环状变更的促红细胞生成素受体激动剂的制作方法

专利名称：环状变更的促红细胞生成素受体激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及人类促红细胞生成素(EPO)受体激动剂。这些EPO受体激动剂保留天然EPO的一种或多种活性，还有可能显示出改善的刺激造血细胞的活性和/或改善的活性分布型(profile)，包括与天然EPO有关的不良生物活性的减少，和/或具有改善的物理特性，包括提高了的溶解度、稳定性和重折叠效率。
背景技术：
刺激骨髓细胞分化和/或增殖的集落刺激因子已经引起很大的兴趣，因为它们具有用于恢复降低的造血干细胞衍生细胞水平的治疗潜力。
促红细胞生成素是一种天然存在的糖蛋白激素，其分子量最初报道是大约39,000道尔顿(T.Miyaki等人，J.Biol.Chem.252:5558-5564(1997))。成熟的激素长166个氨基酸，而具有前导肽的激素的“前原”形式长193个氨基酸(F.Lin的美国专利第4,703,008号)。按照氨基酸序列计算，成熟激素的分子量为18,399道尔顿(K.Jacobs等人，Nature313:806-810(1985)；J.K.Browne等人，Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.5:1693-702(1986))。
通过氨基酸取代和缺失制备的第一批突变促红细胞生成素(即促红细胞生成素类似物)已显示减低或未改善活性。如美国专利4,703,008所述，用苯丙氨酸取代15、40和145位上酪氨酸残基、用组氨酸取代7位上半胱氨酸残基、用天冬酰胺取代2位上脯氨酸、缺失残基2-6、缺失残基163-166和缺失残基27-55，并不导致生物活性的明显提高。Cys到His的突变去除了生物活性。一系列带有对天冬酰胺残基28、38或83的单氨基酸取代的突变促红细胞生成素，显示活性严重降低(24位的取代)，或显示快速的细胞内降解和明显缺乏分泌(对残基38或183的取代)。丝氨酸126上的O-糖基化作用位点的去除，导致促红细胞生成素类似物的快速降解或缺乏分泌(S.Dube等人，J.Biol.Chem.33:17516-17521(1988))。这些作者得到结论残基38、83和126上的糖基化作用位点是正常分泌所必需的，而位于残基24和38的糖基化作用位点与成熟促红细胞生成素的生物活性有关。
去糖基化的促红细胞生成素在体外生物测定中具有完全的活性(M.S.Dorsal等人，Endocrinology 116:2293-2299(1985)；美国专利第4,703,008号；E.Tsuda等人，Eur J.Biochem.266:20434-20439(1991))。然而，普遍认为促红细胞生成素的糖基化在激素的体内活性中具有关键作用(P.H.Lowy等人，Nature 185:102-105(1960)；E.Goldwasser和C.K.H..Kung,Ann.N.Y.Acad.Science 149:49-53(1968)；W.A.Lukowsky和R.H..Paiter,Can.J.Biochem.:909-917(1972)；D.W.Briggs等人，Amer.J.Pys.201:1385-1388(1974)；J.C.Schooley,Exp.Hematol.13:994-998；N.Imai等人，Eur.J.Biochem.194:457-462(1990)；M.S.Dordal等人，Endocrinology 116:2293-2299(1985)；E.Tsuda等人，Eur.J.Biochem.188:405-411(1990)；美国专利第4,703,008号；J.K.Brown等人，Cold Spring Harbor Symposia on Quant.Biol.51:693-702(1986)；和K.Yamaguchi等人，J.Biol.Chem.266:20434-20439(1991))。促红细胞生成素的去糖基化类似物体内生物活性的缺乏，被认为是去糖基化的激素从受处理动物的循环中快速清除所致。糖基化和去糖基化的促红细胞生成素在原生质中半衰期的直接比较支持这一观点(J.C.Spivak和B.B.Hoyans,Blood 73:90-99(1989)，和M.N.Fukuda等人，Blood73:84-89(1989))。
对促红细胞生成素糖基化位点的寡核苷酸定向诱变，已有效地探索了糖基化作用的功能，但却未能提供深入了解，以了解明显改善激素特性以用于治疗应用的有效策略。
已经构建了一系列单氨基酸取代或缺失的突变体，涉及到氨基酸残基15、24、49、76、78、83、143、145、160、162、163、164、165和166。在这些突变体中，促红细胞生成素的羧基末端、糖基化作用位点和酪氨酸残基被改变。已经将所述突变体给予动物，同时监测血红蛋白、血细胞比容和网织红细胞的水平(EP No.0409113)。虽然其中的许多突变体保留了体内生物活性，但与天然促红细胞生成素相比，没有一个显示其提高血红蛋白、血细胞比容和网织红细胞(红细胞的直接前体)的水平的能力有显著提高。
已经构建了另一组突变体以探索残基99-119(域1)和残基111-129(域2)的功能(Y.Chem等人，Eur.J.Biochem.202:225-230(1991))。域1突变体在一个体外生物测定中快速降解并且无活性，而域2突变体充其量保留了体外活性。与野生型人类促红细胞生成素相比，这些突变体也不显示增强的体内生物活性。这些作者得到结论残基99-119在促红细胞生成素的结构中具有关键作用。
人类促红细胞生成素分子包含两个二硫桥，一个连接7位和161位的半胱氨酸残基，第二个连接29位和33位的半胱氨酸(P.H.Lai等人，J.Biol.Chem.261:3116-3121(1986))。已经使用寡核苷酸定向诱变来探索人类促红细胞生成素中连接29位和33位半胱氨酸的二硫桥的功能。已将33位上的半胱氨酸转换为一个脯氨酸残基，这模拟鼠促红细胞生成素在这个残基上的结构。得到的突变体具有大大降低的体外活性。活性的降低是如此严重，以致作者得出结论残基29和33之间的二硫桥对于促红细胞生成素的功能来说是不可缺少的(F.K.Lin,Molecularand Cellular Aspects of Erythropoietin and Erythropoiesis，第23-26页，I.N.Rich编辑，Springer-Verlag,Berlin(1987))。
Lin,F-K的美国专利第4,703,008号(下文称为“008专利”)考虑了EPO的许多种修饰形式，包括EPO的添加、缺失和取代类似物。虽然008专利提到糖基化位点的缺失可能会提高在酵母中产生的EPO的活性(见008专利第37栏(column 37)，第25到28行)，但并未指出任一种建议的修饰形式会在本质上增加生物活性。同时，008专利推测，一个或多个酪氨酸残基被苯丙氨酸取代的EPO类似物，可能显示提高或降低的受体结合亲和力。
Fibi,M等人的澳大利亚专利申请第AU-A-59145/90号也讨论了一些修饰的EPO蛋白(EPO突变蛋白)。它一般性地考虑了EPO上10-55、70-85和130-136氨基酸的改变。具体地讲，在羧基末端区添加带正电荷的碱性氨基酸据称提高了EPO的生物活性。
Shoemaker,C.B.的美国专利第4,835,260号讨论了54位的甲硫氨酸和38位的天冬酰胺发生了氨基酸取代的修饰EPO蛋白。据认为这样的EPO突变蛋白具有改善的稳定性，但与野生型EPO相比，并不显示生物活性有任何提高。
WO91/05867公布了与人类促红细胞生成素相比有更多糖类附着位点的人类促红细胞生成素类似物，如EPO(Asn69)、EPO(Asn125,Ser127)、EPO(Thr125)和EPO(Pro124,Thr125)。
WO94/24160公开了生物活性增强的促红细胞生成素突变蛋白，具体的氨基酸取代发生在20、49、73、140、143、146、147和154位。
WO94/25055公开了促红细胞生成素类似物，包括EPO(X33,Cys139,des-Arg166)和EPO(Cys139,des-Arg166)。蛋白序列的重排在进化中，DNA序列的重排在产生蛋白结构和功能的多样性上具有重要作用。特别是由于碱基突变率低，基因重复和外显子移动就提供了一种重要的机制，以快速产生多样性，并因此提供给生物体一种竞争优势(Doolittle,Protein Science 1:191-200,1992)。
重组DNA方法的发展已经使得研究序列转座对蛋白折叠、结构和功能的影响成为可能。用于产生新序列的方法类似于通过氨基酸序列线性重排天然产生成对相关蛋白的方法(Cunningham，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.76:3218-3222,1979；Teather和Erfie,J.Bacteriol.172:3837-3841,1990；Schimming等人，Eur.J.Biochem.204:13-19,1992；Yamiuchi和Minamikawa,FEBS Lett.260:127-130,1991；MacGregor等人，FEBS Lett.378:263-266,1996)。Goldberg和Creighton描述了这种类型蛋白重排的第一个体外应用(J.Mol.Biol.165:407-413,1983)。在原始序列选择一个内部位点(断裂点)作为新的N端，新序列从断裂点开始具有与原始序列相同的氨基酸顺序，直到达到一个位于或接近原始C端的氨基酸。在这一点上，新序列或是直接地、或是通过一部分额外的序列(接头)，连接到一个位于或接近原始N端的氨基酸，然后新序列以与原始序列相同的序列延伸下去，直到达到一个位于或接近原始序列断裂点N端的氨基酸，这个残基构成了链的新C端。
这种方法已经应用到大小范围从58到462个氨基酸的蛋白上(Goldenberg和Creighton,J.Mol. Biol.165:407-413,1983；Li和Coffino,Mol.Cell.Biol.13:2377-2383,1993)。检测过的蛋白代表了很大范围的结构类别，包括主要包含α-螺旋(白细胞介素-4；Keitman等人，Cytokine7:311-318,1995)、β-折叠(白细胞介素-1；Horlick等人，Protein Eng.5:427-431,1992)或二者的混合物(酵母磷酸核糖邻氨基苯甲酸异构酶；Luger等人，Science 243:206-210,1989)的蛋白。在这些序列重排研究中代表了广泛种类的蛋白功能酶T4溶菌酶 Zhang等人，Biochemistry 32:12311-12318(1993)；Zhang等人，Nature Struct.Biol.1:434-438(1995)二氢叶酸还原酶Buchwalder等人，Biochemistry 31:1621-1630(1994)；Protasova等人，Prot Eng.7:
1373-1377(1995)核糖核酸酶T1Mullins等人，J.Am.Chem.Soc.116:5529-5533(1994)；Garrett等人，Protein Science5:204-211(1996)芽孢杆菌属(Bacillus)Hahn等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.β-葡聚糖酶 91:10417-10421(1994)天冬氨酸转氨甲酰酶 Yang和Schachman,Proc.Natl.Acad.Sci.
U.S.A.90:11980-11984(1993)磷酸核糖邻氨基苯甲酸Luger等人，Science 243:206-210(1989)；Luger异构酶 等人，Prot.Eng.3:249-258(1990)胃蛋白酶/胃蛋白酶原 Lin等人，Protein Science 4:159-166(1995)3-磷酸甘油醛脱氢酶 Vignais等人，Protein Science 4:994-1000(1995)鸟氨酸脱羧酶Li和Coffino,Mol.Cell Biol.13:2377-2383(1993)酵母磷酸甘油酸脱氢酶Ritco-Vonsovici等人，Biochemistry 34:
16543-16551(1995)酶抑制剂碱性胰蛋白酶抑制剂 Goldenberg和Creighton,J.Mol.Biol.165:
407-413(1983)细胞因子白细胞介素-1β Horlick等人，Protein Eng.5:427-431(1992)白细胞介素-4Kreitman等人，Cytokine 7:311-318(1995)酪氨酸激酶识别域α-血影蛋白SH3域Viguera等人，J.Mol.Biol.247:670-681(1995)跨膜蛋白omp A Koebnik和Krmer,J.Mol.Biol.250:617-626(1995)嵌合蛋白白细胞介素-4-假 Kreitman等人，Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.单胞菌属外毒素 91:6889-6893(1994)融合分子这些研究的结果具有高度的可变性。许多情况下观察到了切实降低的活性、溶解度或热力学稳定性(大肠杆菌(E.coli)二氢叶酸还原酶、天冬氨酸转氨甲酰酶、磷酸核糖邻氨基苯甲酸异构酶、3-磷酸甘油醛脱氢酶、鸟氨酸脱羧酶、omp A、酵母磷酸甘油酸脱氢酶)。在其它情况下，序列重排的蛋白表现出许多与其天然对应物近乎相同的特性(碱性胰蛋白酶抑制剂、T4溶菌酶、核糖核酸酶T1、芽孢杆菌属β-葡聚糖酶、白细胞介素-1β、α-血影蛋白SH3域、胃蛋白酶原、白细胞介素-4)。在例外的情况下，观察到了相对于天然序列的几个特性的预料之外的改善，如重排的α-血影蛋白SH3域序列的溶解度和重折叠率、转座的白细胞介素-4-假单胞菌属外毒素融合分子的受体亲和力和抗肿瘤活性(Kreitman等人，Proc.Natl.Acad Sci.U.S.A.91:6889-6893,1994；Kreitman等人，Cancer Res.55:3357-3363,1995)。
这些类型研究的最初动机是研究蛋白折叠和稳定性中的近程和远程相互作用。这种类型的序列重排将原始序列中的一部分远程相互作用转换为新序列中的近程相互作用，反之亦然。许多这些序列重排能获得至少有某些活性的构象，该事实是说明蛋白折叠以多种折叠途径发生的有力证据(Viguera，等人，J.Mol.Biol.247:670-681,1995)。对于α-血影蛋白的SH3域来说，在对应于β-发夹转角的位置选择新末端，导致蛋白的稳定性稍稍降低，但蛋白仍然能够折叠。
此处引用的研究中使用的内部断裂点的位置仅仅在蛋白的表面发现，并且分布在整个线性序列上，而没有任何明显地集中于末端或中部的倾向(从原始N端到断裂点的相对长度的变异度是整个序列长度的大约10到80％)。在这些研究中，连接原始N端和C端的接头含有0到9个残基。在一种情况下(Yang和Schachman,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:11980-11984,1993)，在原始C端区段删除了部分序列，就在截短的C端和原始N端之间制造连接。如Gly和Ser的柔性亲水性残基常常用在这种接头中。Viguera等人(J.Mol.Biol.247:670-681,1995)比较了用3残基或4残基接头连接原始N和C端；3残基接头在热力学上较不稳定。Drotasova等人(Protein Eng.7:1373-1377,1994)用3残基或5残基接头连接大肠杆菌二氢叶酸还原酶的原始N端；只有3残基接头以好的产量产生蛋白。
发明摘要本发明的修饰人类EPO受体激动剂可由下面的结构式表示X1-(L)a-X2其中a是0或1；
X1是一个肽，包含对应于从残基n+1到J的序列的氨基酸序列；X2是一个肽，包含对应于从残基1到n的序列的氨基酸序列；n是一个整数，取值范围为从1到J+1；而L是一个接头。
在上面的结构式中，人类EPO的组成氨基酸残基从氨基端到羧基端被顺序编号为1到J。这个蛋白中一对相邻的氨基酸被分别编号为n和n+1，其中n是一个整数，取值范围为从1到J-1。残基n+1成为新EPO受体激动剂的新N端，而残基n成为新EPO受体激动剂的新C端。
本发明涉及新型EPO受体激动剂多肽，其包含修饰过的下面结构式所示EPO氨基酸序列AlaProProArgLeuIleCysAspSerArgValLeuGluArgTyrLeuLeuGluAlaLys1020GluAlaGluAsnIleThrThrGlyCysAlaGluHisCysSerLeuAsnGluAsnIleThr3040ValProAspThrLysValAsnPheTyrAlaTrpLysArgMetGluValGlyGlnGlnAla5060ValGluValTrpGlnGlyLeuAlaLeuLeuSerGluAlaValLeuArgGlyGlnAlaLeu7080LeuValAsnSerSerGlnProTrpGluProLeuGlnLeuHisValAspLysAlaValSer90100GlyLeuArgSerLeuThrThrLeuLeuArgAlaLeuGlyAlaGlnLysGluAlaIleSer110 120ProProAspAlaAlaSerAlaAlaProLeuArgThrIleThrAlaAspThrPheArgLys130 140LeuPheArgValTyrSerAsnPheLeuArgGlyLysLeuLysLeuTyrThrGlyGluAla140 160CysArgThrGlyAspArg166其中N端的1-6个氨基酸和C端的1-5个氨基酸可以可任选地从所述EPO受体激动剂多肽上缺失。
其中N端与C端或是直接地，或是通过一个能连接N端和C端的接头相连接，并分别在下列氨基酸上有新的C和N端23-2448-49111-11224-2550-51112-11325-2651-52113-11426-2752-53114-11527-2853-54115-11628-2954-55116-11729-3055-56117-11830-3156-57118-11931-3257-58119-12032-3377-78120-12133-3478-79121-12234-3579-80122-12335-3680-81123-12436-3781-82124-12537-3882-83125-12638-3984-85126-12740-4185-86127-12841-4286-87128-12943-4487-88129-13044-4588-89131-13245-46 108-10946-47 109-11047-48 110-111并且所述EPO受体激动剂多肽可以可选地紧跟着(甲硫氨酸-1)、(丙氨酸-1)或(甲硫氨酸-2，丙氨酸-1)。
可以制造新C端和N端的更优选的断裂点是23-24、24-25、25-26、27-28、28-29、29-30、30-31、31-32、32-33、33-34、34-35、35-36、36-37、37-38、38-39、40-41、41-42、42-43、52-53、53-54、54-55、55-56、77-78、78-79、79-80、80-81、81-82、82-83、83-84、84-85、85-86、86-87、87-88、88-89、109-110、110-111、111-112、112-113、113-114、114-115、115-116、116-117、117-118、118-119、119-120、120-121、121-122、122-123、123-124、124-125、125-126、126-127、127-128、128-129、129-130、130-131和131-132。
可以制造新C端和N端的最优选的断裂点是23-24、24-25、31-32、32-33、37-38、38-39、82-83、83-84、85-86、86-87、87-88、125-126、126-127和131-132。
最优选的断裂点包括糖基化位点、非中和抗体、蛋白水解切割位点。
本发明的EPO受体激动剂可以包含氨基酸取代、缺失和/或插入，其中氨基酸取代的例子如WO94/24160所公开的、或者Asn24、Asn83和Asn126上的一个或多个糖基化位点被改变为其它氨基酸，例如但不限于Asp或Gly。本发明的EPO受体激动剂也可以还在原始蛋白的N和C端或其中一端具有氨基酸缺失，和/或在上文所示结构式中序列重排蛋白的新N和/或C端具有缺失。
在本发明的一个最佳实施方案中，连接N端和C端的接头(L)是一段选自以下的多肽GlyGlyGlySerSEQ ID NO:123GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerSEQ ID NO:124GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGlyGlyGlySerSEQ ID NO:125SerGlyGlySerGlyGlySerSEQ ID NO:126GluPheGlyAsnMetSEQ ID NO:127GluPheGlyGlyAsnMetSEQ ID NO:128GluPheGlyGlyAsnGlyGlyAsnMetSEQ ID NO:129和GlyGlySerAspMetAlaGlySEQ ID NO:130。
本发明还包括将重组人类EPO受体激动剂与一种或多种其它集落刺激因子(CSF)共同或顺序给予。这些集落刺激因子包括细胞因子、淋巴因子、白细胞介素、造血生长因子，其中包括但不限于GM-CSF、G-CSF、c-mpl配体(又名TPO或MGDF)、M-CSF、IL-1、IL-4、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、LIF、人类生长激素、B细胞生长因子、B细胞分化因子、嗜酸性粒细胞分化因子和又名青灰因子或c-kit配体的干细胞生长因子(SCF)(这里统称为“因子”)。这些共同给予的混合物的特征在于同时具有两种肽的一般活性，或者该混合物进一步的特征在于，具有比EPO受体激动剂或第二种集落刺激因子单独存在时的加性效应更高的生物或生理活性。共同给予也可能提供一种增强活性的效应，或提供一种不同于根据EPO或第二种集落刺激因子的存在所预期的活性。共同给予也可能具有改善的活性分布型，可以包括与天然人类EPO相关的不良生物活性的降低。除上面的名单外，可以与本发明的多肽共同给予的还有WO94/12639和WO94/12638所述的IL-3变异体、WO95/21197和WO95/21254所述的融合蛋白、WO97/12977公开的G-CSF受体激动剂、WO97/12978公开的c-mpl受体激动剂、WO97/12979公开的IL-3受体激动剂和WO97/12985所述的多功能受体激动剂。这里所使用的“IL-3变异体”指的是WO94/12639和WO94/12638所述的IL-3变异体，这里所使用的“融合蛋白”指的是WO95/21197和WO95/21254所述的融合蛋白，这里所使用的“G-CSF受体激动剂”指的是WO97/12978公开的G-CSF受体激动剂，这里所使用的“c-mpl受体激动剂”指的是WO97/12978公开的c-mpl受体激动剂，这里所使用的“IL-3受体激动剂”指的是WO97/12979公开的IL-3受体激动剂，这里所使用的“多功能受体激动剂”指的是WO97/12985所述的多功能受体激动剂。
此外，设想体外应用将包括在将扩大培养的骨髓和血细胞输入患者体内以前、刺激骨髓和血细胞活化和生长的能力。
还设想，本发明的EPO受体激动剂的应用将包括血库应用，这里，在某个医疗程序前，将所述EPO受体激动剂给予患者，以增加从该患者体内取出的红细胞和血液产品的数量，然后将所述血液产品储藏起来并在医疗程序后输回给患者。此外，设想EPO受体激动剂的应用将包括将EPO受体激动剂在献血之前给予献血者，以增加血红细胞的数量，因此使得献血者能安全地提供更多血液。
附图简述

图1用示意图说明了一个蛋白的序列重排。天然蛋白的N端(N)和C端(C)通过一个接头连接或直接地相连接。蛋白在一个断裂点被打开，形成一个新的N端(新N)和一个新的C端(新C)，形成具有新的线性氨基酸序列的蛋白。一个重排分子可以从头作为线性分子来合成，而不必经过连接原始N端和C端并在断裂点打开蛋白的步骤。
图2是用于产生新蛋白的方法I的简图，其中天然蛋白的N端和C端通过一个接头连接起来，并产生了不同的蛋白N端和C端。在所展示的实施例中，序列重排产生了一个新的基因，这个基因编码一种蛋白，所述蛋白在原始蛋白的氨基酸97形成新的N端，原始C端(氨基酸174)通过一个接头区与氨基酸11(氨基酸1-10被删除)连接起来，并在原始序列的氨基酸96形成新的C端。
图3是用于产生新蛋白的方法Ⅱ的简图，其中天然蛋白的N端和C端不通过接头而连接起来，并产生了不同的蛋白N端和C端。在所展示的实施例中，序列重排产生了一个新的基因，这个基因编码一种蛋白，所述蛋白在原始蛋白的氨基酸97形成新的N端，原始C端(氨基酸174)连接到原始N端，并在原始序列的氨基酸96形成新的C端。
图4是用于产生新蛋白的方法Ⅲ的简图，其中天然蛋白的N端和C端通过一个接头连接起来，并产生了不同的蛋白N端和C端。在所展示的实施例中，序列重排产生了一个新的基因，这个基因编码一种蛋白，所述蛋白在原始蛋白的氨基酸97形成新的N端，原始C端(氨基酸174)通过一个接头区与氨基酸1连接起来，并在原始序列的氨基酸96形成新的C端。
图5显示了一个基于Lin等人所述序列(PNAS 82:7580-7584,1985)的编码人类成熟EPO的DNA序列。
发明详述本发明的受体激动剂可用于治疗特征为造血系统中红细胞水平降低的疾病。
EPO受体激动剂可用于贫血的治疗或预防。许多药物会导致骨髓抑制或造血缺陷。这些药物的例子有AZT、DDI、化疗中使用的烷化剂和抗代谢药、抗生素如氯霉素、青霉素、丙氧乌苷、道诺霉素和磺胺类药物、吩噻嗪酮(phenothiazone)、安定药如氨甲丙二酯、镇痛药如氨基比林和安乃近、抗惊厥药如苯妥英或痛惊宁、抗甲状腺药物如丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑和利尿剂。EPO受体激动剂可用于治疗或预防使用这些药物治疗的患者身上常出现的骨髓抑制或造血缺陷。
造血缺陷的出现也可能是病毒、微生物或寄生虫感染的结果，也可能是肾病或肾衰竭治疗、如透析的结果。本发明的多肽可用于治疗这样的造血缺陷。
本发明的另一方面提供了用于表达这些新型EPO受体激动剂的方法中的质粒DNA载体。这些载体包含上述编码本发明新型多肽的新型DNA序列。能转化可以表达EPO受体激动剂的宿主细胞的合适载体，包括这样的表达载体，所述载体包含连接了按使用的宿主细胞选择的转录和翻译调控序列、编码EPO受体激动剂的核苷酸序列。插入了如上所述的修饰序列的载体包括在本发明中，并可用于产生修饰的EPO受体激动剂多肽。本方法中所使用的多肽还包含选定的调控序列，这些调控序列与本发明的DNA编码序列操纵性地连接，并因此能在选择的宿主细胞中指导其复制和表达。
本发明的另一方面提供了一种用于产生人类EPO受体激动剂新家族的方法。本发明的方法涉及培养合适的已被一种载体转化的细胞或细胞系，其中所述载体包含用于编码新型EPO受体激动剂多肽表达的DNA序列。合适的细胞或细胞系可以包括细菌如大肠杆菌、酵母、哺乳细胞或昆虫细胞的各种菌株或细胞株，它们可以在本发明的方法中用作宿主细胞。
本发明的其它方面是用于治疗上面提到的病症的方法和治疗组合物。这样的组合物包括混合了一种药学上可接受的载体的、治疗有效量的一种或多种本发明的EPO受体激动剂。这种组合物可以胃肠外、静脉内或皮下给予。在给予时，本发明中使用的治疗组合物优选采用无热原、胃肠外可接受的水溶液形式。制备具有合适的pH、等渗性、稳定性等等的这样的胃肠外可接受的蛋白溶液属于本领域的技术。
给予将按照一个剂量给予制度进行，进行根据类似物与人类EPO相比的体内比活，并根据本领域的现有知识，包括给予人类EPO以诱导促红细胞生成作用和治疗人类各种病症，如贫血，包括肾衰竭患者的贫血，可以很容易地由熟练技术人员确定该给予制度。本发明类似物的剂量在某种程度上会因人而异，这取决于具体的类似物及其体内比活、给药途径、患者的医疗状况、年龄、体重及性别、患者对该类似物或载体成份的敏感性以及主治医师能容易地加以考虑的其它因素。关于本发明类似物的治疗用途，可参阅美国专利第4,703,008号和第4,835,260号；还可参见Physicians’Desk第591-595页关于重组[des-Arg166]人类EPO一章。市售的重组[des-Arg166]人类EPO的制剂是在每毫升不含防腐剂的水溶液中含2,000、3,000、4,000或10,000单位糖激素(glycohormone)，并含2.5mg/ml人血清蛋白、5.8mg/ml柠檬酸钠、5.8mg/ml NaCl和0.06mg/ml柠檬酸，pH6.9(+/-0.3)。
已经证明重组产生的EPO在对患有血红细胞产生削弱的患者的治疗中特别有用(Physicians Desk Reference(PDR).1993年版，第602-605页)。已经证明重组EPO有效地治疗与慢性肾衰竭有关的贫血和遭受与叠氮胸苷、(AZT)治疗有关的内源性EPO降低所困扰的HIV感染者(见PDR,1993年版，第6002页)。
对EPO蛋白进行修饰以改善其作为诊断或治疗血液疾病的工具的应用性肯定是需要的。具体地说，当需要给予患者EPO时，由于显示增强生物活性的EPO的修饰形式在治疗环境中比天然EPO更有疗效并更有效率，使得给予的频率更低和/或剂量更低。给予减少剂量的EPO，推测有可能降低与EPO治疗有关的不利效应出现的危险，如高血压、发病(seizure)、头痛等等(见PDR,1993年版，第603-604页)。本发明的EPO受体激动剂也可以具有改善的稳定性，并因此延长了半衰期，这就使得能在细菌表达系统中以更低的费用合成非糖基化形式的EPO。由于半衰期延长，这种非糖基化形式的EPO与去糖基化的EPO相比，将在体内活性上有所提高。
治疗方法和组合物也可以包括与其它造血因子共同给予。能与本发明多肽同时或顺序给予的其它合适的造血因子、集落刺激因子(CSF)和白细胞介素的非排他性名单，包括GM-CSF、G-CSF、c-mpl配体(又名TPO或MGDF)、M-CSF、IL-1、IL-4、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、LIF、人类生长激素、B细胞生长因子、B细胞分化因子、嗜酸性粒细胞分化因子和又名青灰因子或c-kit配体的干细胞生长因子(SCF)(这里统称为“因子”)或它们的组合物。除上面的名单外，能与本发明的多肽共同给予的还有WO94/12639和WO94/12638所述的IL-3变异体、WO95/21197和WO95/21254所述的融合蛋白、WO97/12977公开的G-CSF受体激动剂、WO97/12978公开的c-mpl受体激动剂、WO97/12979公开的IL-3受体激动剂和WO97/12985所述的多功能受体激动剂。
本发明的EPO受体激动剂能用于使外周血中的造血祖细胞(progenitor)和干细胞活动化(mobilization)。已经表明外周血衍生祖细胞在自体骨髓移植的环境中能有效地使患者重建。
本发明的EPO受体激动剂也能用于造血祖细胞的体外扩大培养。如G-CSF之类的集落刺激因子(CSF)已经或是单独给予、或是与其它CSF共同给予、或是与骨髓移植物联合给予，以治疗在高剂量化疗后常常出现的贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。
本发明的另一方面提供了维持和扩大培养造血前体细胞的方法，包括将细胞接种到盛有一种培养基的培养皿，这种培养基补充了本发明的EPO受体激动剂，并通过暴露于基质细胞系如HS-5(WO96/02662,Roecklein和Torok-Strob,Blood 85:997-1105,1995)加以调整。接头的确定接头氨基酸序列的长度的选择可以根据经验或根据结构信息的指导，或综合使用两种方法。
当得不到任何结构信息时，采用一种设计可以制备一个小系列的接头进行测试，所述接头的长度有所变化以涵盖0-50的范围，其序列经过选择与表面暴露(亲水性，Hopp和Woods,Mol.Immunol.20:483-489,1983；Kyte和Doolittle,J.Mol.Biol.157:105-132,1982；暴露于溶剂的表面区域，Lee和Richards,，Mol.Biol.55:379-400,1971)和采用必需构象的能力相一致，而不扰乱EPO受体激动剂的构型(构象可变的；Karplus和Schulz,Naturwissenschaften 72:212-213,(1985))。假定每个残基的平均平移是2.0到3.8，这就意味着测试的长度为0到30个残基之间，其中0-15个残基是优选的范围。这样一个经验系列的例子是使用一个盒式序列，如Gly-Gly-Gly-Ser重复n次以构建接头，其中n是1、2、3或4。那些熟悉本行的人会认识到有许多这样的不同长度和组成的序列能用作接头，主要的考虑是它们既不过长，也不过短(参阅Sandhu,Critical Rev.Biotech.12:437-462,1992)；如果它们过长，熵效应将有可能使三维折叠不稳定，也可能使折叠在动力学上不可能，而如果它们过短，由于扭应变和立体应变，它们有可能使该分子不稳定。
那些对蛋白结构信息分析有经验的人员会认识到，链两端的距离，即定义为在两个c-α碳原子之间的距离，能用于确定所要使用的序列的长度，或至少限定在对接头的经验选择中所必须测定的可能的数目。他们也会认识到，有时侯会出现这样的情况从x-射线衍射或核磁共振波谱数据得到的结构模型中，肽链末端的位置被错误地确定，如果这是真的，那么为了正确地估计所需接头的长度，要将这种情况考虑在内。从那些位置被很好地确定的残基中选择两个在序列上靠近链末端的残基，它们的c-α碳原子之间的距离就用于计算它们之间的接头的近似长度。以计算得到的长度作为指导，选择具有一定范围数目残基(用每残基2到3.8进行计算)的接头。这些接头根据需要，可以由截短或延长了的原始序列组成，而当序列延长时，可以选择出如上所述柔性亲水性的额外残基；或者可以可任选地使用一系列接头取代原始序列，一个例子是上面提到的“Gly-Gly-Gly-Ser”盒式方法；或者可以可任选地使用具有合适总长度的原始序列和新序列的组合。EPO受体激动剂氨基端和羧基端的确定可以通过从原始多肽链内适当选择起始位置(氨基端)和终止位置(羧基端)，并如上所述使用接头序列，制备能折叠成生物活性状态的EPO受体激动剂序列。使用下面所述的指导，从称为断裂点区的一段共同序列中选择氨基端和羧基端。在同一断裂点区内选择氨基端和羧基端，就产生了一种新型蛋白序列。在许多情况下，新末端的选择会使得羧基端的原始位置紧挨在氨基端的原始位置之前。然而，那些熟悉本行的人会认识到，在该区任一处选择末端都可能会起作用，并且这会有效地导致新序列氨基或羧基部分的缺失或添加。
分子生物学的一个中心原则是，蛋白的一级氨基酸序列指导折叠为表达其生物功能所必需的三维结构。那些熟悉本行的人都知道方法，以采用蛋白单晶体的x-射线衍射或蛋白溶液的核磁共振波谱，获得并解释三维结构信息。与断裂点区的鉴定有关的结构信息的例子，包括蛋白二级结构的位置和类型(α和3-10螺旋、平行和反平行β折叠、链回折(chain reversal)和转角、以及环；Kabsch和Sander,Biopolymers 22:2577-2637,1983)；氨基酸残基溶剂暴露的程度，残基间相互作用的程度和类型(Chothia,Ann.Rev.Biochem.53:537-572；1984)和沿着多肽链的构象静态和动态分布(Alber和Mathews,MethodsEnzymol.154:511-533,1987)。在一些情况下知道残基溶剂暴露的额外信息；一个例子是在蛋白表面上有一个必需的转录后糖附着位点。当实验性的结构信息得不到、或不可能得到时，还可采用的方法是，分析一级氨基酸序列以预测蛋白的三级和二级结构、溶剂可及性和转角以及环的出现。当直接的结构性方法不可行的时候，有时也可应用生物化学的方法来经验性地确定表面暴露；例如，采用限制性蛋白水解后鉴定链断裂的位点，来推断表面暴露(Gentile和Salvatore,Eur.J.Biochem.218:603-621,1993)。
这样或是使用实验得到的结构信息，或是使用预测性的方法(例如，Srinivisan和Rose Proteins:Struct.,Funct.& Genetics,22:81-99,1995)，检查亲代氨基酸序列，根据是否对维持二级和三级结构不可缺少来分类各个区。内部出现已知涉及到周期性二级结构(α和3-10螺旋、平行和反平行β折叠)的序列的区域是要避免的区域。相似的，经观察或预测具有低水平溶剂暴露的氨基酸序列区很可能是蛋白的所谓疏水核的一部分，这也是选择氨基和羧基端时应避免的区域。相比之下，那些已知或预测位于表面的回折或环的区域，特别是那些已知是生物活性非必需的区域，是定位多肽链末端的优选位点。根据上面标准所优选的连续氨基酸序列被认为是一个断裂点区。
材料与方法重组DNA方法除另外注明外，所有具体的化学药品都得自Sigma公司(St.Louis,MO)。限制性内切核酸酶和T4 DNA连接酶得自New England Biolabs(Beverly,MA)或Boehringer Mannheim(Indianapolis,IN)。大肠杆菌(E.coli)菌株的转化大肠杆菌菌株，如DH5αTM(Life Technologies,Gaithersburg,MD)和TGl(Amersham Corp.,Arlington Heights,IL)用于连接反应产物的转化，并且为用于转染哺乳类细胞的质粒DNA的来源。大肠杆菌菌株，如MON105和JM101，可以用于在胞质或周质空间中表达本发明的EPO受体激动剂。
MON105 ATCC#55204:F-,λ-,IN(rrnD,rrE)1,rpoD+,rpoH358DH5αTM:F-,phi80dlacZdeltaM15,δ(lacZYA-argF)U169,deoR,recA1,endA1,hsdR17(rk-,mk+),phoA,supE44λ-,thi-1,gyrA96,relA1TG1:δ(lac-pro),supE,thi-1,hsdD5/F’(traD36,proA+B+,lacIq,lacZδM15)DH5αTM亚克隆效率细胞(Subcloing efficiency cell)做为感受态细胞被购买来，并用厂家的方法准备用于转化，用CaCl2法使大肠杆菌菌株TG1和MON105处于感受态，以摄入DNA。通常，将20到50ml细胞在LB培养基(1％ Bacto-蛋白胨，0.5％ Bacto-酵母提取物，150mM NaCl)中培养，直到其密度用Baush & Lomb Spectronic分光光度计(Rochester,NY)在600纳米(OD600)处测定光密度时达到约1.0。离心收集细胞，重悬浮于1/5培养体积的CaCl2溶液(50mM CaCl2,10mMTris-Cl,pH7.4)，并于4℃保持30分钟。离心重新收集细胞，并重悬浮于1/10培养体积的CaCl2溶液中，将连接好的DNA加入0.2ml这些细胞中，并将样品在4℃保持1小时。将样品转移到42℃2分钟，加入1ml LB，然后将样品于37℃振荡1小时。将这些样品的细胞铺展在平板上(加了1.5％ Bacto-琼脂的LB培养基)，平板在用于选择氨苄青霉素抗性转化体时包含氨苄青霉素(100毫克/ml,μg/ml)，或在用于选择壮观霉素抗性转化体时包含壮观霉素(75μg/ml)。将平板置于37℃培养过夜。挑取单个菌落，在添加了合适抗生素的LB上37℃振荡培养6-16小时。挑取菌落，并接种在添加了合适抗生素(100μg/ml氨苄青霉素或75μg/ml壮观霉素)的LB上37℃振荡培养。在收获培养物以前，用PCR分析1μl细胞以检测EPO受体激动剂基因的存在。使用退火时结合EPO受体激动剂基因和/或载体的引物的组合进行PCR。在PCR完成后，将上样染料加入样品，然后如前面所述进行电泳。当观察到预期长度的PCR产物时，基因就已经连接到载体上。产生具有新N端/C端的基因的方法方法Ⅰ．产生包含一个接头区的具有新N端/C端的基因包含一个将原始C端和N端分开的接头区、具有新N端和C端的基因，可以基本根据如L.S.Mullins等人J.Am.Chem.Soc.116,5529-5533(1994)介绍的方法制备。使用多步骤的聚合酶链式反应扩增，来重排编码该蛋白一级氨基酸序列的DNA序列。步骤显示于图2。
在第一步，用引物组(“新起始”和“接头起始”)从原始基因序列产生和扩增一个DNA片段(“片段起始”)，这个DNA片段包含编码新蛋白的新N端部分的序列，这个序列之后是连接原始蛋白的C端和N端的接头。在第二步，用引物组(“新终止”和“接头终止”)从原始基因序列产生和扩增一个DNA片段(“片段终止”)，这个DNA片段编码上面所使用的同一个接头，接头之后是新蛋白的新C端部分。“新起始”和“新终止”引物经设计包含合适的限制性酶识别位点，使得能将新基因克隆进表达质粒。一般的PCR条件是一个循环的95℃解链2分钟；25个循环的94℃变性1分钟、50℃退火1分钟并72℃延伸1分钟；加上一个循环的72℃延伸7分钟。使用了Perkin Elmer GeneAmp PCRCore Reagent试剂盒。一个100μl的反应包括每种引物各100皮摩尔和1μg模板DNA；1×PCR缓冲液，200μM dGTP,200μM dATP,200μM dTTP,200μM dCTP,2.5单位AmpliTaq DNA聚合酶和2mMMgCl2。在480型的DNA热循环器(Perkin Elmer Corporation,Norwalk,CT)内进行PCR反应。
“片段起始”和“片段终止”在接头区内有互补序列，并有接头两端的二个氨基酸的编码序列，它们在第三个PCR步骤中被连接起来，形成全长的编码新蛋白的基因。将DNA片段“片段起始”和“片段终止”用1％ TAE凝胶分离，用溴化乙锭染色并用Qiaex凝胶提取试剂盒(Qiagen)分离。将这些片段以等摩尔量混合，于70℃加热10分钟，缓慢冷却以使它们通过“接头起始”和“接头终止”之间的共有序列退火。在第三个PCR步骤，将引物“新起始”和“新终止”加入退火的片段，以产生和扩增全长的有新N端/C端的基因。一般的PCR条件是一个循环的95℃解链2分钟；25个循环的94℃变性1分钟、60℃退火1分钟并72℃延伸1分钟；加上一个循环的72℃延伸7分钟。使用了PerkinElmer GeneAmp PCR Core Reagent试剂盒。一个100μl的反应包括每种引物各100皮摩尔和约0.5μg DNA；1×PCR缓冲液，200μM dGTP,200μM dATP,200μM dTTP,200μM dCTP,2.5单位AmpliTaq DNA聚合酶和2mM MgCl2。使用Wizard PCR Preps试剂盒(Promega)纯化PCR反应产物。方法Ⅱ．产生不含接头区的具有新N端/C端的基因不含连接原始C端和N端的接头、具有新N端和C端的基因可以通过两步PCR扩增和一次平端连接制备。所述步骤示于图3中。在第一步中，用引物组(“新起始”和“P-b1起始”)从原始基因序列产生和扩增一个DNA片段(“片段起始”)，这个DNA片段包含编码新蛋白的新N端部分的序列。在第二步中，用引物组(“新终止”和“P-b1终止”)从原始序列产生和扩增一个DNA片段(“片段终止”)，这个DNA片段编码新蛋白的新C端部分的序列。“新起始”和“新终止”引物经设计包含合适的限制性位点，使得能将新基因克隆进表达质粒。一般的PCR条件是一个循环的95℃解链2分钟；25个循环的94℃变性1分钟、50℃退火45秒并72℃延伸45秒。使用Deep Vent聚合酶(New EnglandBiolabs)来减少厂家所介绍的条件中突出端的出现。“P-b1起始”和“P-b1终止”引物在5＇末端磷酸化，以协助随后“片段起始”和“片段终止”之间的平端连接。一个100μl的反应包括每种引物150皮摩尔和1μg模板DNA；1×Vent缓冲液(New England Biolabs),300μM dGTP,300μM dATP,300μM dTTP,300μM dCTP和1单位Deep Vent聚合酶。在480型的DNA热循环器(Perkin Elmer Corporation,Norwalk,CT)内进行PCR反应。使用Wizard PCR Preps试剂盒(Promega)纯化PCR反应产物。
所述引物经设计包含合适的限制性酶识别位点，以使得能将新基因克隆进表达载体。一般地，“片段起始”经设计产生一个NcoⅠ限制性位点，“片段终止”经设计产生一个HindⅢ限制性位点。用MagicDNA Clean-up System试剂盒(Promega)纯化限制性消化的反应产物。片段起始和片段终止用1％ TAE凝胶分离，用溴化乙锭染色并用Qiaex凝胶提取试剂盒(Qiagen)分离。将这些片段与pMON3934的约3800碱基对的NcoⅠ/HindⅢ载体片段混合，于50℃加热10分钟后缓慢冷却，使它们能退火到该载体片段的末端。用T4 DNA连接酶(BoehringerMannheim)将3个片段连接起来。结果是产生了包含全长的具有新N端/C端的基因的质粒。一部分连接反应的产物用来转化大肠杆菌菌株DH5α细胞(Life Technologies,Gaithersburg,MD)。如下所述纯化质粒DNA并进行序列证实。方法Ⅲ．通过串联重复的方法产生具有新N端/C端的基因可以根据如R.A.Horlick等人Protein Eng.5:427-431(1992)描述的方法制备具有新N端/C端的基因。使用一个串联重复的模板DNA，进行具有新N端/C端的基因的聚合酶链式反应(PCR)扩增。这些步骤如图4所示。
串联重复的模板DNA用克隆的方法产生，并包含两个拷贝的基因，它们被一个DNA序列分开，这个DNA序列编码连接两个拷贝基因的原始C端和N端的接头。使用特定的引物组从串联重复的模板DNA上产生和扩增全长的具有新N端/C端的基因。这些引物经设计包含合适的限制性位点，以使得能将新基因克隆进表达载体。一般的PCR条件是一个循环的95℃解链2分钟；25个循环的94℃变性1分钟、50℃退火1分钟并72℃延伸1分钟；加上一个循环的72℃延伸7分钟。使用Perkin Elmer GeneAmp PCR Core Reagent试剂盒(Perkin ElmerCorporation,Norwalk,CT)。一个100μl的反应包括每种引物各100皮摩尔和1μg模板DNA；1×PCR缓冲液，200μM dGTP,200μM dATP,200μM dTTP,200μM dCTP,2.5单位AmpliTaq DNA聚合酶和2mMMgCl2。在480型的DNA热循环器(Perkin Elmer Corporation,Norwalk,CT)内进行PCR反应。使用Wizard PCR Preps试剂盒(Promega)纯化PCR反应产物。DNA分离及确定特征可以采用多种不同的方法并使用那些熟悉本行的人所知道的市售试剂盒分离质粒DNA。这里展示了几个这样的方法。使用PromegaWizardTM Miniprep试剂盒(Madison,WT)、Qiagen QIAwell Plasmid分离试剂盒(Chatsworth,CA)或Qiagen Plasmid Midi试剂盒分离质粒DNA。这些试剂盒遵从同样的分离质粒DNA的一般程序。简要地说，离心(5000×g)沉淀细胞，用顺序的NaOH/酸处理释放质粒DNA并离心(10000×g)去除细胞碎片。将上清液(包含质粒DNA)上样到包含DNA结合树脂的柱中，洗柱，质粒DNA用TE洗脱出来。筛选出带有所需质粒的菌落后，将大肠杆菌细胞接种到添加了合适抗生素的50-100ml LB中，使其在一个空气培养箱中37℃振荡培养过夜。纯化的质粒DNA用于DNA测序、进一步的限制性酶消化、DNA片段进一步亚克隆及对哺乳类、大肠杆菌或其它细胞的转染。序列确认将纯化的质粒DNA重悬浮于dH2O中，并使用Bausch and LombSpectronic 601 UV分光光度计在260/280nm处测定吸收率以进行定量测定。DNA样品的测序是使用ABI PRISMTMDyeDeoxyTM终止剂(terminator)测序化学(Applied Biosystems Division of Perkin ElmerCorporation,Lincoln City,CA)试剂盒(Part Number 401388或402078)按厂家介绍的方法进行，并且通常还通过测序混合物加入5％ DMSO以修改该方法。测序反应是在480型的DNA热循环器(Perkin ElmerCorporation,Norwalk,CT)内根据推荐的扩增条件进行。纯化样品以用Centri-SepTM离心柱(Princeton Separations,Adelphia,NJ)去除多余的染料终止剂，并冷冻干燥样品。将荧光染料标记的测序反应物重悬浮于去离子化的甲酰胺中，并使用ABI 373A型自动DNA测序仪在4.75％多聚丙烯酰胺-8M尿素变性凝胶上测序。使用Sequencher v2.1 DNA分析软件(Gene Codes Corporation,Ann Arbor,MI)分析重叠的DNA片段并组合成总的DNA重叠群。在哺乳类细胞中EPO受体激动剂的表达哺乳类细胞的转染/条件培养基的产生可以从ATCC(Rockcille,MD)获得BHK-21细胞系。在补充至2mML-谷氨酰胺和10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco’s改进的Eagle培养基(DMEM/高葡萄糖)上培养细胞。这个配方被命名为BHK生长培养基。选择性培养基是补充了453单位/ml潮霉素B(Calbiochem,San Diego,CA)的BHK生长培养基。BHK-21细胞系在此之前用HSV反式激活蛋白V16稳定地转染，这种蛋白会反式激活质粒pMON3359上发现的IE 110启动子(见Hippenmeyer等人，Bio/Technology，第1037-1041页，1993)。VP16蛋白驱动插入在IE110启动子之后的基因的表达。表达反式激活蛋白VP16的BHK-21细胞被命名为BHK-VP16。质粒pMON1118(见Highkin等人，Poultry Sci.,70:970-981,1991)由SV40启动子表达潮霉素抗性基因。可以从ATCC得到一个相似的质粒pSV2-hph。
转染前24小时，将BHK-VP16细胞以每皿3×105细胞的浓度接种到60毫米(mm)组织培养皿中。每个皿的细胞用3ml“OPTIMEN”TM(Gibco-BRL,Gaitherburg,MD)转染16小时，所述“OPTIMEN”TM中包含10μg带有所需基因的质粒DNA、3μg潮霉素抗性质粒、pMON1118和80μg Gibco-BRL“LIPOFECTAMINE”TM。接着将培养基吸出，并用3ml生长培养基替换。转染后48小时，从每个皿收集培养基并分析活性(瞬时条件培养基)。将细胞从皿中用胰蛋白酶-EDTA取出，然后1∶10稀释并转移到有10ml选择性培养基的100mm组织培养皿中。在选择性培养基中约7天后，抗性细胞生长成直径几毫米的集落。用滤纸(剪成与集落大约同样大小并浸泡在胰蛋白酶/EDTA中)将克隆从皿中移出，并转移到24孔板的单个孔中，每个孔含1ml选择性培养基。当克隆生长汇合后，再次分析条件培养基，将阳性克隆转移到生长培养基中扩大培养。大肠杆菌中EPO受体激动剂的表达在New Brunswick Scientific(Edison,New Jersey)的G25型空气培养箱中，将带有所需质粒的大肠杆菌菌株MON105或JM101在M9加酪蛋白氨基酸培养基中37℃振荡培养。在OD600处监测生长直到OD600达到值1，这时加入溶于0.1N NaOH中的萘啶酮酸(10毫克/ml)直到达到50μg/ml的最终浓度。培养物在37℃下再振荡3到4小时。在整个培养期间保持高度通风，以获得所需基因产物的最大产量。在光学显微镜下观察细胞，检测包涵体(IB)的存在。取出每一毫升等份的培养物以分析蛋白含量煮沸沉淀的细胞，用还原缓冲液处理并进行SDS-PAGE电泳(见Maniatis等人Molecular Cloning:A Laboratory Manual,1982)。离心(5000×g)培养物以沉淀细胞。
其它的达到基因在大肠杆菌中高水平表达的策略可参见Savvas,C.M.(Microbiological Reviews 60:512-538,1996)。包涵体的制备、提取、重折叠、透析、DEAE色谱分析以及以包涵体形式在大肠杆菌中积累的EPO受体激动剂的特征包涵体的分离将从330ml大肠杆菌培养物得到的细胞沉淀物重悬浮于15ml超声处理缓冲液(10mM 2-氨基-2-(羟甲基)1,3-丙二醇盐酸(Tris-HCl),pH8.0+1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中。用超声细胞破碎仪(SonicatorCell Disruptor)(W-375型，Heat Systems-Ultrasonics,Inc.,Farmingdale,New York)的微型尖端探头超声处理这些悬浮的细胞。在超声处理缓冲液中进行三轮超声处理并离心，从而破碎细胞并冲洗包涵体(IB)。第一轮超声处理是在破碎3分钟后破碎1分钟，最后两轮超声处理是每轮破碎1分钟。从包涵体沉淀物中提取和重折叠蛋白在最后的离心步骤之后，将IB沉淀物重悬浮于10ml的50mMTris-HCl,pH9.5、8M尿素和5mM二硫苏糖醇(DTT)，并于室温下搅拌约45分钟以使表达的蛋白变性。
将提取溶液转移到含70ml 5mM Tris-HCl,pH9.5和2.3M尿素的烧杯中，暴露于空气中4℃下温和地搅拌18到48小时，使得蛋白重折叠。根据用Vydac(Hesperia,Ca.)C18反相高压液相色谱(RP-HPLC)柱(0.46×25cm)进行的分析监测重折叠。用含0.1％三氟乙酸(TFA)、浓度为40％到65％的乙腈线性梯度洗脱液监测重折叠。该梯度以每分钟1.5ml的流速进行30分钟。在洗脱液中变性蛋白一般要比重折叠的蛋白更晚洗脱出来。纯化在重折叠之后，用酸沉淀法去除大肠杆菌杂蛋白。用15％(体积比)乙酸(HOAc)将重折叠缓冲液的pH滴定到pH5.0和pH5.2之间。此溶液在4℃搅拌2小时并以12,000×g离心20分钟以沉淀任何不可溶的蛋白。
用一张截留分子量(MWCO)为3,500道尔顿的Spectra/Por 3膜透析处理酸沉淀步骤的上清液。对4升(50倍过量)10mM Tris-HCl,pH8.0透析，其中更换2次溶液，进行总共18小时。透析在DEAE色谱分析前降低了样品的电导率并去除了尿素。在透析后离心(12,000×g 20分钟)样品以沉淀任何不可溶的蛋白。
使用Bio-Rad Bio-Scale DEAE2柱(7×52mm)进行离子交换层析。在含10mM Tris-HCl,pH8.0的缓冲液中平衡柱子。使用多于45倍柱体积的含0到500mM氯化钠(NaCl)梯度的平衡缓冲液洗脱蛋白。在整个洗脱过程中使用每分钟1ml的流速。梯度洗脱过程中收集柱分级组分(每个分级组分2ml)，并在Vydac(Hesperia,Ca.)C18柱(0.46×25cm)上通过RP-HPLC进行分析。使用含0.1％三氟乙酸(TFA)、浓度为40％到65％的乙腈梯度。该梯度以每分钟1.5ml的流速进行30分钟。收集到一起的分级组分对4升(50到500倍过量)10mM醋酸铵(NH4Ac),pH4.0透析，其中更换2次该溶液，总共进行18小时。使用一张MWCO为3,500道尔顿的Spectra/Por 3膜进行透析。最后，将样品用0.22μm的注射滤器(μStarLB syringe Filter,Costar,Cambridge,Ma.)除菌过滤，并保存在4℃。
在一些情况下可以使用亲和试剂，如连接到一种合适基质上的mAb或受体亚基，来对折叠的蛋白进行亲和层析。或者，(或此外)可以使用多种色谱分离法，如离子交换、凝胶过滤或疏水层析或反相HPLC中的任一种完成纯化。
这些和其它蛋白纯化方法的详细描述可参见由Murray Deutscher编辑的Methods in Enzymology，第182卷“蛋白纯化指南”，AcademicPress,San Diego,CA(1990)。蛋白特征的鉴定使用RP-HPLC、电喷射质谱学和SDS-PAGE分离纯化的蛋白。用氨基酸组成、RP-HPLC和Bradford蛋白测定法定量测定蛋白。在一些情况下，使用胰蛋白酶肽作图法(tryptic peptide mapping)结合电喷射质谱学来确认蛋白的身份。甲基纤维素测定该测定反映了集落刺激因子在体外刺激正常骨髓细胞产生不同类型造血集落的能力(Bradley等人，Aust.Exp Biol.Sci.44:287-300,1966,Pluznik等人，J.Cell Comp.Physio 66:319-324,1965)。方法获得同意后，从个体身上获取大约30ml新鲜、正常、健康的骨髓抽取物(aspirate)。在无菌条件下，在50ml锥形管(#25339-50 Corning,Corning MD)中将样品用1×PBS(#14040.059 Life Technologies,Gaithersburg,MD.)溶液1∶5稀释。将Ficoll(Histopaque 1077 Sigma H-8889)铺垫在稀释的样品下，并以300×g离心30分钟。取出单核细胞带，并两次用1×PBS、一次用1％ BSA PBS(CellPro Co.Bothel,WA)冲洗。计数单核细胞并用Ceprate LC(CD34)Kit(CellPro Co.Bothel,WA)柱选择CD34+细胞。进行这个分级分离是因为骨髓中所有干细胞和祖细胞都呈现CD34表面抗原。
一式三份地建立培养物，最终体积在35×10mm培养皿(Nunc#174926)中是1.0ml。培养基购自Terry Fox Labs.(HCC-4230培养基(Terry Fox Labs,Vancouver,B.C.,Canada))并在培养基中加入促红细胞生成素(Amgen,Thousand Oaks,CA.)。每个培养皿中加入3,000-10,000 CD34+细胞。将转染哺乳类细胞的条件培养基中的EPO受体激动剂蛋白或由转染哺乳类细胞或大肠杆菌的条件培养基纯化得到的EPO受体激动剂蛋白加入其中，使最终浓度达到.001nm至10nm。用一个3cc的注射器重悬浮培养物，并每个培养皿铺展1.0ml。对照(基线反应)培养物未接受集落刺激因子。阳性对照培养物接受条件培养基(PHA刺激过的人类细胞Terry Fox Lab.H2400)。将培养物在37℃、5％ CO2和润湿过的空气的条件下培养。
在峰值反应当天(第10-11天)，用一台Nikon倒置显微镜用40倍物镜组合计数那些定义为多于50个细胞的造血集落。包含少于50个细胞的细胞集团被称为簇。或者，可以通过将集落铺展在载玻片上并染色来鉴别集落，或者可以将集落挑出来，重悬浮并旋转细胞到旋转载玻片(cytospin slide)上并染色。人类脐带血的造血生长因子测定骨髓细胞传统上用于造血集落刺激因子(CSF)活性的体外测定。然而，人类骨髓并不总是能得到的，而且在捐献者之间还有相当的变异度。作为造血干细胞和祖细胞的来源，脐带血与骨髓相当(Broxmeyer等人，PANS USA 89:4109-113,1992:Mayani等人，Blood 81:3252-3258,1993)。与骨髓相比，脐带血在经常性的基础上更容易得到，将从几个捐献者身上新鲜得到的细胞汇集在一起，或为此目的建立一个低温保存细胞库，还有降低测定变异度的潜力。通过改变培养条件，和/或分析谱系特异性标记，有可能特异性地测定爆发形成集落(BFU-E)的活性。方法在收集后24小时内，用标准密度梯度(1.077g/ml Histopaque)从脐带血中分离单核细胞(MNC)。通过几个程序来已进一步富集了脐带血MNC的干细胞和祖细胞，包括免疫磁性筛选CD14-、CD34+细胞；用Applied Immune Science(Santa Clara,CA)的包被瓶淘选SBA-、CD34+的分级组分；用CellPro(Bothell,WA)抗生物素蛋白柱进行CD34+筛选。使用新鲜分离的或低温保存的CD34+细胞富集组分来进行测定。用在1ml含有未添加生长因子的培养基(Methocult H4230，得自StemCell Technologies,Vancouver,BC.)的0.9％甲基纤维素中的1×104细胞，制备样品每个连续稀释度(浓度范围为1pM到1204pM)的一式两份培养物。培养后7-9天，计数包含＞30细胞的集落。受转染的细胞系如BHK或鼠原B细胞系(pro B cellline)Baf/3的细胞系能用一个该细胞系没有的集落刺激因子受体(如人类EPO受体)转染。这些转染的细胞系可以用于确定细胞的增殖活性和/或受体结合。
实施例1可以采用这里介绍的任何一种方法或本领域技术人员已知的其它重组方法，构建编码序列重组的EPO配体的基因。为该实施例的目的，变更的位点处于EPO的残基131(Arg)和132(Thr)之间。这是一个易于受到蛋白水解的位点，因此意味着具有相对高水平柔性的表面暴露。
在这个实施例中，产生了新的N端和C端，而没有连接原始末端的接头。如方法Ⅱ所述，这通过两步PCR和一次平端连接完成。
在第一个PCR步骤中，使用一个含有作为模板的SEQ ID NO:12的DNA序列的载体，并使用引物“新起始”和“平端起始”，产生一个编码该新N端的DNA片段。这个片段被称为“片段起始”。新起始引物中下划线的序列是Nco Ⅰ限制性位点。
新起始引物=gcgcgcCCATGGACAATCACTGCTGAC SEQ IDNO:131平端起始引物=TCTGTCCCCTGTCCT SEQ ID NO:132在第二个PCR步骤中，使用一个含有作为模板的SEQ ID NO:120所示DNA序列的载体，并使用引物“新终止”和“平端终止”，产生一个编码该新C端的DNA片段。这个片段被称为“片段终止“。新终止引物中下划线的序列是HindⅢ限制性位点。
新终止引物=
gcgcgcAAGCTTATTATCGGAGTGGAGCAGCTGAGGCCGCATC SEQ ID NO:133平端终止引物=GCCCCACCACGCCTCATCTGT SEQ IDNO:134在连接步骤中，将两个PCR反应中所产生的两个片段连接在一起，用NcoⅠ和HindⅢ消化并克隆进一个表达载体。用限制性分析和DNA测序，筛选克隆以确认具有合适的序列。引物经设计产生除NcoⅠ和HindⅢ外的限制性位点，以克隆进其它表达载体。
实施例2本发明的序列重排的EPO受体激动剂的生物测定，可以采用这里描述的方法或那些熟悉本行的人所知道的其它测定。
其它用于构建变异基因、重组DNA表达、蛋白纯化、蛋白特征鉴定、生物活性测定的技术可参见WO94/12639、WO94/12638、WO95/20976、WO95/21197、WO95/20997、WO95/21254，这些专利通过引用完整地结合到本文中。
所有在此引用的参考资料、专利或申请都通过引用完整地结合到本文中，就好象在这里书面写出一样。
阅读这里揭露的资料后，各种其它的实施例对于那些熟悉本行的人来说是显而易见的，而不会偏离本发明的精神和范围。所有这样的其它实施例都将包括在所附权利要求书的范围内。
序列表(1)一般资料(ⅰ)申请人G.D.Searle and Company(ⅱ)发明名称新型促红细胞生成素受体激动剂(ⅲ)序列数134(ⅳ)通信地址(A)收信人G.D.Searle & Co(B)街道P.O.Box 5110(C)城市Chicago(D)州IL(E)国家美国(F)邮政编码60680(ⅴ)计算机可读形式(A)媒体类型软盘(B)计算机IBM兼容机(C)操作系统DOS(D)软件FastSEQ for Windows Version 2.0(ⅵ)当前申请数据(A)申请号(B)提交日期1997年10月21日(C)分类(ⅶ)在先申请数据(A)申请号60/034,044(B)提交日期1996年10月25日(ⅷ)代理律师/代理人资料(A)姓名Bennett,Dennis A(B)注册号34,547(C)参考/档案号2991/1(ⅸ)电讯资料(A)电话314-737-6986(B)传真314-737-6972(C)电报(2)SEQ ID NO:1的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度170个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:1:Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile1 5 10 15Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu20 25 30Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser35 40 45Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro50 55 60Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg65 70 75 80Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile85 90 95Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala100 105 110Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly115 120 125Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly130 135 140Gly Gly Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu145 150 155 160Arg Tyr Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu165 170(2)SEQ ID NO:2的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度170个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:2:Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr1 5 10 15Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val20 25 30Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu35 40 45Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp50 55 60Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser65 70 75 80Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser85 90 95Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ale Asp100 105 110Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys115 120 125Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly130 135 140Gly Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg145 150 155 160Tyr Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn165 170(2)SEQ ID NO:3的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度170个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:3:Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val1 5 10 15Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly20 25 30Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala35 40 45Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu50 55 60Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu65 70 75 80Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro85 90 95Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr100 105 110Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu115 120 125Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly130 135 140Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr145 150 155 160Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile165 170(2)SEQ ID NO:4的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度170个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:4:Thr Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro1 5 10 15Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Mer Glu Val Gly Gln20 25 30Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val35 40 45Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro50 55 60Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr65 70 75 80Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro85 90 95Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe100 105 110Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys115 120 125Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly Ser130 135 140Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu145 150 155 160Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr165 170(2)SEQ ID NO:5的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度170个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:5:Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp1 5 10 15Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln20 25 30Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu35 40 45Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu50 55 60Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr65 70 75 80Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp85 90 95Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg100 105 110Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu115 120 125Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly Ser Ala130 135 140Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu145 150 155 160Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr165 170(2)SEQ ID NO:6的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度170个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性
(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:6:Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr1 5 10 15Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala20 25 30Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg35 40 45Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln50 55 60Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu65 70 75 80Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala85 90 95Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys100 105 110Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr115 120 125Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly Ser Ala Pro130 135 140Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu Glu145 150 155 160Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly165 170(2)SEQ ID NO:7的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度170个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:7:Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys1 5 10 15Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val20 25 30Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly35 40 45Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu50 55 60His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu65 70 75 80Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala85 90 95Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu100 105 110Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr115 120 125Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly Ser Ala Pro Pro130 135 140Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu Glu Ala145 150 155 160Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys165 170(2)SEQ ID NO:8的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度170个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:8:Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val1 5 10 15Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu20 25 30Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln35 40 45Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln 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NO:119的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度513个碱基对(B)类型核酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:119:ACAATCACTG CTGACACTTT CCGCAAACTC TTCCGAGTCT ACTCCAATTT CCTCCGGGGA 60AAGCTGAAGC TGTACACAGG GGAGGCCTGC AGGACAGGGG ACAGATGAGG CGGCGGCTCC120CCCCACCACG CCTCATCTGT GACAGCCGAG TCCTGGAGAG GTACCTCTTG GAGGCCAAGG180AGGCCGAGAA TATCACGACG GGCTGTGCTG AACACTGCAG CTTGAATGAG AATAATCACT240GTCCCAGACA CCAAAGTTAA TTTCTATGCC TGGAAGAGGA TGGAGGTCGG GCAGCAGGCC300GTAGAAGTCT GGCAGGGCCT GGCCCTGCTG TCGGAAGCTG TCCTGCGGGG CCAGGCCCTG360TTGGTCAACT CTTCCCAGCC GTGGGAGCCC CTGCAGCTGC ATGTGGATAA AGCCGTCAGT420GGCCTTCGCA GCCTCACCAC TCTGCTTCGG GCTCTGGGAG CCCAGAAGGA AGCCATCTCC480CCTCCAGATG CGGCCTCAGC TGCTCCACTC CGA 513(2)SEQ ID NO:120的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度501个碱基对(B)类型核酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:120:GCCCCACCAC GCCTCATCTG TGACAGCCGA GTCCTGGAGA GGTACCTCTT GGAGGCCAAG 60GAGGCCGAGA ATATCACGAC GGGCTGTGCT GAACACTGCA GCTTGAATGA GAATATCACT120GTCCCAGACA CCAAAGTTAA TTTCTATGCC TGGAAGAGGA TGGAGGTCGG GCAGCAGGCC180GTAGAAGTCT GGCAGGGCCT GGCCCTGCTG TCGGAAGCTG TCCTGCGGGG 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Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val130 135140Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala145 150 155 160Cys Arg Thr Gly Asp Arg165(2)SEQ ID NO:122的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度170个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:122:Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu1 5 10 15Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser20 25 30Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Ash Ser Ser Gln Pro35 40 45Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg50 55 60Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile65 70 75 80Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala85 90 95Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly100 105 110Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly115 120 125Gly Gly Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu130 135 140Arg Tyr Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys145150 155 160Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile165 170(2)SEQ ID NO:123的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度4个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:123:Gly Gly Gly Ser1(2)SEQ ID NO:124的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度8个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:124:Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser1 5(2)SEQ ID NO:125的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度12个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:125:Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser1 5 10(2)SEQ ID NO:126的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:126:Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser1 5(2)SEQ ID NO:127的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度5个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:127:Glu Phe Gly Asn Met1 5(2)SEQ ID NO:128的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:128:Glu Phe Gly Gly Asn Met1 5(2)SEQ ID NO:129的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度9个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:129:Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met1 5(2)SEQ ID NO:130的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅱ)分子类型无(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:130:Gly Gly Ser Asp Met Ala Gly1 5(2)SEQ ID NO:131的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度27个碱基对(B)类型核酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:131:GCGCGCCCAT GGACAATCAC TGCTGAC27(2)SEQ ID NO:132的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度15个碱基对(B)类型核酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:132:TCTGTCCCCT GTCCT 15(2)SEQ ID NO:133的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度43个碱基对(B)类型核酸(C)链型单链(D)拓扑学线性
(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:133:GCGCGCAAGC TTATTATCGG AGTGGAGCAG CTGAGGCCGC ATC 43(2)SEQ ID NO:134的信息(ⅰ)顺序特征(A)长度21个碱基对(B)类型核酸(C)链型单链(D)拓扑学线性(ⅹⅰ)顺序描述SEQ ID NO:132:GCCCCACCAC GCCTCATCTG T 2权利要求
1．一种人类EPO受体激动剂多肽，包含修饰过的下面结构式的EPO氨基酸序列AlaProProArgLeuIleCysAspSerArgValLeuGluArgTyrLeuLeuGluAlaLys1020GluAlaGluAsnIleThrThrGlyCysAlaGluHisCysSerLeuAsnGluAsnIleThr3040ValProAspThrLysValAsnPheTyrAlaTrpLysArgMetGluValGlyGlnGlnAla5060ValGluValTrpGlnGlyLeuAlaLeuLeuSerGluAlaValLeuArgGlyGlnAlaLeu7080LeuValAsnSerSerGlpProTrpGluProLeuGlnLeuHisValAspLysAlaValSer90100GlyLeuArgSerLeuThrThrLeuLeuArgAlaLeuGlyAlaGlnLysGluAlaIleSer110 120ProProAspAlaAlaSerAlaAlaProLeuArgThrIleThrAlaAspThrPheArgLys130 140LeuPheArgValTyrSerAsnPheLeuArgGlyLysLeuLysLeuTyrThrGlyGluAla140 160CysArgThrGlyAspArg166其中N端的1-6个氨基酸和C端的1-5个氨基酸可以可任选地从所述EPO受体激动剂多肽上缺失。其中N端与C端或是直接地，或是通过一个能连接N端和C端的接头相连接，并分别在下列氨基酸上有新的C和N端23-2448-49111-11224-2550-51112-11325-2651-52113-11426-2752-53114-11527-2853-54115-11628-2954-55116-11729-3055-56117-11830-3156-57118-11931-3257-58119-12032-3377-78120-12133-3478-79121-12234-3579-80122-12335-3680-81123-12436-3781-82124-12537-3882-83125-12638-3984-85126-12740-4185-86127-12841-4286-87128-12943-4487-88129-13044-4588-89131-13245-46 108-10946-47 109-11047-48 110-111并且所述EPO受体激动剂多肽可以可选地紧跟着(甲硫氨酸-1)、(丙氨酸-1)或(甲硫氨酸-2，丙氨酸-1)。
2．如权利要求1所陈述的EPO受体激动剂多肽，其中所述接头选自GlyGlyGlySerSEQ ID NO:123GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerSEQ ID NO:124GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGlyGlyGlySerSEQ ID NO:125SerGlyGlySerGlyGlySerSEQ ID NO:126GluPheGlyAsnMetSEQ ID NO:127GluPheGlyGlyAsnMetSEQ ID NO:128GluPheGlyGlyAsnGlyGlyAsnMetSEQ ID NO:129和GlyGlySerAspMetAlaGlySEQ ID NO:130。
3．权利要求1的EPO受体激动剂，选自SEQ ID NO:1；SEQ ID NO:2；SEQ ID NO:3；SEQ ID NO:4；SEQID NO:5；SEQ ID NO:6；SEQ ID NO:7；SEQ ID NO:8；SEQ ID NO:9；SEQ ID NO:10；SEQ ID NO:11；SEQ ID NO:12；SEQ ID NO:13；SEQID NO:14；SEQ ID NO:15；SEQ ID NO:16；SEQ ID NO:17；SEQ IDNO:18；SEQ ID NO:19；SEQ ID NO:20；SEQ ID NO:21；SEQ IDNO:22；SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:24；SEQ ID NO:25；SEQ IDNO:26；SEQ ID NO:27；SEQ ID NO:28；SEQ ID NO:29；SEQ IDNO:30；SEQ ID NO:31；SEQ ID NO:32；SEQ ID NO:33；SEQ IDNO:34；SEQ ID NO:35；SEQ ID NO:36；SEQ ID NO:37；SEQ IDNO:38；SEQ ID NO:39；SEQ ID NO:40；SEQ ID NO:41；SEQ IDNO:42；SEQ ID NO:43；SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:45；SEQ IDNO:46；SEQ ID NO:47；SEQ ID NO:48；SEQ ID NO:49；SEQ IDNO:50；SEQ ID NO:51；SEQ ID NO:52；SEQ ID NO:53；SEQ IDNO:54；SEQ ID NO:55；SEQ ID NO:56；SEQ ID NO:57；SEQ IDNO:58；SEQ ID NO:59和SEQ ID NO:122。
4．权利要求3的EPO受体激动剂多肽，其中的接头序列(GlyGlyGlyGlySer SEQ ID NO:123)被选自以下的一个接头序列置换GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerSEQ ID NO:124GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGlyGlyGlySerSEQ ID NO:125SerGlyGlySerGlyGlySerSEQ ID NO:126GluPheGlyAsnMetSEQ ID NO:127GluPheGlyGlyAsnMetSEQ ID NO:128GluPheGlyGlyAsnGlyGlyAsnMetSEQ ID NO:129和GlyGlySeAspMeAlaGlySEQ ID NO:130。
5．一种核酸分子，包含编码权利要求1的EPO受体激动剂多肽的DNA序列。
6．一种核酸分子，包含编码权利要求2的EPO受体激动剂多肽的DNA序列。
7．一种核酸分子，包含编码权利要求3的EPO受体激动剂多肽的DNA序列。
8．一种核酸分子，包含选自以下的一个编码权利要求3的EPO受体激动剂多肽的DNA序列SEQ ID NO:60；SEQ ID NO:61；SEQ ID NO:62；SEQ ID NO:63；SEQ ID NO:64；SEQ ID NO:65；SEQ ID NO:66；SEQ ID NO:67；SEQID NO:68；SEQ ID NO:69；SEQ ID NO:70；SEQ ID NO:71；SEQ IDNO:72；SEQ ID NO:73；SEQ ID NO:74；SEQ ID NO:75；SEQ IDNO:76；SEQ ID NO:77；SEQ ID NO:78；SEQ ID NO:79；SEQ IDNO:80；SEQ ID NO:81；SEQ ID NO:82；SEQ ID NO:83；SEQ IDNO:84；SEQ ID NO:85；SEQ ID NO:86；SEQ ID NO:87；SEQ IDNO:88；SEQ ID NO:89；SEQ ID NO:90；SEQ ID NO:91；SEQ IDNO:92；SEQ ID NO:93；SEQ ID NO:94；SEQ ID NO:95；SEQ IDNO:96；SEQ ID NO:97；SEQ ID NO:98；SEQ ID NO:99；SEQ IDNO:100；SEQ ID NO:101；SEQ ID NO:102；SEQ ID NO:103；SEQ IDNO:104；SEQ ID NO:105；SEQ ID NO:106；SEQ ID NO:107；SEQ IDNO:108；SEQ ID NO:109；SEQ ID NO:110；SEQ ID NO:111；SEQ IDNO:112；SEQ ID NO:113；SEQ ID NO:114；SEQ ID NO:115；SEQ IDNO:116；SEQ ID NO:117；SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119。
9．一种核酸分子，包含编码权利要求4的EPO受体激动剂多肽的DNA序列。
10．一种产生EPO受体激动剂多肽的方法，包括让用一个复制型载体转化或转染的宿主细胞在适宜的营养条件下生长，其中所述载体包含权利要求5、6、7、8或9所述的核酸分子，其方式允许所述EPO受体激动剂多肽表达，并且回收所述EPO受体激动剂多肽。
11．一种组合物，包括一种依照权利要求1、2、3或4的EPO受体激动剂多肽；和一种药学上可接受的载体。
12．一种组合物，包括一种依照权利要求1、2、3或4的EPO受体激动剂多肽；一种因子；和一种药学上可接受的载体。
13．权利要求12的组合物，其中所述因子选自GM-CSF、G-CSF、c-mpl配体、M-CSF、IL-1、IL-4、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、LIF、flt3/flk2配体、人类生长激素、B细胞生长因子、B细胞分化因子、嗜酸性粒细胞分化因子和干细胞生长因子、IL-3变异体、融合蛋白、G-CSF受体激动剂、c-mpl受体激动剂、IL-3受体激动剂、多功能受体激动剂。
14．一种刺激患者体内造血细胞产生的方法，包括下面步骤将权利要求1、2、3或4的一种EPO受体激动剂多肽给予所述患者。
15．一种用于红细胞祖细胞(progenitor)的选择性离体扩大培养的方法，包括下面步骤(a)在包含权利要求1、2、3或4的多肽的培养基中培养红细胞祖细胞；然后(b)收获所述的培养细胞。
16．一种用于红细胞祖细胞的选择性离体扩大培养的方法，包括下面步骤(a)将红细胞祖细胞与其它细胞分离开来；(b)在包含权利要求1、2、3或4的多肽的选定培养基中培养所述分离的红细胞祖细胞；然后(c)收获所述的培养细胞。
17．一种方法，用于对患有造血紊乱的患者的治疗，包括下面步骤(a)取出红细胞祖细胞；(b)在包含权利要求1、2、3或4的多肽的选定培养基中培养所述红细胞祖细胞；(c)收获所述的培养细胞；然后(d)将所述培养细胞移植入所述患者体内。
18．一种方法，用于对患有造血紊乱的患者的治疗，包括下面步骤(a)取出红细胞祖细胞；(b)将红细胞祖细胞与其它细胞分离开来；(c)在包含权利要求1、2、3或4的多肽的选定培养基中培养所述分离的红细胞祖细胞；(d)收获所述的培养细胞；然后(e)将所述培养细胞移植入所述患者体内。
19．一种权利要求15的方法，其中所述红细胞祖细胞是从外周血中分离的。
20．一种权利要求16的方法，其中所述红细胞祖细胞是从外周血中分离的。
21．一种权利要求17的方法，其中所述红细胞祖细胞是从外周血中分离的。
22．一种权利要求18的方法，其中所述红细胞祖细胞是从外周血中分离的。
全文摘要
公开了新型促红细胞生成素受体激动剂蛋白、编码所述促红细胞生成素受体激动剂蛋白的DNA、制备所述促红细胞生成素受体激动剂蛋白的方法以及使用所述促红细胞生成素受体激动剂蛋白的方法。
文档编号A61K38/22GK1234073SQ97198973
公开日1999年11月3日 申请日期1997年10月23日 优先权日1996年10月25日
发明者C·A·麦惠特, Y·Q·冯, N·萨默斯 申请人:G·D·瑟尔公司