专利名称：包含具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，其包含一种具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐以及下述成分中的至少一种具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或它们的盐，还涉及该组合物的用途。
背景技术：
血管紧张素Ⅱ具有强烈的血管收缩作用、醛甾酮合成作用和细胞繁殖作用，它被看作是各种循环系统疾病的间介器。抑制血管紧张素作用的血管紧张素Ⅱ拮抗药物可以与血管紧张素Ⅱ受体结合从而对这种血管紧张素Ⅱ起到拮抗作用，所述药物可用于预防和治疗循环系统疾病，包括高血压、心脏疾病(如心力衰竭、心肌梗塞等)、脑中风、肾炎、动脉硬化等。血管紧张素转化酶药物可抑制血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化，它被看作是血管紧张素Ⅱ拮抗药物的类似药物，并可用于预防和治疗循环系统疾病，包括高血压、心脏疾病(如心力衰竭、心肌梗塞等)、脑中风、肾炎、动脉硬化等。但是，由于血管紧张素转化酶是与破坏激肽的激肽酶Ⅱ相同的酶，并且它不具有底物特异性，因此，其具有的副作用会沉积包括激肽和P物质的炎性肽，从而引起咳嗽。
另一方面，在治疗糖尿病时，目前是采用药物来改善糖尿病饭后高血糖来进行治疗，或者通过增加胰岛素敏感性的药物以防止胰岛素敏感性降低而摄取外周组织的葡萄糖来进行治疗。
此外，在治疗高血糖时，采用具有抑制HMG-Co A还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶)的药物来抑制胆固醇的生物合成。
进而，这类疾病如高血压、异常糖耐受和异常脂代谢是公知的相互并发的疾病。特别是高血压与胰岛素抗性或高血压与动脉硬化均被认为是会相互加重的配对疾病。
本发明的目的在于，通过使具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐与具有除上述之外作用机理的化合物进行联合应用，从而对血管紧张素Ⅱ介导的疾病产生特别显著的效果，特别是对高血压、高血糖、动脉硬化等疾病，其单一疾病或这些疾病的并发症；这种组合方式还能够掩盖由单一成分组成的药物给药时可观察到的各种缺陷。
在这种情况下，本发明的发明人第一次提出如下的联合用药方式，即将具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐作为基本成分，再与下述成分中的至少一种进行组合具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或它们的盐；结果发现，这种组合具有特别显著的效果(如在治疗效果、安全性、稳定性、剂量、给药方式、使用方法等)，这些效果是分别采用单一成分给药时所不具备的，本发明的发明人经过进一步的研究完成了本发明。
发明概述更具体地说，本发明涉及(1)一种药物组合物，其包含一种具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐以及下述成分中的至少一种具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有降低糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或它们的盐；(2)按照上述(1)所述的组合物，其为血管紧张素Ⅱ介导的疾病的预防或治疗剂；(3)按照上述(2)所述的组合物，其用于预防或治疗循环系统疾病；(4)按照上述(2)所述的组合物，其用于预防或治疗高血压、心机能不全、脑中风、缺血性外周循环紊乱、心肌缺血、静脉机能不全、心肌梗塞后进行性心机能不全、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球性肾炎、动脉硬化、血管肥大、经皮穿刺冠脉成形术后的血管肥大或闭塞、搭桥术后血管再闭塞、醛甾酮过多症、肾小球硬化症、肾机能不全、青光眼、眼高压、高血糖、心肌梗塞、心绞痛、动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化、血栓形成、中枢神经系统的疾病、早老性痴呆、记忆丧失、抑郁症、健忘症、老年性痴呆、感觉障碍性疾病、多种系统器官衰竭和硬皮病，或用于治疗或改善神经性焦虑、紧张症和其它不适或消化不良症；(5)按照上述(2)所述的组合物，其用于预防或治疗高血压并发症；(6)按照上述(2)所述的组合物，其用于预防或治疗动脉硬化；(7)按照上述(5)所述的组合物，其用于预防或治疗动脉硬化；(8)按照上述(1)所述的组合物，其中具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物为下式的化合物
其中，R1为H，或者取代或未取代的烃基；R2为酯化或未酯化的羧基；R3为能形成阴离子的基团或可向其转化的基团；X为直接键合或通过有1-2个原子链长的间隔基键合的亚苯基和苯基；n为1或2；环A为苯环，它可选择性地具有除R2所示基团之外的取代基；Y为单键、-O-、-S(O)m-(其中m为0、1或2)或-N(R4)-(其中R4为H，或者取代或未取代的烷基)；(9)根据上述(1)所述的组合物，其中，具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物为2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯、2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸；(10)按照上述(1)的组合物，其中，具有增加胰岛素敏感性活性的化合物为5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮或(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(11)按照上述(1)的组合物，其中，具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物为N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺(valiolamine)；(12)按照上述(1)的组合物，其中，具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物为N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸；(13)按照上述(1)的组合物，其中，具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物为(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸[(3R,5S,6E)-7-[4-(对-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基)-3-吡啶基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸]；(14)根据上述(1)所述的组合物，其中，具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物为2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯、2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸；具有增加胰岛素敏感性活性的化合物为5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮或(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮；具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物为N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺；具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物为N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸；和具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物为(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸；(15)按照上述(1)所述的组合物，其包含具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐以及具有增加胰岛素敏感性活性的化合物或其盐；(16)按照上述(1)所述的组合物，其包含具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐以及具有降低糖尿病餐后高血糖活性的化合物或其盐；(17)一种预防或治疗高血压、动脉硬化或高血糖的药物组合物，其包含2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯或其盐与至少一种选自下述之一的成分5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸和其盐；(18)一种预防或治疗高血压、动脉硬化或高血糖的药物组合物，其包含2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其盐与至少一种选自下述之一的成分5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸和其盐；(19)一种预防或治疗高血压、动脉硬化或高血糖的药物组合物，其包含2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其盐与至少一种选自下述之一的成分5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠或其盐；(20)一种用于预防或治疗哺乳动物由血管紧张素Ⅱ介导的疾病，包括向该哺乳动物施用一种具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐以及至少一种选自下述之一的成分具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有降低糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物和它们的盐；和(21)具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐与至少一种选自具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有降低糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物和它们的盐中的化合物相组合的组合物在生产用于预防或治疗血管紧张素Ⅱ介导的疾病的药物中的用途。发明详述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐的具体实例包括苯并咪唑-7-甲酸衍生物和其盐，例如，它们公开于下述文献中JP-A(日本专利公开号)H4(1992)-9373、EP-A-425921、JP-A H4(1992)-364171、EP-A-459136和EP-A-520423，优选由下式(Ⅰ)表示的化合物或其盐(优选其可成药盐)。式(Ⅰ)
其中，R1为H，或者取代或未取代的烃基；R2为酯化或未酯化的羧基；R3为能形成阴离子的基团或可向其转化的基团；X为直接键合或通过有1-2个原子链长的间隔基键合的亚苯基和苯基；n为1或2；环A为苯环，它可选择性地具有除R2所示基团之外的取代基；Y为单键、-O-、-S(O)m-(其中m为0、1或2)或-N(R4)-(其中R4为H，或者取代或未取代的烷基)。
在上式(Ⅰ)中，R1所示烃基的实例包括烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基和芳烷基。其中，优选烷基、链烯基和环烷基。
R1所示的烷基为具有1-8个碳原子的、直链或支链的低级烷基，具体实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基和辛基。
R1所示的链烯基为具有2-8个碳原子的、直链或支链的低级链烯基，具体实例为乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基和2-辛烯基。
R1所示的链炔基为具有2-8个碳原子的、直链或支链的低级链炔基，具体实例为乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-辛炔基。
R1所示的环烷基为具有3-6个碳原子的低级环烷基，具体实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
上述烷基、链烯基、链炔基或环烷基均可选择性地被下述基团取代羟基、取代或未取代的氨基(如氨基、N-低级(C1-4)烷氨基、N,N-二低级(C1-4)烷氨基等)、卤素、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷硫基。
R1所示的芳烷基的实例为苯基-低级(C1-4)烷基如苄基、苯乙基等，R1所示的芳基的实例为苯基等。
上述芳烷基或芳基均可在其苯环的任一位置上具有下述取代基例如，卤素(如F、Cl、Br等)、硝基、取代或未取代的氨基(如氨基、N-低级(C1-4)烷氨基、N,N-二低级(C1-4)烷氨基等)、低级(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、低级(C1-4)烷硫基(如甲硫基、乙硫基等)、低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基等)，等等。
上述R1所示的基团中，优选选择性取代的烷基、链烯基或环烷基[如用羟基、氨基、卤素或低级(C1-4)烷氧基取代或未取代的低级(C1-5)烷基、低级(C2-5)链烯基或低级(C3-6)环烷基]。
Y为单键、-O-、-S(O)m-(其中m为0、1或2)或-N(R4)-(其中R4为H，或者取代或未取代的烷基)，优选为单键、-O-、-S-或-N(R4)-[其中R4为H，或者低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等]。
就上述式(Ⅰ)而言，R3所示的基团为能形成阴离子的基团(具有能作为质子离去的氢原子的基团)，或可向其转化的基团，其具体实例为5元至7元(优选5元至6元)单环的、取代或未取代的、包含一个或多个N、S和O的杂环残基(优选具有能作为质子离去的氢原子的含N杂环残基)或能在体内向其转化的基团。这种基团包括下述基团
R3所示的基团与苯基间的化学键可为如上所述的碳-碳键，或者当上式中符号g为-NH-时，该化学键为经几个氮原子之一的氮-碳键。例如当R3如式
所示时，其具体实例包括
或
通过氮原子键合的R3的其它实例包括
上式中，g表示-CH-、-NR7-、O原子或
＞=Z、＞=Z＇和＞=Z″分别代表羰基、硫代羰基或者氧化或未氧化的硫原子(如S、S(O)、S(O)2等；优选羰基或硫代羰基；更优选羰基)；m为0、1或2；R7为H，或者取代或未取代的低级烷基(如低级(C1-4)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基)。
R3的优选实例为包括具有-NH-或-OH基团作为质子给体、同时具有羰基、硫代羰基或亚硫酰基作为质子受体的2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑环残基、2,5-二氢-5-硫代-1,2,4-噁二唑环残基或2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噻二唑环残基。
当R3所示的杂环残基通过与环上的取代基结合而形成稠合环时，优选5元至6元环，更优选5元杂环残基。优选由下式表示的R3基团
其中i为-O-或-S-；j为＞C=O、＞C=S或＞S(O)m；m定义如前(特别是，2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基、2,5-二氢-5-硫代-1,2,4-噁二唑-3-基或2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噻二唑-3-基)。R3可在其苯环的邻、间或对位任一位置上被取代，优选在邻位上被取代。
此外，上述杂环残基(R3)可具有下述互变异构体。例如对
当Z=O和g=O，
三种互变异构体a、b和c均存在。并且，由下式表示的杂环残基包括了所有上述a、b和c。
进而，R3可以为羧基、四唑基、三氟甲磺酰胺基团(-NHSO2CF3)、磷酸基团、磺酸基团、氰基或低级(C1-4)烷氧羰基；这些基团可分别被取代或未取代的低级烷基或酰基保护，并且，任何在生物上或生理上(如通过体内酶引起的生物反应如氧化、还原或水解反应)或化学上能形成阴离子的基团，或者能转化成其的基团也是可以接受的。R3优选为用下述基团保护或未保护的四唑基或羧基(优选四唑基)取代或未取代的低级(C1-4)烷基(如甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等)或酰基(如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)。R3可在其苯环的邻、间或对位任一位置上被取代，优选在邻位上被取代。
X表示直接或通过有1-2个原子链长的间隔基相互间相邻的亚苯基和苯基键连接(优选直接连接)。具有1-2个原子链长的间隔基可由二价链组成，其中，包含直链部分的原子数为1或2，并且所述间隔基可具有一个侧链，其实例为低级(C1-4)亚烷基、-CO-、-O-、-S、-NH-、-CO-NH-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH=CH-等。
n为整数1或2(优选1)。
由上述R3、X和n表示的下式
优选下式
在式(Ⅰ)中，R2所示酯化或未酯化羧基的实例为由式-CO-D表示的基团[其中D为羟基或取代或未取代的烷氧基{如(ⅰ)低级(C1-6)烷氧基，其烷基部分可被下述基团取代(1)羟基；(2)取代或未取代的氨基(如氨基、N-低级(C1-4)烷氨基、N,N-二低级(C1-4)烷氨基等)、哌啶子基、吗啉代等)；(3)卤素；(4)低级(C1-4)烷氧基；(5)低级(C1-6)烷硫基或(6)取代或未取代的间二氧杂环戊烯基(dioxolenyl)(如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)；或者(ⅱ)由下式-O-CH(R6)-OCOR5所示的烷氧基[其中R6代表(1)H；(2)低级(C1-6)直链或支链的烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)；(3)低级(C2-6)直链或支链的链烯基(如乙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基、2-己烯基等)或(4)(C3-8)环烷基(如环戊基、环己基、环庚基等)；R5代表(1)低级(C1-6)直链或支链的烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)；(2)低级(C2-6)直链或支链的链烯基(如乙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基、2-己烯基等)；(3)(C3-8)环烷基(如环戊基、环己基、环庚基等)；(4)用下述基团取代的低级(C1-3)烷基(C3-8)环烷基(如环戊基、环己基、环庚基等)；或者取代或未取代的芳基，如用卤素、硝基或低级(C1-4)烷基取代或未取代的苯基和萘基(如苄基、对氯苄基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基等)；(5)用下述基团取代或未取代的低级(C2-3)链烯基(C3-8)环烷基；或者取代或未取代的芳基，如用卤素、硝基或低级(C1-4)烷基取代或未取代的苯基和萘基(如肉桂基等，链烯基部分如乙烯基、丙烯基、烯丙基和异丙烯基)；(6)取代或未取代的芳基，如用卤素、硝基或低级(C1-4)烷基取代或未取代的苯基和萘基(如苯基、对甲苯基、萘基等)；(7)低级(C1-6)直链或支链的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等)；(8)低级(C2-8)直链或支链链烯氧基(如烯丙氧基、异丁烯氧基等)；(9)(C3-8)环烷氧基(如环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等)；(10)用下述基团取代的低级(C1-3)烷氧基(C3-8)环烷基(如环戊基、环己基、环庚基等)；或者取代或未取代的芳基，如用卤素、硝基或低级(C1-4)烷基取代或未取代的苯基和萘基(例如苄氧基、苯乙氧基、环己基甲氧基等，烷氧基部分如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等)；(11)用下述基团取代的低级(C2-3)链烯氧基(C3-8)环烷基(如环戊基、环己基、环庚基等)；或者取代或未取代的芳基，如用卤素、硝基或低级(C1-4)烷基取代或未取代的苯基和萘基(如肉桂氧基等，链烯氧基部分如乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基和异丙烯氧基等)；(12)取代或未取代的芳氧基，如用卤素、硝基或低级(C1-4)烷基取代或未取代的苯氧基和萘氧基(如苯氧基、对硝基苯氧基、萘氧基等)]}]。R2所示的取代基为实际或可能能形成阴离子的基团[如四唑基、三氟甲磺酰胺基团、磷酸基团或磺酸基团，它们可选择性地被下述基团保护取代或未取代的烷基(如低级(C1-4)烷基等)或酰基(如低级(C2-5)烷酰基或取代或未取代的苯甲酰基等)]。
R2取代基的实例包括-COOH和其盐、-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPr、新戊酰氧基甲氧羰基、1-(环己氧羰基氧基)乙氧羰基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基、乙酰氧基甲氧羰基、丙酰氧基甲氧羰基、正丁酰氧基甲氧羰基、异丁酰氧基甲氧羰基、(1-乙氧羰基氧基乙氧基)羰基、(1-乙酰氧基乙氧基)羰基、(1-异丁酰氧基乙氧基)羰基、环己基羰基氧基甲氧羰基、苯甲酰氧基甲氧羰基、肉桂氧基羰基和环戊基羰基氧基甲氧羰基。进而，R2为在生物或生理条件(如由存在于生物体内的酶诱导的氧化或还原反应，或体内水解反应)下或化学条件下实际或可能能形成阴离子的基团(如COO-或其衍生物)。R2可为羧基或其前药。R2可以是能在例如体内被生物或化学转化成阴离子的基团。
上述R2基团中，优选的基团包括羧基、酯化的羧基(如甲基酯、乙基酯或使式-O-CH(R6)-OCOR5所示的基团与羰基结合而形成的酯)和选择性保护的四唑基、羰醛(carboaldehyde)和羟甲基。
在式(Ⅰ)中，除了R2所示的基团外，环A还可具有其它取代基，如卤素(如F、Cl、Br等)、氰基、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、取代或未取代的氨基{如氨基、N-低级(C1-4)烷氨基(如甲氨基等)、N,N-二低级(C1-4)烷氨基(如二甲基氨基等)、N-芳氨基(如苯氨基等)、脂环氨基(如吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基、N-苯基哌嗪子基等)}、式-CO-D＇所示的基团[其中，D＇表示羟基或低级(C1-4)烷氧基，其中烷氧基的烷基部分被下述基团取代或未被取代羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C2-6)烷酰氧基(如乙酰氧基、新戊酰氧基等)或低级(C1-6)烷氧羰基氧基(如像烷氧羰氧基的链，例如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基等或环状烷氧羰基氧基，例如环己氧羰基氧基)]或四唑基、三氟甲磺酰胺基团、磷酸基团或磺酸基团，它们可被低级(C1-4)烷基或酰基选择性地保护(如低级(C2-5)烷酰基，取代或未取代的苯甲酰基等)；在这些基团中，优选低级(C1-4)烷基和卤素。在这些取代基中，在环的可利用的位置上可同时有一个或两个取代基。
在上述式(Ⅰ)表示的化合物中，优选自下式(Ⅰ＇)表示的化合物或其盐
其中环A表示可具有除R2所示的取代基之外其它取代基的取代或未取代苯环；R1为H，或者取代或未取代的低级(C1-6)烷基(优选低级(C1-4)烷基)；Y为-O-、-S-或-N(H)-；R2为式-CO-D″所示的基团[其中D″表示羟基或低级(C1-4)烷氧基，烷氧基的烷基部分可被下述基团取代或未被取代羟基、氨基、卤素、低级(C2-6)烷酰氧基(如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低级(C4-7)环烷酰氧基、(低级(C1-6)烷氧基)羰基氧基(如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基等)、(低级(C3-7)环烷氧基)羰基氧基(如环己基氧基羰基等)或低级(C1-4)烷氧基]；R3为四唑基、羧基或下式表示的基团 ，每一个R3均可用下述基团选择性地保护取代或未取代的低级(C1-4)烷基(如甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、甲氧羰基氧基甲基、乙氧羰基氧基甲基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基、新戊酰氧基甲基等)或酰基(如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)；n为1或2(优选1)。
在式(Ⅰ＇)中，由R1所示的在取代或未取代的低级烷基上的取代基可以是羟基、氨基、卤素或低级(C1-4)烷氧基。
在式(Ⅰ＇)中，在环A上除由R2所示的取代基外的取代基可以是卤素(如F、Cl、Br等)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、硝基、由式-CO-D＇所示的基团[其中，D＇表示羟基或低级(C1-4)烷氧基，其烷基部分可被下述基团取代或未被取代羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C2-6)烷酰氧基(如乙酰氧基、新戊酰氧基等)或低级(C1-6)烷氧羰基氧基(如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、环己氧羰基氧基等)]；或者被低级(C1-4)烷基(优选低级(C1-4)烷基或卤素)取代或未取代的氨基。
环A优选除了被式R2所示的取代基取代外无其它取代基的苯环。
上述化合物的盐可为其药用盐，例如为它们与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或碱式或酸式氨基酸的盐。与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐等；以及铝盐、铵盐等。与有机碱的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N＇-二苄基亚乙基二胺、N-甲基吗啉的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸的盐。与碱式氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的盐。与酸式氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸的盐。
用作本发明活性成分的优选化合物包括在下述文献实施例中所述的那些JP-A H4(1992)-364171/1992,EP-A-459136和EP-A-520423。其中，优选2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯、2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸、2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其可药用盐。
由式(Ⅰ)所示的化合物公开于下述文献中JP-A H4(1992)-9373、EP-A-425921、JP-A H4(1992)-364171、EP-A-459136和EP-A-520423，它们可以按照在这些官方出版物中公开的方法或与其类似的方法制备。
用于本发明增加胰岛素敏感性活性的化合物或其盐可以是具有使胰岛素活性受到损害的受体功能正常化的活性的化合物，即具有释放胰岛素抵抗活性的化合物或其盐。这种化合物的具体实例包括2,4-噻唑烷二酮、2,4-噁唑烷二酮衍生物或其盐，它们在下述文献中有述EP-A-193256、JP专利申请号-A H7(1995)-284106(EP-A-710659)、JP-A-S60(1985)-51189；还包括具有增加胰岛素敏感性活性的公知化合物，例如5-[[3,4-二氢-2-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(通用名englitazone)；5-[[4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(通用名darglitatone；CP-86325)；5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲基)苯并呋喃-5-基甲基]-2,4-噁唑烷二酮(CD-92768)；5-(2-萘磺酰基)-2,4-噻唑烷二酮(AY-31637)；4-[(2-萘基)甲基]-3H-1,2,3,5-噁噻二唑-2-氧化物(AY-30711)；和5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(BRL-49653)。优选的化合物包括在下述文献的工作实施例中所给出的那些EP-A-193256；日本专利申请号H7(1995)-284106(EP-A-710659)、JP-A-S60(1985)-51189。其中，优选2,4-噻唑烷二酮或2,4-噁唑烷二酮衍生物，如5-[4-[2-(3-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮、5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮和CS-045；特别优选5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮或(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮。
具有增加(或增强)胰岛素敏感性活性的化合物的盐的优选实例包括可药用盐，其具体实例基本上与上述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物的可药用盐相同。
用于本发明的具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物或其盐可以是具有抑制α-葡糖苷酶活性和具有抑制诸如氨基酶(amilase)、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等消化酶的活性从而能延迟将淀粉或糖消化的化合物或其盐。它们的具体实例可以是EP-A-56194所述的伐力醇胺衍生物或其盐；USP4062950所述的阿卡糖(acarbose)或其盐，等。它们的优选实例可以是EP-A-56194实施例所述的化合物，其中更优选N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺。
具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物的盐的优选实例包括可药用盐，其具体实例基本上与上述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物的可药用盐相同。
用于本发明的具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物或其盐可以是具有抑制能将血管紧张素Ⅰ转化成血管紧张素Ⅱ的血管紧张素转化酶的抗高血压活性的二氢化茚衍生物或其盐。其具体实例包括JP-A S57(1982)-179141和EP-A-51391所述的二氢化茚衍生物或其盐。其优选化合物可以是JP-A S57(1982)-179141和EP-A-51391的工作实施例所述的那些化合物。其中，优选N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸或其盐，特别优选N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸盐酸盐。
具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物的盐的优选实例包括可药用盐，其具体实例基本上与上述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物的可药用盐相同。
本发明中，具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐与具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物或其盐联合使用。除了上述具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物或其盐之外，还可选择性地使用其它血管紧张素转化酶抑制剂(如卡托普利依那普利、阿拉普利、雷米普利、赖诺普利、米达普利等)，并且，任何其它的降压剂如α-阻断剂、β-阻断剂、利尿剂或钙拮抗剂均可选择性地与血管紧张素Ⅱ拮抗剂一起联合使用。
用于本发明的具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或其盐可以是具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或其盐，所述酶是一种胆固醇合成的限速酶。吡啶衍生物或其盐的具体实例包括下述文献中所述的吡啶衍生物或其盐例如JP-A H1(1989)-216974、EP-A-325130、JP-A H4(1992)-308573、USP 5177080、JP-B[日本专利审查公告号]H6(1994)-41448、EP-A-307342、JP-A H1(1989)-121266和EP-A-306929。其优选化合物可以是在这些公开出版物中工作实施例中所述的吡啶衍生物，其中在JP-A H4(1992)-308573的工作实施例中所述的吡啶衍生物是更为优选的，特别优选自下述化合物(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其盐，首选(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠。
用于本发明的具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物的盐的优选实例包括可药用盐，其具体实例基本上与上述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物的可药用盐相同。
本发明中，具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐与具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或其盐联合使用。除了上述具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或其盐之外，还可选择性地使用其它抑制HMG-Co A还原酶活性的试剂(如，普伐它汀、西伐它汀、洛伐它汀或氟伐它汀)，并且，任何其它的抗高血糖药包括抑制角鲨烯合成的药剂和具有降低甘油三酸酯活性的祛脂乙酯(fibrate)化合物(如苯扎贝特)均可选择性地与血管紧张素Ⅱ拮抗剂一起联合使用。
本发明中，具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐与下述化合物中的至少一种联合使用具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或其盐。并且，具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或它们的盐中一种或多种化合物的组合可任意进行选择。同时，任何其它药物(如抗高血压药、抗高血糖药等)均可选择性地与上述化合物中任意一种进行组合。
为了进一步说明，具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐与具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或它们的盐中至少一种联合使用时，这些药物可单独或同时与可药用载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合而进行配制，其可以口服给药或非口服给药。在单独配制这些有效成分的情况下，这些单独配制的试剂可以在给药时例如用稀释剂稀释后制备的混合物的形式给药；另外，单独配制的试剂也可以对相同的患者分别或同时给药，或在一定时间间隔内给药。本发明的药物组合物也包括以下的试剂盒一种试剂盒用于施用单独配制的有效成分，其以在给药时例如用稀释剂稀释后制备的混合物的形式给药(例如，一种注射用试剂盒，其包含两个或多个安瓿，每一个安瓿包含了粉末成分或给药时用于混合与溶解两种或多种成分的稀释剂)；另一种试剂盒用于同时或在一定时间间隔内对同一个患者施用单独配制的试剂(例如，一种同时或在一定时间间隔内施用的片剂试剂盒，其特征在于，其具有两片或多片，每一片包含了药剂，所述的药片放置在一个袋中或分开的袋中，如果必要的话，还包含一个描述每一种药剂给药时间的说明表)。
本发明药物组合物的优选组合如下(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯或其盐与至少一种下述成分之一的组合5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠或其盐；(2)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其盐与至少一种下述成分之一的组合5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其盐；和(3)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其盐与至少一种下述成分之一的组合5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其盐。这些优选组合(1)-(3)优选用于预防或治疗高血压、动脉硬化或高血糖，特别是伴随高血压的动脉硬化。
其中，优选使用具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐与至少下述成分之一的组合具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物或其盐。
本发明的药物组合物用作例如动物，特别是哺乳动物(如人、狗、兔子、大鼠、小鼠等)血管紧张素Ⅱ介导的病症的预防或治疗剂，这些病症的具体实例为循环系统疾病，包括高血压、心机能不全、脑中风、缺血性外周循环紊乱、心肌缺血、静脉机能不全、心肌手术后进行性心机能不全、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球性肾炎、动脉硬化、血管肥大、经皮穿刺冠脉成形术后的血管肥大或闭塞、搭桥术后血管再闭塞、醛甾酮过多症、肾小球硬化症、肾机能不全、青光眼、眼高压、高血糖、心肌梗塞、心绞痛、动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化、血栓形成；感觉障碍性疾病，包括早老性痴呆、记忆丧失、抑郁症、健忘症、老年性痴呆；中枢神经系统疾病，包括神经性焦虑、紧张症和其它不适；消化不良症、多种系统器官衰竭和硬皮病。本发明的药物组合物特别优选用作循环系统疾病包括由于循环紊乱引起的中枢神经系统的疾病的预防或治疗剂。在循环系统疾病中，本发明的药物组合物优选用于预防或治疗动脉硬化和高血糖症，特别优选用于预防或治疗动脉硬化。进而，本发明的药物组合物也可用于降低胆固醇的治疗方法。
此外，本发明的药物组合物对于预防或治疗伴有糖尿病、肥胖、高血糖或原发性高血压的疾病有突出的效果。本发明的药物组合物特别优选用于预防或治疗伴有高血压的动脉硬化症。
本发明的药物组合物可按照例如下述形式口服给药或非口服给药颗粒剂、散剂、粉剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、栓剂(如直肠栓剂和阴道栓剂)、注射剂(如皮下、静脉内、肌肉内或腹膜内注射剂)、滴注剂、外用药剂(如通过鼻给药的制剂、透皮给药制剂和药膏剂)、乳剂、酏剂、悬浮剂和溶液剂。这些制剂可以按照本领域公知的配制方法进行配制。在本文中，术语“非口服”包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、腹膜内注射或滴注。
注射制剂如无菌注射用含水悬浮液或油悬浮液可按照相关领域的公知方法，使用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。例如，无菌注射液可以为溶液或悬浮液，它可用无毒非口服给药的稀释剂(如一种水溶液)或用一种用于无菌注射的溶剂制备。可采用的载体或可接受的溶剂的实例包括水、林格溶液及等渗盐水溶液。进而，无菌非挥发性油通常可用作溶剂或悬浮剂。
任何非挥发性油和脂肪酸可用于该目的，其包括天然或合成或半合成的脂肪油或脂肪酸，和天然或合成或半合成的甘油单酸酯、甘油二酸酯或甘油三酸酯。
此外，可以适当地采用一些添加剂，包括防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂和镇痛剂。
直肠栓剂可通过将药物与适宜的非刺激性载体如可可脂和聚乙二醇混合而制成，它在常温下为固态，但在肠道内的温度下为液态，在直肠中熔化而释放出药物来。
口服给药的固体制剂可以为如前所述的粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂和胶囊剂。在上述列举的制剂中，活性成分可与至少一种添加剂混合，添加剂的实例为蔗糖、乳糖、纤维素糖(cellulose sugar)、甘露糖醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物或甘油酯。这些制剂可按照常规方式包含其它的添加剂，例如无活性的稀释剂、润滑剂(如硬脂酸镁)、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯和山梨酸)、抗氧化剂(如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸)、赋形剂、崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、香味剂和包衣剂。片剂和丸剂可进一步制成肠包衣剂。口服给药的液体制剂的实例包括药物可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂和溶液剂，它们可包含相关领域常规采用的非活性稀释剂，例如水。
用于本发明的药物组合物的制剂包含作为有效成分的、约0.6-39重量％(更优选约0.7-27重量％)的、具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐，约0.06-35重量％(更优选约0.6-23重量％)的具有增加胰岛素敏感性活性的化合物或其盐，约0.06-0.38重量％(更优选约0.06-0.24重量％)的具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物或其盐，约3-46重量％(优选3-23重量％)具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物或其盐和/或约0.006-0.77重量％(更优选约0.006-0.39重量％)的具有抑制HMG-CoA还原酶活性的吡啶衍生物或其盐。
这种制剂可以将两种或多种成分单独或同时进行配制而制成。
本发明的药物组合物基本无毒，它对于动物，特别是哺乳动物(如人、狗、兔子、大鼠、小鼠等)是安全的，因而可有利地用于预防或治疗血管紧张素Ⅱ介导的疾病。
本发明的药物组合物的剂量根据单独药物的剂量确定，可以根据年龄、体重、病症、剂量间隔、给药方式、制剂类型及药物的组合方式进行选择。
对于具体的患者的给药剂量取决于年龄、体重、健康状况、性别、饮食、剂量间隔、给药方式、排泄率、药物的组合方式以及欲治疗的疾病的状况，同时采用最小的推荐临床剂量或其它必须考虑的因素。
当具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐与具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或它们的盐中至少一种组合使用时，在单独的这些化合物实际给药的情形下，具有上述各种组合的药物的典型日剂量约为1/50最小推荐临床剂量至最大推荐剂量(优选最小推荐剂量，更优选为约1/2最小推荐剂量)。
例如，当对成年人体的动脉硬化进行治疗时(体重约60kg)，剂量范围为1-50mg/患者/天(优选1-35mg/患者/天)的2-乙氧基[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯可与例如剂量范围约0.1-30mg/患者/天(优选2-30mg/患者/天)的5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮或剂量范围约0.1-2mg/患者/天的N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺进行有效组合。不必说，这些剂量范围可通过必要的单位基础对其进行调节以分隔日剂量，这些剂量根据欲治疗的疾病、这种疾病的状况、年龄、健康状况、性别和患者的饮食状况、剂量间隔、给药方式、排泄率、药物的组合方式以及其它必须考虑的因素确定。在本发明的预防或治疗剂中，单位剂量一天给药一次或两次(优选一次)。
在预防或治疗成年人体动脉硬化的情形下(体重约60kg)，上述优选组合(1)-(3)的优选实施方案如下(1)将包含约1-50mg(优选约1-35mg)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯的药片向同一位患者口服给药，同时以联合服用的方式口服给药以下的药片包含约0.1-45mg(优选约2-30mg)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮的药片、包含约1-20mg(优选约1-15mg)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮的药片、包含约0.1-0.5mg(优选约0.1-0.3mg)N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺的药片、包含约5-60mg(优选约5-30mg)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸盐酸盐的药片或包含约0.01-1mg(优选约0.01-0.5mg)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠的药片。每一种药片最好一天给药一次，可以同时在12小时或更短的时间间隔内(优选6小时或更短)向同一位患者给药。(2)将包含约1-50mg(优选约1-35mg)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸的药片向同一位患者口服给药，同时以联合服用的方式口服给药以下的药片包含约0.1-45mg(优选约2-30mg)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮的药片、包含约1-20mg(优选约1-15mg)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮的药片、包含约0.1-0.5mg(优选约0.1-0.3mg)N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺的药片、包含约5-60mg(优选约5-30mg)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸盐酸盐的药片或包含约0.01-1mg(优选约0.01-0.5mg)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠的药片。每一种药片最好一天给药一次，可以同时在12小时或更短的时间间隔内(优选6小时或更短)向同一位患者给药。(3)将包含约1-50mg(优选约1-35mg)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸的药片向同一位患者口服给药，同时以联合服用的方式口服给药以下的药片包含约0.1-45mg(优选约2-30mg)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮的药片、包含约1-20mg(优选约1-15mg)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮的药片、包含约0.1-0.5mg(优选约0.1-0.3mg)N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺的药片、包含约5-60mg(优选约5-30mg)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸盐酸盐的药片或包含约0.01-1mg(优选约0.01-0.5mg)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠的药片。每一种药片最好一天给药一次，可以同时在12小时或更短的时间间隔内(优选6小时或更短)向同一位患者给药。
本发明的最佳实施方案通过下述的制剂实施例更详细地说明本发明，它们并不构成对本发明保护范围的限定。实施例制剂实施例例如，可由下述处方，制备本发明所述的药物组合物(特别是血管紧张素Ⅱ介导的病症的预防或治疗剂，优选用作人体动脉硬化的预防或治疗剂)，它们是通过将具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐与下述成分中至少一种进行组合而配制成的具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或它们的盐。1、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]- 30mg2,4-噻唑烷二酮(3)乳糖69mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁10mg每粒胶囊180mg
将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。2、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-30mg2,4-噻唑烷二酮(3)乳糖66.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羟丙基纤维素 4mg(7)羧甲醚纤维素钙 5.6mg(8)硬脂酸镁 0.4mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。3、注射剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-30mg2,4-噻唑烷二酮(3)肌醇 79mg(4)苄醇 20mg
每安瓿130mg将(1)、(2)、(3)和(4)溶解于注射用蒸馏水中使总体积为2ml，将其填充至安瓿中。整个操作过程在无菌条件下进行。4、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁10mg唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)乳糖 89mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁 10mg每粒胶囊180mg将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。5、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁10mg唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)乳糖 86.4mg(4)玉米淀粉20mg(5)聚乙二醇2.6mg(6)羟丙基纤维素 4mg(7)羧甲醚纤维素钙 5.6mg(8)硬脂酸镁0.4mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。6、注射剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁10mg唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)肌醇 99mg(4)苄醇 20mg每安瓿130mg将(1)、(2)、(3)和(4)溶解于注射用蒸馏水中使总体积为2ml，将其填充至安瓿中。整个操作过程在无菌条件下进行。7、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺0.2mg(3)乳糖98.8mg(4)微晶纤维素70mg(5)硬脂酸镁 10mg每粒胶囊180mg将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。8、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺 0.2mg(3)乳糖 96.2mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羟丙基纤维素4mg(7)羧甲醚纤维素钙5.6mg(8)硬脂酸镁 0.4mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。9、注射剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺 0.2mg(3)肌醇 108.8mg(4)苄醇 20mg每安瓿130mg将(1)、(2)、(3)和(4)溶解于注射用蒸馏水中使总体积为2ml，将其填充至安瓿中。整个操作过程在无菌条件下进行。10、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨10mg酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸盐酸盐(3)乳糖 89mg(4)微晶纤维素70mg(5)硬脂酸镁 10mg每粒胶囊180mg将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。11、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨10mg酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸盐酸盐(3)乳糖86.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羟丙基纤维素 4mg(7)羧甲醚纤维素钙 5.6mg(8)硬脂酸镁 0.4mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。12、注射剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨10mg酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸盐酸盐(3)肌醇 99mg(4)苄醇 20mg每安瓿130mg将(1)、(2)、(3)和(4)溶解于注射用蒸馏水中使总体积为2ml，将其填充至安瓿中。整个操作过程在无菌条件下进行。13、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-1mg
基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异 0.15mg丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠(3)乳糖 98.85mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁10mg每粒胶囊180mg将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。14、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]1mg甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙 0.15mg基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠(3)乳糖 96.25mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羟丙基纤维素 4mg(7)羧甲醚纤维素钙 5.6mg(8)硬脂酸镁 0.4mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。15、注射剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基] 1mg甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙0.15mg基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠(3)肌醇 108.85mg(4)苄醇 20mg每安瓿130mg将(1)、(2)、(3)和(4)溶解于注射用蒸馏水中使总体积为2ml，将其填充至安瓿中。整个操作过程在无菌条件下进行。16、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]- 30mg2,4-噻唑烷二酮(3)乳糖 69mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁 10mg每粒胶囊180mg
将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。17、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环已氧羰基氧基)乙酯(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]2,4-30mg噻唑烷二酮(3)乳糖 66.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇2.6mg(6)羟丙基纤维素 4mg(7)羧甲醚纤维素钙 5.6mg(8)硬脂酸镁0.4mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。18、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁10mg
唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)乳糖 89mg(4)微晶纤维素70mg(5)硬脂酸镁 10mg每粒胶囊180mg将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。19、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁10mg唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)乳糖 86.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇2.6mg(6)羟丙基纤维素 4mg(7)羧甲醚纤维素钙 5.6mg(8)硬脂酸镁0.4mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。20、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯(2)N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺 0.2mg(3)乳糖 98.8mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁 10mg每粒胶囊180mg将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。21、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯(2)N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺 0.2mg(3)乳糖 96.2mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羟丙基纤维素4mg(7)羧甲醚纤维素钙5.6mg(8)硬脂酸镁 0.4mg每片130mg
将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。22、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨 10mg酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸盐酸盐(3)乳糖 89mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁 10mg每粒胶囊180mg将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。23、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨 10mg酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸盐酸盐(3)乳糖 86.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇2.6mg(6)羟丙基纤维素 4mg(7)羧甲醚纤维素钙 5.6mg(8)硬脂酸镁 0.4mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。24、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯(2)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异 0.15mg丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠(3)乳糖 98.85mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁10mg每粒胶囊180mg将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。14、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-1mg
基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯(2)(+)-3R，5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异 0.15mg丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠(3)乳糖 96.25mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇2.6mg(6)羟丙基纤维素 4mg(7)羧甲醚纤维素钙 5.6mg(8)硬脂酸镁0.4mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。26、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二 1mg唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-30mg噻唑烷二酮(3)乳糖 69mg(4)微晶纤维素70mg(5)硬脂酸镁 10mg每粒胶囊180mg
将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。27、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二 1mg唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-30mg噻唑烷二酮(3)乳糖66.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羟丙基纤维素 4mg(7)羧甲醚纤维素钙 5.6mg(8)硬脂酸镁 0.4mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。28、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁 1mg唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑 10mg基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)乳糖 89mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁 10mg每粒胶囊180mg将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。29、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二1mg唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑10mg基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)乳糖 86.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羟丙基纤维素4mg(7)羧甲醚纤维素钙5.6mg(8)硬脂酸镁 0.45mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。30、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁 1mg唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺 0.2mg(3)乳糖 98.8mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁10mg每粒胶囊180mg将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。31、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁 1mg唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺 0.2mg(3)乳糖 96.2mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羟丙基纤维素4mg(7)羧甲醚纤维素钙5.6mg(8)硬脂酸镁 0.4mg每片130mg
将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。32、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二1mg唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨 10mg酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸盐酸盐(3)乳糖 89mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁 10mg每粒胶囊180mg将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。33、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二1mg唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨 10mg酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸盐酸盐(3)乳糖 86.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羟丙基纤维素 4mg(7)羧甲醚纤维素钙 5.6mg(8)硬脂酸镁 0.4mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。34、胶囊剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二 1mg唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙0.15mg基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠(3)乳糖 98.85mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁 10mg每粒胶囊180mg将(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(5)，再将所有的颗粒填充入明胶胶囊中。35、片剂(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二1mg唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙 0.15mg基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸钠(3)乳糖 96.25mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羟丙基纤维素 4mg(7)羧甲醚纤维素钙 5.6mg(8)硬脂酸镁 0.4mg每片130mg将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后将混合物压制成片。
工业实用性根据本发明的药物组合物是通过将具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐与至少一种下述成分进行组合配制而成的具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或它们的盐；本发明的药物组合物可以显著增加单个有效成分的效果，抑制在单独施用各个化合物情况下观察到的不希望的副作用，从而可有利地用作血管紧张素Ⅱ-介导的疾病的预防剂或治疗剂，特别是动脉硬化和并发高血压的动脉硬化症。
权利要求
1.一种药物组合物，其包含一种具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐以及下述成分中的至少一种具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有降低糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物或它们的盐。
2.按照权利要求1所述的组合物，其为血管紧张素Ⅱ介导的疾病的预防或治疗剂。
3.按照权利要求2所述的组合物，其是用于预防或治疗循环系统疾病。
4.按照权利要求2所述的组合物，其是用于预防或治疗高血压、心机能不全、脑中风、缺血性外周循环紊乱、心肌缺血、静脉机能不全、心肌手术后进行性心机能不全、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球性肾炎、动脉硬化、血管肥大、经皮穿刺冠脉成形术后的血管肥大或闭塞、搭桥术后血管再闭塞、醛甾酮过多症、肾小球硬化症、肾机能不全、青光眼、眼高压、高血糖、心肌梗塞、心绞痛、动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化、血栓形成、中枢神经系统的疾病、早老性痴呆、记忆丧失、抑郁症、健忘症、老年性痴呆、感觉障碍性疾病、多种系统器官衰竭和硬皮病，或是用于治疗或改善神经性焦虑、紧张症和其它不适或消化不良症。
5.按照权利要求2所述的组合物，其用于预防或治疗高血压并发症。
6.按照权利要求2所述的组合物，其用于预防或治疗动脉硬化。
7.按照权利要求5所述的组合物，其用于预防或治疗动脉硬化。
8.按照权利要求1所述的组合物，其中具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物为下式的化合物
其中，R1为H，或者取代或未取代的烃基；R2为酯化或未酯化的羧基；R3为能形成阴离子的基团或可向其转化的基团；X为直接键合或通过有1-2个原子链长的间隔基键合的亚苯基和苯基；n为1或2；环A为苯环，它可选择性地具有除R2所示基团之外的取代基；Y为单键、-O-、-S(O)m-(其中m为0、1或2)或-N(R4)-(其中R4为H，或者取代或未取代的烷基)。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中，具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物为2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯、2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸。
10.按照权利要求1的组合物，其中，具有增加胰岛素敏感性活性的化合物为5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮或(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮。
11.按照权利要求1的组合物，其中，具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物为N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺。
12.按照权利要求1的组合物，其中，具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物为N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸。
13.按照权利要求1的组合物，其中，具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物为(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中，具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物为2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯、2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸；具有增加胰岛素敏感性活性的化合物为5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮或(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮；具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物为N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺；具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物为N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸；和具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物为(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸。
15.按照权利要求1所述的组合物，其包含具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐以及具有增加胰岛素敏感性活性的化合物或其盐。
16.按照权利要求1所述的组合物，其包含具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐以及具有降低糖尿病餐后高血糖活性的化合物或其盐。
17.一种预防或治疗高血压、动脉硬化或高血糖的药物组合物，其包含2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(环己氧羰基氧基)乙酯或其盐与至少一种选自下述之一的成分5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸和其盐。
18.一种预防或治疗高血压、动脉硬化或高血糖的药物组合物，其包含2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其盐与至少一种选自下述之一的成分5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸和其盐。
19.一种预防或治疗高血压、动脉硬化或高血糖的药物组合物，其包含2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其盐与至少一种选自下述之一的成分5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羟基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氢化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸及其盐。
20.一种用于预防或治疗哺乳动物由血管紧张素Ⅱ介导的疾病的方法，包括向哺乳动物施用一种具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐以及至少一种选自下述之一的成分具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物和它们的盐。
21.具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐与具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A还原酶活性的吡啶衍生物和它们的盐中的至少一种组合的组合物在生产用于预防或治疗血管紧张素Ⅱ介导的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种药物组合物,其包含一种具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其盐以及下述成分中的至少一种:具有增加胰岛素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管紧张素转化酶活性的二氢化茚衍生物、具有抑制HMG－CoA还原酶活性的吡啶衍生物或它们的盐;所述药物组合物相对剂量降低而疗效显著,并且副作用小。
文档编号A61P3/06GK1215338SQ97193515
公开日1999年4月28日 申请日期1997年4月3日 优先权日1996年4月5日
发明者田村典一, 左右田隆, 池田衡 申请人:武田药品工业株式会社