专利名称：含3-苯磺酰基-3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及3，7，9，9-四取代的3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷-在其3-位带有在苯环上取代的苯磺酰基-化合物及其盐的应用，用作抗心律失常的药理有效成分，涉及含这些化合物的药物制剂，还涉及具有抗心律失常作用的新的3，7，9，9-四取代的3-苯磺酰基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物以及制备这些化合物的方法和中间体。
在DE-OS 3722134中，已知有3-磺酰基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷衍生物，它在胃肠道中具有调节胃蠕动作用。
本发明的任务是，开发新的抗心律失常的有效物质和具有改良的作用方式的药物制剂。此外，还要开发新的具有有价值药理性质的3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物。
现在发现，一组3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物在其3-位被取代的苯磺酰基取代后，具有有价值的药理作用，可用来治疗心律失常，呈现有抗心律失常的作用，这适于治疗心律失常，特别是心博过速的心律失常。
按照本发明，通式Ⅰ的3-苯磺酰基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物及其药用酸加合盐可作为抗心律失常有效物质，用来制备有抗心律失常作用的药剂，治疗大哺乳动物及人的心律失常。
式中R1为具有1-6个碳原子的烷基或4-7个碳原子的环烷基烷基，R2为低碳烷基，R3为低碳烷基，或R2和R3共同形成一个具有3-6个碳原子的亚烷基，R4为卤素、硝基、三氟甲基或氰基，R6-OCO-基，其中R6为低碳烷基，为R7-SO2-NH-基，其R7为低碳烷基，或为R8-CO-NH-基，其R8为低碳烷基或苯基，其苯环上可任选地被卤素、氰基、硝基或R9-SO2-基取代，其R9为低碳烷基，或为一个在苯环的4一位排列的咪唑基，R5为氢或卤素。
若式Ⅰ化合物中R1为一个烷基，则它可以是直链或支链的，且含有1-6个、优选为3-5个、尤其是4个碳原子。环烷基烷基R1含有4-9个、优选为4-7个碳原子。尤其适宜的R1是含3-5个碳原子的烷基。
若取代基R2和R3为低碳烷基，则它们可为直链或支链烷基，并含有1-4个、优选为1-3个碳原子，尤其是甲基。若R2和R3共同形成一个亚烷基，则可含3-6个、优选为4-5个碳原子。R2和R3各为低碳烷基，特别是甲基的这样的化合物尤其适宜。
取代基R4为低碳烷基时，它可为直链或支链的，并含1-4个、优选为1-3个碳原子，尤其是甲基。优选的R4取代基为氰基或为一个在苯环4一位上排列的咪唑基。
式Ⅰ化合物作为药理学上可采用的酸加合盐使用时，适宜的例如有无机酸盐，如氢卤酸特别是盐酸，硫酸或磷酸的盐，或有机酸如低碳脂族一元或二元羧酸如丙二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、乙酸或柠檬酸的盐，或有机磺酸例如低碳烷基磺酸如甲烷磺酸或任选于环上被卤素或低碳烷基取代的苯磺酸如对甲苯磺酸的盐。
本发明的目的是，用式Ⅰ化合物作为抗心律失常的药理有效物质来制备药物，以及用这些有效物质制备的抗心律失常的有效药物。
式Ⅰa的3-苯磺酰基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物及其药用酸加合盐迄今未见文献报导，它们是具有有价值的药理作用的有效物质，后者也是本
发明内容
式中R1为含1-6个碳原子的烷基，或为含4-7个碳原子的环烷基烷基，R2为低碳烷基，R3为低碳烷基，或R2和R3共同形成一个含3-6个碳原子的亚烷基，R4′为氰基，R6-O-CO-基，其R6为低碳烷基，为R7-SO2-NH-基，其R7为低碳烷基，或为R8-CONH-基，R8为低碳烷基或苯基，其苯环上可任选被如下基团取代卤素、氰基、硝基或R9-SO2-基，R9为低碳烷基，或为一个在苯环4一位连接的咪唑基，R5为氢或卤素。
本发明作为抗心律失常有效物质应用的式Ⅰ化合物落入前述DO-OS 3722134所述化合物的范围，并从中已知。
按本发明，可如下制得式Ⅰ的3-苯磺酰基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物及其酸加合盐，其中按已知的方式加以制备，并任选地将式Ⅰ的游离化合物转变成酸加合盐，或将酸加合盐转变成式Ⅰ的游离化合物a)为制备通式Ⅰe化合物， 式中R1、R2、R3和R5含义同前，R4′″为卤素、硝基、三氟甲基或氰基，为R6-O-CO-基，其R6含义同前，为R7-SO2NH-基，R7含义同前，或为R8′-CONH-基，其R8′为低碳烷基，将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应 其中R1、R2、R3、R4′″和R5的意义同上，Y为一个反应活性基团;或b)为制备式Ⅰc化合物，将通式Ⅳ的化合物与式Ⅴ咪唑反应，
式中R1、R2、R3和R5的含义同前，或c)为制备式Ⅰd化合物， 式中R1、R2、R3、R5含义同前，R8″为一个苯基，它任选被卤素、氰基、硝基或一个R9-SO2-基取代，R9为低碳烷基，将通式Ⅵ化合物与通式Ⅶ的酸或有反应活性的酸衍生物进行酰化反应
其中，R1、R2、R3、R5和R8″的意义同上，X为羟基或有反应活性的基团。
式Ⅲ的磺酸衍生物与式Ⅱ的3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物按方法a)的反应，可按常规方法经酰化作用生成磺酰胺。作为有反应活性的衍生物，尤其可考虑用磺酰卤特别是磺酰氯，和(或)式Ⅲ磺酸的酸酐 式中R4′′′和R5的含义同前。在式Ⅲ化合物中的活性基团Y例如是卤素尤其是氯，或者为一个在苯环上被R4′′′和R5取代的苯磺酰氧基。该酰化作用可以在反应条件下为惰性的溶剂中和0℃到溶剂的沸点之间的温度下进行。适宜的溶剂有卤代烃，如二氯甲烷或氯仿，芳烃如苯、甲苯或氯苯，环醚如四氢呋喃或二噁烷，二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。酰化作用可任选地在酸结合剂存在下进行，适宜用的酸结合剂可以是无机碱，尤其是碱金属碳酸盐，或有机碱，尤其是低碳叔烷胺和吡啶，例如三乙胺或4-二甲胺基吡啶。
式Ⅳ化合物与咪唑按b)方法的反应，可按已知方式在一种在反应条件下呈惰性的有机溶剂中和升温下进行，尤其是在70℃-150℃进行。适宜的溶剂尤其是二甲亚砜、二甲基甲酰胺和乙腈。式Ⅳ化合物宜于与大约3-6个当量的咪唑反应，通常最好加入1-3个当量的无机碱，例如碱金属碳酸盐。
式Ⅵ的氨基化合物与式Ⅶ的酸或酸衍生物的反应，可按方法c)按照常规苯胺化合物的酰化方法进行。式Ⅲ的有反应活性的酸衍生物尤其可考虑酰卤(优选为酰氯)和酸酐。这样的酸衍生物与式Ⅵ化合物的反应可以在常规生成酰胺的反应条件下进行，例如按方法a)所述的反应条件进行。若用式Ⅶ的羧酸，反应宜在肽化学上形成酰胺的已知偶联剂的存在下进行。与游离酸形成酰胺的偶联剂-与酸就地形成有反应活性的酸衍生物-的例子尤其是烷基碳二亚胺、羰基二咪唑和N-低碳烷基-2-卤代吡啶鎓盐如N-甲基-2-氯吡啶鎓碘盐。在偶联剂存在下进行的该反应宜于在惰性溶剂如卤代烃和(或)芳烃中，任选地在缚酸的胺存在下进行。
式Ⅰ化合物可按已知方式自反应混合物中分离并纯化。可按常规方法将酸加合盐转变成游离碱，并且可任选地按已知方法转变成药用酸加合盐。
式Ⅰ化合物中若取代基R1和R2不相同，则化合物会有手性中心，可有两种光学活性形成或以消旋物形式存在。本发明既包括了式Ⅰ这些化合物的消旋混合物，也包括了光学异构体。自消旋混合物中按已知常规方法加以拆分，或与光学活性酸形成适当的盐，进行分步结晶。纯对映体化合物也可由式Ⅱ的相应的纯对映体原料经合成得到。
式Ⅱ原料已知在DEOS 3722134中叙述，和(或)可按类似的已知方法制备。
式Ⅲ的原料化合物是已知的，或按已知方法制备。例如式Ⅸ的芳香化合物可按已知方法与氯磺酸和(或)磺酰氯反应，生成相应的式Ⅲ取代的苯磺酰氯。
式中R4′′′和R5的含义同前。
式Ⅳ原料化合物可由式Ⅱ化合物与式Ⅷ的磺酸衍生物反应而得到。
式中Y和R5含义同前，该反应可按照式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应所述的条件下进行。
式Ⅵ化合物是新化合物，是制备有药理作用化合物例如式Ⅰd化合物的有价值的中间体。
式Ⅵ化合物可由相应的式Ⅰ化合物(式中R4为酰胺基R8′-CO-NH基，R8′含义同前)水解裂解酰基R8-CO-水解可按已知方法在酸性或碱性条件下进行。
如今意外地发现，本发明的式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐具有抗心律失常作用，尤其是Ⅲ型抗心律失常作用，并延长了心脏的有效不应期，并导致心电图的QT-波间隔的延长。这些化合物具有优良的作用方式，良好的耐受性，较长的作用时间，并且对心动过速和降血压有如此高的选择性，以致在抗心律失常的剂量范围内，对心率和血压没有不良影响。本化合物的特点是，在心动过速条件下具有特别好的抗心律失常作用。
本化合物的抗心律失常作用可按标准药理方法加以确证。
药理研究方法的说明1.最低中毒剂量的测定体重20-25g雄性小鼠口服灌胃受试物质的最大剂量300mg/kg。在3小时内观察动物的毒性症候。给药72小时后，记录全部的症候，再以较小的剂量给另外的小鼠。表A中列出了引起动物死亡或强毒性作用的最低剂量，即最小中毒剂量，表A中的实施例编号是后面的制备实施例号。
表A
2.在麻醉豚鼠的心动过速条件下，研究受试物质在体的抗心律失常的作用受试物质对有效不应期(ERP)和应用静脉注射于提高心律时对血压的影响，是在麻醉豚鼠上进行研究的。将两极插入导管经颈静脉插入到全麻下动物的右心室中。在整个研究过程中，通过电刺激使动物的心律控制在正常心律的大约150%。受试物质用针头经静脉注射到另一侧颈静脉中。测定颈动脉(血压计用Stathem压力传感器)的收缩压和舒张压(＝SAP和DAP)。所用的受试物质静脉注入增高的(累积)剂量。在注入第一个剂量之前和每给一个剂量的8分钟后，用双脉冲记录仪测定ERP。延长ERP到初始值的115%的剂量为有效剂量(＝ERP-ED115)。作为降血压作用的有效剂量是，使SAP降低到初始值的85%的剂量(＝SAP-ED85)，以及使DAP降低到初始值的85%的剂量(＝DAP-ED85)。
用上述方法所得的结果列于下表B中。受试物质的实施例编号就是后面的制备实施例号。
表B
受试物质延长不应期作用也可用离体试验，测定豚鼠右心房离体乳头状肌的功能性不应期来表示。
上面的试验结果表明，式Ⅰ化合物具有抗心律失常作用，显著地延长了心肌的有效不应期，并且在给受试物质这样的剂量才有有效的降血压作用该剂量明显地比延长不应期的有效剂量为高。
基于上述的作用方式，该化合物适于抑制心动过速的心律紊乱(期外收缩、房颤)，可用于预防和治疗大哺乳类和人的心律紊乱。这些物质尤其适用于在出现心动过速心律失常，即心律失常并伴发心律增高时，有抑制作用。
所用的剂量可因人而异，并根据受治疗对象的情况、所用的物质和剂型而改变。一般对大哺乳类，尤其是人所适宜的药剂中，含有有效物质是每个剂型单位为0.5-100mg，尤其是1-25mg。
式Ⅰ有效化合物可与作为助剂的常规药用助剂制成格林制剂，如片剂、胶囊，栓剂或溶液。这些格林制剂可按已知方法制备，用常规的固体或液体载体如乳糖、淀粉或滑石粉，或液体石蜡和(或)常规的药用助剂，如片剂崩解剂、溶剂或防腐剂。
下面的实施例对本发明作进一步说明，但并不限制本发明内容。
实施例17-(正丁基)-3-〔(4-氰苯基)-磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷在冰冷条件下，将2.5g 4-氰基苯磺酰氯于20ml二氯甲烷中的溶液滴加到2.37g 7-(正丁基)-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷于30ml二氯甲烷的溶液中。然后除去冰浴，室温搅拌反应混合物1小时。本标题化合物的盐酸盐以白色沉淀生成，吸滤结晶，60℃真空干燥，得到2.5g 7-(正丁基)-3-〔(4-氰苯基)-磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷盐酸盐，mp98-99℃。
实施例27-(正丁基)-3-〔(4-乙酰胺基苯基)-磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷在冰冷条件下，将43.7g 4-乙酰胺基苯磺酰氯于100ml二氯甲烷中的溶液滴加到39.3g 7-(正丁基)-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷和29ml三乙胺于700ml二氯甲烷中的溶液中。反应混合物于室温下再搅拌2小时。然后将反应混合物与水混合，混合物用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，硫酸镁干燥，浓缩。剩余物为42.4g 7-(正丁基)-3-〔(4-乙酰胺基苯基)-磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环-〔3，3，1〕壬烷。
2.9g本标题碱化合物溶于20ml乙酸乙酯中，冰冷下将1.1g酒石酸于20ml丙酮中的溶液加到上面溶液中。沉降出本标题化合物的酒石酸氢盐结晶。吸滤结晶，50℃真空干燥，得3.6g本标题化合物的酒石酸氢盐，mp.130℃。
实施例37-(正丁基)-3-〔(4-咪唑-1-基)-苯基)-磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷A)在冰冷条件下，将7.2g 4-氟代苯磺酰氯于10ml二氯甲烷中的溶液滴加到7.6g 7-(正丁基)-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环-〔3，3，1〕壬烷于40ml二氯甲烷中的溶液中。然后撤去冰浴，室温搅拌反应混合物1小时。用碳酸氢钠溶液处理反应混合物，用二氯甲烷萃取二次。合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到12.9g 7-(正丁基)-3-〔(4-氟代苯基)-磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷。
B)上面得到的产物12.9g、碳酸钾5.8g和咪唑2.4g于200ml二甲亚砜中120℃加热10小时。然后冷却反应混合物，滤除碳酸钾，浓缩滤液，剩余物与氢氧化钠水溶液混合，二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，硫酸镁干燥，浓缩。油状剩余物为本标题化合物粗品，硅胶层析纯化，乙酸乙酯洗脱，得4.2g 7-(正丁基)-3-〔(4-咪唑-1-基)苯基)-磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷，mp.148-150℃。
实施例47-(正丁基)-3-〔(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯基)磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷A)5.1g 7-(正丁基)-3-〔(4-乙酰胺基苯基)磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷(制法见实施例2)和1.5g氢氧化钾于100ml乙醇中加热回流6小时。反应混合物冷却，加入水，乙醚萃取2次，合并萃取液，硫酸镁干燥，浓缩。得4.0g 7-(正丁基)-3-〔(4-氨基苯基)-磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷，不必进一步纯化，进入下一步反应。
B)1.4g上制的产物与0.63g 4-氰基苯磺酰氯溶于20ml二氯甲烷。反应混合物于室温下反应1小时。加入氢氧化钠水溶液，使反应混合物呈碱性，分开水相，用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷液，硫酸镁干燥，浓缩，得到的剩余物为本标题化合物粗品，乙醚重结晶，得到的结晶于60℃真空干燥，得1.3g 7-(正丁基)-3-〔(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯基)磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷，mp.145℃。
按照上述方法制备式Ⅰ的化合物，列于下表中。
实施例Ⅰ含7-(正丁基)-3-〔(4-氰基苯基)磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷盐酸盐的片剂。
以如下的组成制备片剂，每片中含7-(正丁基)-3-〔(4-氰基苯基)-磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷盐酸盐20mg玉米粉60mg乳糖135mg明胶(为10%溶液)6mg将有效成分、玉米淀粉和乳糖与10%明胶溶液制成团、将团糊分散成颗粒，于适宜的容器中、于45℃F干燥。将干燥后的颗粒进入粉碎机，再于混合器中与下面的助剂混合滑石粉5mg硬脂酸镁5mg玉米淀粉9mg然后打片成240mg片剂。
权利要求
1.通式Ⅰ3-苯磺酰基-3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷化合物及其药用酸加合盐的应用，用来制备有抗心律失常作用的药剂，治疗大哺乳动物及人的心律失常。 式中R1为具有1-6个碳原子的烷基或4-7个碳原子的环烷基烷基，R2为低碳烷基，R3为低碳烷基，或R2和R3共同形成一个具有3-6个碳原子的亚烷基，R4为卤素、硝基、三氟甲基或氰基，R6-OCO-基，其中R6为低碳烷基，为R7-SO2-NH-基，其R7为低碳烷基，或为R8-CO-NH-基，其R8为低碳烷基或苯基，其苯环上可任选地被卤素、氰基、硝基或R9-SO2-基取代，其R9为低碳烷基，或为一个在苯环的4-位排列的咪唑基，R5为氢或卤素。
2.按照权利要求1的应用，其特征是，采用这样的化合物，其中R1为具有3-5个碳原子的烷基，R2和R3为低碳烷基。
3.按照上面的权利要求的应用，其特征是，采用这样的化合物，其中R4为氰基，或一个在苯环的4一位连接的咪唑基。
4.抗心律失常的药物，其特征是，含有有效量的权利要求1的化合物和常规药用助剂和(或)载体。
5.通式Ia的化合物及其药用酸加合盐 式中R1为含1-6个碳原子的烷基，或为含4-7个碳原子的环烷基烷基，R2为低碳烷基，R3为低碳烷基，或R2和R3共同形成一个含3-6个碳原子的亚烷基，R4′为氰基，R6-O-CO-基，其R6为低碳烷基，为R7-SO2-NH-基，其R7为低碳烷基，或为R8-CONH-基，R8为低碳烷基或苯基，其苯环上可任选被如下基团取代卤素、氰基、硝基或R9-SO2-基，R9为低碳烷基，或为一个在苯环4一位连接的咪唑基，R5为氢或卤素。
6.制备通式Ⅰa化合物及其药用酸加合盐的方法， 式中R1为含1-6个碳原子的烷基，或为含4-7个碳原子的环烷基烷基，R2为低碳烷基，R3为低碳烷基，或R2和R3共同形成一个含3-6个碳原子的亚烷基，R4′为氰基，R6-O-CO-基，其R6为低碳烷基，为R7-SO2-NH-基，其R7为低碳烷基，或为R8-CONH-基，R8为低碳烷基或苯基，其苯环上可任选被如下基团取代卤素、氰基、硝基或R9-SO2-基，R9为低碳烷基，或为一个在苯环4一位连接的咪唑基，R5为氢或卤素。其特征是，a)为了制备通式Ⅰb化合物 式中R1、R2、R3和R5含义同前，R4″为氰基、R6-OCO-基，R6含义同前、R7-SO2NH-基，R7含义同前、或R8′-CONH-基，R8′为低碳烷基，将通式Ⅱ化合物与通式Ⅲa化合物反应 式中R1、R2、R3、R4″和R5含义同前，Y为一个活性基团，或b)为制备通式Ⅰc化合物， 式中R1、R2、R3、R5的含义同前，或c)为制备通式Ⅰd化合物， 式中R1、R2、R3和R5含义同前，R8″为苯基，苯基上可任选地被如下基团取代卤素、氰基、硝基或R9-SO2-基，其中R9为低碳烷基，将通式Ⅵ化合物用通式Ⅶ的酸或有反应活性的酸衍生物酰化， 式中R1、R2、R3、R5和R8″含义同前，X为羟基或反应活性基团，且必要时，将式Ⅰa的游离化合物转化成其酸加合盐，或将酸加合盐转化成式Ⅰa游离化合物形式。
全文摘要
叙述了用于制备有抗心律失常药物的3，7，9，9-四取代的3-苯磺酰-3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷化合物，以及新的有抗心律失常作用的通式Ia的3，7，9，9-四取代化合物及其药用酸加合盐，还叙及了制备它们的方法和中间体。
文档编号A61P9/00GK1111631SQ95101498
公开日1995年11月15日 申请日期1995年1月25日 优先权日1994年2月1日
发明者U·舒昂, A·法扎姆, R·布鲁克纳, D·兹格勒 申请人:卡利药物化学股份公司