全性。
在10名一组18～30岁的健康男性志愿者中，试验了下列诸制剂(按上述方式制备的溶液)的安全性，给药方法是每天口服四次，每次5ml，持续十天1.0.5%别嘌呤醇+1%DMSO2.0.5%羟嘌呤醇+1%DMSO3.1%别嘌呤醇+5%DMSO4.1%羟嘌呤醇+5%DMSO5.2%别嘌呤醇+10%DMSO6.2%羟嘌呤醇+10%DMSO试验者每天体检两次，每天用尿样法进行标准血液学和生物化学检验(包括肝和肾功能试验、血糖、血清淀粉酶以及血液气体)。每隔一天作一次估计心肌酶水平的心电图。
不产生毒性和明显的不利影响，由此说明所用的制剂是安全的。而且所用的剂量能很好地耐受。所以还确定了按本发明所使用的剂量在临床上是安全的。
可以看出，虽然在本发明的协同组合物中所用的二甲基亚砜和别嘌呤醇或羟嘌呤醇的量，在重量上大体相等，但是也可以使用其它比例。一般来说，使用的重量比为5∶1～1∶50，优选1∶2～1∶10，最好约为1∶4。
权利要求
1.一种增效组合物，其中含有二甲基亚砜和至少一种别嘌呤醇和羟嘌呤醇。
2.按照权利要求1的组合物，其中所说的二甲基亚砜和别嘌呤醇和/或羟嘌呤醇按1∶50至5∶1重量比存在。
3.按照权利要求2的组合物，其中所用的比例为1∶2至1∶10。
4.一种用于制备治疗或预防食管和胃肠道粘膜损伤制剂的组合物，其中含有二甲基亚砜和至少一种羟嘌呤醇和别嘌呤醇。
5.一种用于治疗或预防食管和胃肠道粘膜损伤的制剂，其中含有权利要求1-3的任一组合物以及与之充分混合的生理上可接受的载体。
6.按照权利要求5的液体制剂，其中含有别嘌呤醇和/或羟嘌呤醇和二甲基亚砜，而且每个成份含量至少为0.5w/w%。
7.按照权利要求6的制剂，其中别嘌呤醇和/或羟嘌呤醇以及二甲基亚砜的含量至少各为1-10w/w%。
8.按照权利要求5的口服制剂，它为单位剂量形式，每单位剂量含50～100mg别嘌呤醇和/或羟嘌呤醇组分以及200～1000mg二甲基亚砜组分。
9.按照权利要求5的吸入制剂，其中包括成形并设置有同时用于释放羟嘌呤醇和/或别嘌呤醇成分以及二甲基亚砜成分到烟产物的烟内的烟产品。
10.一种治疗或预防食管和胃肠粘膜损伤的方法，其中包括给予有效剂量的权利要求5制剂。
11.按照权利要求10的方法，其中给病人使用1-4mg别嘌呤醇和/或羟嘌呤醇组分和10～400mg二甲基亚砜组分(按病人每公斤体重计)。
12.按照权利要求10的方法，其中所说的制剂每日至少给药两次。
全文摘要
本发明涉及含有二甲基亚砜和至少一种别嘌呤醇和羟嘌呤醇的增效组合物及其在制剂中的应用和用于治疗和预防食管和骨肠粘膜损伤的治疗方法。
文档编号A61K9/72GK1108534SQ9410481
公开日1995年9月20日 申请日期1994年3月16日 优先权日1992年9月4日
发明者奥斯·沙基尔·穆斯塔法·萨利姆 申请人:奥斯·沙基尔·穆斯塔法·萨利姆