一种药物组合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 两亲性共聚物在水溶液中自组装成的核壳结构可以在一定程度上增加疏水药物 的溶解性，稳定药物，使药物在体内的滞留时间得到延长，并且能够降低药物对人体的毒副 作用。近十几年来，由两亲性高分子材料组成的纳米粒子给药体系，受到了国际医药界的广 泛关注，并应用于基因药物、生物诊断、抗转染药物和药物控制释放体系。
[0003] 聚乙烯亚胺（PEI)作为药物载体具有一定的毒性，且毒性取决于分子质量，分子 量越大，细胞毒性越大。一个可行的降低毒性的方法是将低分子量的聚乙烯亚胺与其他聚 合物结合，例如壳聚糖，聚乙二醇等。棕榈酸（Palmiticacid)即十六（烷）酸，是一种存 在于动植物油脂中的饱和脂肪酸。在确定线粒体制剂完整性的前提下，经棕榈酸处理过的 线粒体细胞，腺嘌呤核苷酸的易位表达保持不变，说明棕榈酸能够对细胞有所作用但是不 会对细胞产生损伤。
[0004] 硼替佐米是一种小分子蛋白酶抑制剂，其对细胞的生长，存活，凋亡和细胞粘附基 因的表达都会产生影响。紫杉醇目前的临床应用很广泛，是常用的抗肿瘤药物之一。两者 连用，在一定程度上可以促进肿瘤细胞凋亡，增强化疗敏感性，克服化疗耐药性。然而，硼替 佐米紫杉醇的临床使用和疗效被水溶性差、稳定性差、生物利用度低、对正常组织毒性大所 严重限制。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的之一在于提供一种药物组合物。本发明 的药物组合物以两亲性聚合物聚乙烯亚胺-棕榈酸（PEI-PA)为纳米药物载体，可以同时携 载硼替佐米和紫杉醇两种疏水药物，载药量高，能够解决药物自身疏水的问题。
[0006] 为达上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0007] 一种药物组合物，包括载体和负载在载体上的药物，其中，所述药物为硼替佐米和 紫杉醇，所述载体为聚乙烯亚胺-棕榈酸（PEI-PA)聚合物，其结构式如（I)所示：
[0008]
【主权项】
1. 一种药物组合物，包括载体和负载在载体上的药物，其中，所述药物为硼替佐米和紫 杉醇，所述载体为聚乙烯亚胺-棕榈酸聚合物，其结构式如（I)所示：
其中，Rp R2、R3、R4、RjPR6为 H 或者 CH3(CH2)14COO,且 Rp R2、R3和 R4至少有一个为 CH3(CH2)14COO, η 为 10 ?150〇
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述R i、R2、馬和R 4有两个或三个 为 CH3 (CH2) 14C00 ; 优选地，所述η的范围为30?60。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述硼替佐米和紫杉醇与聚乙 烯亚胺-棕榈酸的质量比为〇. 1 %?30%。
4. 一种权利要求1-3任一项所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤： (1) 将超支化聚乙烯亚胺与棕榈酸进行酰胺反应，得聚乙烯亚胺-棕榈酸聚合物，其 中，聚乙烯亚胺的数均分子量为5000?100000 ; (2) 将所述聚乙烯亚胺-棕榈酸聚合物、硼替佐米和紫杉醇溶于与水不互溶的有机溶 剂中，再与表面活性剂水溶液混合，超声，减压去除有机溶剂后离心洗涤，获得所述药物组 合物。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)具体过程为，所述棕榈酸溶 于有机溶剂中，向其中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑）-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯和/ 或N，N-二异丙基乙胺反应，将反应后的混合溶液加入到溶于有机溶剂的聚乙烯亚胺中进 行反应； 优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二甲基甲酰胺中的1种或2种以上的混 合。
6. 根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述棕榈酸与聚乙烯亚胺的质量 比为1:0. 5?2 ; 优选地，所述棕榈酸与2-(7-偶氮苯并三氮唑）-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯、 Ν，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1: (0· 8?L 5) : (0· 8?L 5); 优选地，所述反应的时间为6?24h。
7. 根据权利要求4-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中所述有机溶剂为 二氯甲烷和/或三氯甲烷； 优选地，所述表面活性剂为聚乙烯醇、土温80、司盘和十二烷基磺酸钠中的一种或两种 以上的混合物，优选为聚乙烯醇； 优选地，所述表面活性剂水溶液中表面活性剂的质量浓度为0. 5?3%。
8. 根据权利要求4-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中所述聚乙烯亚 胺-棕榈酸与硼替佐米和紫杉醇两者之和的质量比为10?100:1，硼替佐米和紫杉醇的质 量比为1:0. 1?10。
9. 根据权利要求4-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤⑵中所述超声的条件 为100?300W功率下超声3?lOmin，优选在120?220W的功率下超声4?6min ; 优选地，所述离心的速度为12000?18000转，离心的时间为5?15min。
10. 权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备用于肿瘤细胞抑制药物中的应用。
【专利摘要】一种药物组合物，包括载体和负载在载体上的药物，所述药物为硼替佐米和紫杉醇，所述载体为聚乙烯亚胺-棕榈酸(PEI-PA)聚合物。上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：将超支化聚乙烯亚胺与棕榈酸进行酰胺反应，得聚乙烯亚胺-棕榈酸聚合物，其中，聚乙烯亚胺的数均分子量为5000～100000；将所述聚乙烯亚胺-棕榈酸聚合物、硼替佐米和紫杉醇溶于与水不互溶的有机溶剂中，加入表面活性剂的水溶液，混合，超声，减压去除有机溶剂后离心洗涤，获得所述药物组合物。本发明的该药物组合物可用于制备肿瘤细胞抑制剂。
【IPC分类】A61K31-337, A61K38-05, A61K31-69, A61P35-00, A61K47-34
【公开号】CN104523716
【申请号】CN201410759451
【发明人】吴雁, 张瑞锐, 苏世帅, 刘英华
【申请人】国家纳米科学中心
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月11日