含有神经酸和磷脂类化合物的注射剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体是含有神经酸和磷脂类化合物的注射剂药物，以 及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 神经酸，顺-15-二十四碳烯酸，是一种长链的单不饱和脂肪酸，是神经组织中生 物膜的重要组成成分、脑甙髓质的标志性成分、脑神经纤维和神经细胞的核心天然成分， 也是神经细胞特别是脑细胞、视神经细胞、周围神经生长、再发育和功能维持的必需的营养 素，主要以鞘糖脂和鞘磷脂的形式存在于人体脑组织中，在髓鞘的生物合成中起重要作用， 对通过神经细胞膜上的离子通道和受体来完成信息传递和信息加工起着重要的调节作用； 研究表明，神经酸对心脑血管、脑组织有保护作用，神经酸也是各国科学家公认的世界上第 一个，也是唯一一个能修复疏通受损大脑神经通路----神经纤维，并促使神经细胞再生的 双效神奇物质；较高的血浆神经酸水平可以降低急性缺血性脑卒中的发生风险，神经酸的 缺乏将会引起脑功能衰退、脑功能障碍、脑中风后遗症、老年痴呆、脑瘫、脑萎缩、记忆力减 退、失眠健忘等脑疾病；神经酸在人体自身很难生成，需要通过体外摄取来补充。
[0003] 磷脂，是含有磷脂根的类脂化合物，是组成生物膜的主要成分，本发明的磷脂包括 卵磷脂（磷脂酰胆碱）、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇等，具有营养脑神经、活化脑细胞、维持 新陈代谢和基础代谢、分解体内过高的血脂和过高的胆固醇、保护血管循环顺畅、缓解心脑 血管壁的压力等作用，随着年龄的增长，人体内的卵磷脂会逐渐减少，补充磷脂，尤其是卵 磷脂对于人体健康十分重要。
[0004] 卵磷脂的通用名磷脂酰胆碱，被誉为与蛋白质、维生素并列的"第三营养素"，上世 纪九十年代以来，磷脂研究在生命科学和脑科学领域已经取得了显著的成效，卵磷脂对人 体的营养与健康具有良好的功效，表现在：1、人体营养需要：人体所需的外源性胆碱90%是 由卵磷脂提供，卵磷脂提供胆碱有两大益处：其一，不像游离胆碱会因肠道中微生物作用而 降解成为甲胺；其次，是在肝以及其他纤维组织中由脑磷脂（PE)的连续甲基化获得胆碱， 且这一合成过程需要一定时间，故当膳食胆碱不足时，体内尚存卵磷脂（PC)的内源资源 即可补充人体需要；2、对血清脂质的调节作用：调节血清脂质水平意味着能降低胆固醇水 平，保护肝脏，也能改善记忆力，加强免疫力以及抗脂肪肝的活力；3、健康心脏：在20世纪 60年代，科学家们就发现卵磷脂可能具有保护心脏的作用，在进一步的研究中，终于证实卵 磷脂对心脏健康有积极作用，这是因为它能调节胆固醇在人体内的含量、有效降低胆固醇、 高血脂及冠心病的发病率；4、有益大脑：脑神经细胞中卵磷脂的含量约占其质量的17%? 20%，"胆碱"是卵磷脂的基本成分，卵磷脂的充分供应保证充分的"胆碱"与人体内的"乙 酰"合成为"乙酰胆碱"，"乙酰胆碱"是大脑内的一种信息传导物质，从而提高脑细胞的活 性化程度，提高记忆与智力水平；5、预防和治疗动脉硬化症：卵磷脂具有乳化、分解油脂的 作用，可增进血液循环，改善血清脂质，清除过氧化物，使血液中胆固醇及中性脂肪含量降 低，减少脂肪在血管内壁的滞留时间，促进粥样硬化斑的消散，防止由胆固醇引起的血管内 膜损伤。服用卵磷脂对高血脂和高胆固醇具有显著的功效，因而可预防和治疗动脉硬化症 (高血压、心肌梗塞、脑溢血）；6、柔润皮肤：卵磷脂是人体每一个细胞不可缺少的物质，如果 缺乏，就会降低皮肤细胞的再生能力，导致皮肤粗糙、有皱纹，如能适当摄取卵磷脂，皮肤再 生活力就可以保障，再加上卵磷脂良好的亲水性和亲油性，皮肤当然就有光泽了。另外，卵 磷脂所含的肌醇还是毛发的主要营养物，能抑制脱发，使白发慢慢变黑；7、延缓衰老：人随 着年龄增长，记忆力会减退，其原因与乙酰胆碱含量不足有一定关系，脑部的神经传导物质 (乙酰胆碱）减少是引起老年痴呆的主要原因，乙酰胆碱是神经系统信息传递时必需的化合 物，而且"胆碱"是卵磷脂的基本成分，卵磷脂的充分供应将保证机体内有足够的胆碱与人 体内的乙酰结合为"乙酰胆碱"，从而成为大脑提供充分的信息传导物质，大脑能直接从血 液中摄取卵磷脂及胆碱，并很快转化为乙酰胆碱，长期补充卵磷脂可以减缓记忆力衰退的 进程，预防或推迟老年痴呆的发生；8、调剂心理：社会竞争日趋激烈，人们长期处在紧张的 环境和种种压力下，常患有焦虑、急躁、易怒、失眠、耳鸣等症，即植物神经紊乱，通常被称为 神经衰弱，经常补充卵磷脂，可使大脑神经及时得到营养补充，保持健康的工作状态，利于 消除疲劳，激化脑细胞，改善因神经紧张而引起的急躁、易怒、失眠等症；9、活化肺功能：肺 泡为体内摄取氧气的细胞，肺泡湿润，吸入的氧气容易溶解，反之则造成机体缺氧，卵磷脂 具有很好的亲水性，能使肺泡保持湿润，从而提高机体氧气的摄入量，对于肺功能较弱或吸 烟者肺泡干燥、摄氧不足，而且运动，工作后更易因缺氧而疲劳，应当多补充卵磷脂。
[0005] 神经酸或磷脂已经被加工成各种保健食品，如软胶囊、片剂等，还没有发现磷脂和 神经酸的复方组合物。
[0006] 不利的影响是，神经酸的口服吸收利用度并不好，大约在30%左右，因此，将神经 酸制备为注射剂，有利于其生物利用和临床使用。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种含有磷脂、神经酸和注射用水的脂肪乳注射液，所述注 射液中注射用水的含量以重量比计大于70%，并且注射液中的脂肪球粒径小于2pm，例如 使注射液中的脂肪球粒径为2ym、1ym、0. 5ym、0. 2ym等； 优选的，本发明提供一种含有磷脂、神经酸和注射用水的脂肪乳注射液，所述注射液中 注射用水的含量以重量比计大于75%，并且注射液中的脂肪球粒径小于lym，例如使注射 液中的脂肪球粒径为〇. 7ym、0. 5ym、0. 3ym等等。
[0008] 本发明所述的磷脂包括卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇；特殊的，本发明所述 的磷脂尤其指卵磷脂。
[0009] 本发明的另一方面提供磷脂与神经酸以任意比例的组合，优选以协同作用的剂量 的比率存在的本发明组合，或者优选以磷脂能保护神经酸在注射液中的稳定性比率存在的 本发明组合，例如磷脂与神经酸以重量比为1: (〇. 005?1)的比例组合， 优选磷脂与神经酸以重量比为1: (0. 006?0. 8)的比例组合， 优选磷脂与神经酸以重量比为1: (0. 008?0. 6)的比例组合， 优选磷脂与神经酸以重量比为1: (〇. 01?〇. 5)的比例组合， 优选磷脂与神经酸以重量比为1: (〇. 02?0. 3)的比例组合， 优选磷脂与神经酸以重量比为1: (〇. 03?0. 2)的比例组合， 优选磷脂与神经酸以重量比为1: (〇. 05?0. 1)的比例组合， 优选磷脂与神经酸以重量比为1: (0. 06?0. 1)的比例组合， 具体的，例如优选磷脂与神经酸以重量比为1:0. 〇1、1:〇. 02、1:0. 04、1:0. 05、1:0. 06、 1:0. 08、1:0. 09、1:0. 1、1:0. 2、1:0. 3、1:0. 4、1:0. 5、1:0. 6、1:0. 7、1:0. 8、1:0. 9、1:1 等的比 例组合。
[0010] 进一步的，本发明提供一种含有神经酸、卵磷脂、注射用水和下述一种或多种成分 的脂肪乳注射液：DHA(二十二碳六烯酸）、花生四烯酸、亚麻酸（包括a-亚麻酸或Y -亚 麻酸）、亚油酸、共轭亚油酸、共轭亚油酸甘油酯、磷脂酰丝氨酸、多烯磷脂酰胆碱、磷脂酰乙 醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、植物留醇、植物留醇酯、植物留烷醇酯、大豆油、中链甘油三 酸酯、结构甘油三酯；其中注射用水的含量以重量比计大于70%，卵磷脂与神经酸以重量比 为1: (0. 005?1)的比例组合，并且注射液中的脂肪球粒径小于2iim，优选注射液中的脂肪 球粒径小于1ym，最优选注射液中的脂肪球粒径小于0. 5iim，，例如使注射液中的脂肪球 粒径为 1Um、0. 5um、0. 3um等。
[0011] 应当说明和本领域技术人员可以理解的是，本发明所述DHA、花生四烯酸、亚麻酸 (包括a-亚麻酸或Y-亚麻酸)、亚油酸、共轭亚油酸、共轭亚油酸甘油酯、磷脂酰丝氨酸、 多烯磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、植物留醇、植物留醇酯、植物甾 烷醇酯、大豆油、中链甘油三酸酯、结构甘油三酯等都是脂肪类或脂溶性物质，本发明将上 述除卵磷脂、神经酸外的脂肪类或脂溶性物质称之为"其它脂溶性物质"，通常是从植物油 或蛋黄中提取的，或者是从植物油中提取后进一步再合成化合物，例如，卵磷脂是从大豆油 或蛋黄中提取的，磷脂酰丝氨酸是以卵磷脂和L-丝氨酸为原料，采用磷脂酶转化反应后， 纯化后制得；再例如，植物留醇包括从大豆油、菜籽油、玉米油、葵花籽油、塔罗油中提取的 谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇等； 另一方面，本发明所述磷脂、神经酸、DHA、花生四烯酸、亚麻酸、a-亚麻酸、亚麻 酸、亚油酸、共轭亚油酸、共轭亚油酸甘油酯、磷脂酰丝氨酸、多烯磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇 胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、植物留醇、植物留醇酯、植物留烷醇酯、大豆油、中链甘油三酸 酯、结构甘油三酯等这些脂肪类或脂溶性物质，通常会以一定含量的比例存在于植物油脂 中，特殊的，本发明所述的上述脂溶性物质还包括含有这些脂溶性物质的植物油，例如，卵 磷脂以40?60%的含量存在于大豆油提取物或油酸中，卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇 和磷脂酰甘油以总磷脂含量大于35%的比例存在于磷虾油中，神经酸以大于5%的含量存在 于兀宝枫籽油或蒜头果油中，DHA以大于35%的含量存在于裂壶藻（或吾肯氏壶藻或寇氏隐 甲藻）的藻油中，亚麻酸以大于40%的含量存在于牡丹籽油或杜仲籽油中，亚油酸以20%? 40%的含量存在于水飞蓟籽油、红花籽油、盐地碱蓬籽油或茶叶籽油中，等等。
[0012] 应当说明和理解的是，本发明所述的卵磷脂、神经酸、DHA、花生四烯酸、亚麻酸、 a-亚麻酸、Y_亚麻酸、亚油酸、共轭亚油酸、共轭亚油酸甘油酯、磷脂酰丝氨酸、多烯磷脂 酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、植物留醇、植物留醇酯、植物留烷醇酯、中 链甘油三酸酯或结构甘油三酯等既可以是纯品或最接近纯品的物质应用于本发明，也可以 是含有神经酸、卵磷脂、DHA、花生四烯酸、亚麻酸、a-亚麻酸、亚麻酸、亚油酸、共轭亚 油酸、共轭亚油酸甘油酯、磷脂酰丝氨酸、多烯磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷 脂酰甘油、植物留醇、植物留醇酯、植物留烷醇酯、中链甘油三酸酯或结构甘油三酯的非纯 品应用于本发明，例如是以植物油提取物或植物提取物油应用于本发明，例如，神经酸含量 大于5%的元宝枫籽油或蒜头果油作为神经酸的供体，直接应用于本发明，亚麻酸含量大于 40%的于牡丹籽油或杜仲籽油作为亚麻酸的供体，直接应用于本发明，亚油酸含量在20%? 55%的水飞蓟籽油、红花籽油、盐地碱蓬籽油或茶叶籽油作为亚油酸的供体，直接应用于本 发明。
[0013] 进一步的，本发明脂肪乳注射液还包括其它水溶性物质，所述"其它水溶性物质" 包括甘油、氯化钠、葡萄糖、果糖、转化糖、氨基酸、水溶性维生素等，用于调节本发明脂肪乳 注射液的渗透压，或者能够提供患者所需的糖、电解质、氨基酸等有利、有益的成分。
[0014] 特殊的，本领域技术人员应当理解，本发明脂肪乳注射液所使用的所有成分或物 质，应当是精制的、纯净度最高级别的，优选是注射级的。
[0015] 进一步的，本发明上述的脂肪乳注射液，视需要还可以含有pH值调节剂，将本发 明注射用脂肪乳调节至所需的pH值，通常将本发明注射用的pH值调节在5. 5?8. 5,优选 将本发明注射用的pH值调节在6?8,优选的pH值调节剂通常是碱性的，优选氢氧化钠、 氢氧化钾、精氨酸、赖氨酸等，视需要还可以含有抗氧剂，例如维生素C、维生素E、L-半胱氨 酸。
[0016]特殊并进一步优选的，本发明提供一种含有神经酸、卵磷脂、其它水溶性物质、其 它脂溶性物质和注射用水的脂肪乳注射液，其中注射用水的含量以重量比计大于70%，卵磷 脂与神经酸的重量比为1: (〇. 005?1)，并且注射液中的脂肪球粒径小于2ym，优选乳液 中的脂肪球粒径小于1Um、0. 7ym、0. 5ym或0. 3ym，所述其它水溶性物质包括甘油、氯化 钠、葡萄糖、果糖、转化糖、氨基酸或者水溶性维生素，所述其它脂溶性物质包括下述一种或 多种成分：DHA、花生四烯酸、亚麻酸（包括a-亚麻酸或亚麻酸）、亚油酸、共轭亚油酸、 共轭亚油酸甘油酯、磷脂酰丝氨酸、多烯磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘 油、植物留醇、植物留醇酯、植物留烷醇酯、大豆油、中链甘油三酸酯、结构甘油三酯。
[0017]具体的，本发明提供一种含有神经酸、卵磷脂和注射用水的脂肪乳注射液，其中注 射用水的含量以重量比计大于70%，并且注射液中的脂肪球粒径小于2ym，例如使液体中 的脂肪球粒径小于1Um、0. 7ym、0. 5iim或0. 3iim等； 具体的，本发明提供一种含有神经酸、卵磷脂、大豆油和注射用水的脂肪乳注射液，其 中注射用水的含量以重量比计大于70%，并且注射液中的脂肪球粒径小于2pm，例如使液 体中的脂肪球粒径小于1ym、0. 7ym、0. 5iim或0. 3iim等； 具体的，本发明提供一种含有神经酸、卵磷脂、大豆油、甘油和注射用水的脂肪乳注射 液，其中注射用水的含量以重量比计大于70%，并且注射液中的脂肪球粒径小于2ym，例如 使液体中的脂肪球粒径小于1ym、0. 7ym、0. 5iim或0. 3iim等； 具体的，本发明提供一种含有神经酸、卵磷脂、大豆油、中链甘油三酸酯、甘油和注射用 水的脂肪乳注射液，其中注射用水的含量以重量比计大于70%，并且注射液中的脂肪球粒径 小于2ym，例如使液体中的脂肪球粒径小于1ym、0. 7ym、0. 5iim或0. 3iim等； 具体的，本发明提供一种含有神经酸、卵磷脂、结构甘油三酯和注射用水的脂肪乳注射 液，其中注射用水的含量以重量比计大于70%，并且注射液中的脂肪球粒径小于2ym，例如 使液体中的脂肪球粒径小于1ym、0. 7ym、0. 5iim或0. 3iim等； 具体的，本发明提供一种含有神经酸、卵磷脂、葡萄糖和注射用水的脂肪乳注射液，其 中注射用水的含量以重量比计大于70%，并且注射液中的脂肪球粒径小于2pm，例如使液 体中的脂肪球粒径小于1ym、0. 7ym、0. 5iim或