的。
[0196] 在某些实施例中，在此提供的反义化合物或反义寡核苷酸靶向AR的外显子8内， 例如SEQ ID NO: 1的核苷酸区域182517-189455内。在某些实施例中，靶向AR的外显子8 的在此提供的反义化合物在SEQ ID NO: 1的核苷酸区域182958-182973或183049-183064 中是互补的。
[0197] 在某些实施例中，在此提供的反义化合物或反义寡核苷酸靶向AR的内含子1内， 例如SEQ ID NO: 1的核苷酸区域5594-27671或27854-102086内。在某些实施例中，靶向 AR的内含子1的在此提供的反义化合物在SEQ ID NO: 1的以下核苷酸区域的任一项内是 互补的：5666-5681、6222-6237、6701-6716、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、 10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、 13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、 18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、 42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58739、58720-58735、58721-58736、 58722-58737、58723-58738、58724-58739、58724-58739、58725-58740、58725-58740、 58725-58740、58750-58769、58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、 58754-58769、58755-58770、60902-60917 或 67454-67469。
[0198] 在某些实施例中，在此提供的反义化合物或反义寡核苷酸靶向AR的内含子2内， 例如SEQ ID N0:1的核苷酸区域102239-139550或139835-144840内。在某些实施例中， 靶向AR的内含子2的在此提供的反义化合物在SEQ ID NO: 1的任何以下核苷酸区域内是 互补的：114874-114889、115272-115287、115365-115380 或 134971-134986。
[0199] 在某些实施例中，当被反义化合物或反义寡核苷酸靶向时，SEQ ID N0:1的以 下核苷酸区域展示出至少 50 % 抑制：3099-3114、3120-3135、3351-3366、3353-3368、 3361-3376、3513-3528、3519-3534、3768-3783、3799-3814、3851-3866、3888-3903、 4059-4074、4534-4549、4555-4570、4571-4586、4578-4593、4655-4670、4699-4714、 4750-4765、4755-4770、4865-4880、5054-5069、5060-5075、5061-5076、5062-5077、 5155-5170、5265-5280、5392-5407、5448-5463、5483-5498、7543-7558、8471-8486、 8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、 11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、 16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、 39055-39070,40615-40630,42017-42032,56050-56065,58719-58734,58720-58735, 58720-58739、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、 58750-58765、58750-58769、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、 58755-58770、60902-60917、67454-67469、102156-102171、114874-114889、 114874-114889、115272-115287、115365-115380、134971-134986、144856-144871、 181695-181710、182958-182973 以及 183049-183064。
[0200] 在某些实施例中，当被反义化合物或反义寡核苷酸靶向时，SEQ ID N0:1的以 下核苷酸区域展示出至少 60 % 抑制：3799-3814、3851-3866、3888-3903、4059-4074、 4534-4549、4555-4570、4571-4586、4578-4593、4655-4670、4699-4714、4755-4770、 4865-4880、5060-5075、5061-5076、5062-5077、5155-5170、5265-5280、5392-5407、 5448-5463,5483-5498,7543-7558,8471-8486,8638-8653,9464-9479,10217-10232, 10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、 13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、 29329-29344、32290-32305、33315-33330、42017-42032、56050-56065、58719-58734、 58720- 58735、58720-58739、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、 58725-58740、58750-58765、58750-58769、58751-58766、58752-58767、58753-58768、 58754-58769、58755-58770、67454-67469、102156-102171、115272-115287、 115365-115380、144856-144871、181695-181710、182958-182973 以及 183049-183064。
[0201] 在某些实施例中，当被反义化合物或反义寡核苷酸靶向时，SEQ ID N0:1的以 下核苷酸区域展示出至少 70 % 抑制：3799-3814、3851-3866、3888-3903、4059-4074、 4534-4549、4655-4670、4699-4714、4755-4770、4865-4880、5060-5075、5062-5077、 5155-5170、5265-5280、5392-5407、5448-5463、5483-5498、7543-7558、8471-8486、 8638-8653、9464-9479、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、 13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、 18865-18880、33315-33330、42017-42032、58719-58734、58720-58739、58720-58735、 58721- 58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、58750-58769、 58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、 102156-102171、115365-115380、144856-144871、181695-181710、182958-182973 以及 183049-183064。
[0202] 在某些实施例中，当被反义化合物或反义寡核苷酸靶向时，SEQ ID N0:1的以 下核苷酸区域展示出至少 80 % 抑制：3799-3814、3851-3866、3888-3903、4059-4074、 4534-4549、4655-4670、4699-4714、4755-4770、4865-4880、5060-5075、5062-5077、 5155-5170、5265-5280、5392-5407、5448-5463、5483-5498、8471-8486、8638-8653、 9464-9479、10865-10880、11197-11212、13189-13204、16793-16808、58719-58734、 58720-58735、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、 58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、 102156-102171、144856-144871、181695-181710、182958-182973 以及 183049-183064。
[0203] 在某些实施例中，当被反义化合物或反义寡核苷酸靶向时，SEQ ID N0:1的以 下核苷酸区域展示出至少 90 % 抑制：4534-4549、5060-5075、5062-5077、5155-5170、 5265-5280、5448-5463、58720-58735、58721-58736、58722-58737、58723-58738、 58724-58739、58725-58740、58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、 58754-58769、58755-58770、182958-182973 以及 183049-183064。
[0204] 在某些实施例中，以下反义化合物或反义寡核苷酸靶向雄激素受体核酸的一个区 域并且实现雄激素受体mRNA的至少50%抑制，ISIS ID:549332、549334、549338、549347、 549358、549360、549361、549362、549366、549371、549372、549374、549377、549379、549380、 549381、549387、549390、549414、549432、549434、549457、549458、549459、560071、560098、 560099、560100、560131、560132、560133、560137、569213、569215、569216、569220、569222、 569223、569227、569228、569229、569236、569238、583559、583567、583608、583609、583613、 583635、583638、583662、583795、583796、583799、583834、583919、584145、584148、584149、 584152、584157、584158、584162、584163、584165、584166、584167、584168、584179、584180、 584183、584184、584192、584233、584242、584245、584263、584269、584274、584312、584329、 584361、584465、584465、584468、584469、584469、584495、584495、585233、585259、585262、 585263、585264、585265、585268、585269、585271、585274、586124、586224、586224、586225、 586225、586227 以及 586227。
[0205] 在某些实施例中，以下反义化合物或反义寡核苷酸靶向雄激素受体核酸的一个区 域并且实现雄激素受体mRNA的至少50%抑制，SEQ ID NO: 12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、46、49、53、54、 55、57、59、63、92、93、95、101、125、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、 160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176 以及 177。
[0206] 在某些实施例中，以下反义化合物或反义寡核苷酸靶向雄激素受体核酸的一个区 域并且实现雄激素受体mRNA的至少60%抑制，ISIS ID:549332、549334、549338、549347、 549358、549360、549361、549362、549366、549371、549372、549374、549377、549379、549380、 549381、549387、549390、549414、549432、549434、549457、549458、549459、560071、560098、 560099、560100、560131、560137、569213、569216、569222、569228、569236、583795、583796、 583799、584145、584148、584149、584152、584157、584158、584162、584163、584165、584166、 584167、584168、584179、584180、584183、584184、584192、584233、584242、584245、584274、 584312、584361、584468、584469、585233、585259、585262、585263、585264、585265、585268、 585269、585274、586124、586224、586225 以及 586227。
[0207] 在某些实施例中，以下反义化合物或反义寡核苷酸靶向雄激素受体核酸的一个区 域并且实现雄激素受体mRNA的至少60%抑制，SEQ ID NO: 12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、38、39、40、41、42、43、92、93、95、 148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、 167、170、171、173、175 以及 176。
[0208] 在某些实施例中，以下反义化合物或反义寡核苷酸靶向雄激素受体核酸的一个区 域并且实现雄激素受体mRNA的至少70%抑制，ISIS ID:549332、549334、549338、549347、 549358、549360、549361、549362、549366、549371、549372、549374、549377、549379、549380、 549381、549387、549390、549414、549432、549434、549457、549458、549459、560071、560098、 560099、 560100、560131、560137、569222、584145、584148、584149、584152、584162、584163、 584165、584166、584167、584168、584179、584180、584183、584184、584192、584245、584274、 584469、585259、585262、585268、585269、586124、586224、586225 以及 586227。
[0209] 在某些实施例中，以下反义化合物或反义寡核苷酸靶向雄激素受体核酸的一个区 域并且实现雄激素受体mRNA的至少70%抑制，SEQ ID NO: 12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、43、148、149、150、151、 154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、167、170 以及 176。
[0210] 在某些实施例中，以下反义化合物或反义寡核苷酸靶向雄激素受体核酸的一个区 域并且实现雄激素受体mRNA的至少80%抑制，ISIS ID:549332、549334、549338、549347、 549358、549360、549361、549362、549366、549371、549372、549374、549377、549379、549380、 549381、549387、549390、549414、549432、549434、549457、549458、549459、560098、560099、 560100、 560137、584148、584149、584152、584162、584163、584166、584180、586124、586224、 586225 以及 586227。
[0211] 在某些实施例中，以下反义化合物或反义寡核苷酸靶向雄激素受体核酸的一个区 域并且实现雄激素受体mRNA的至少80%抑制，SEQ ID NO: 12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、29、31、32、33、34、35、36、37、39、40、41、43、149、150、151、154、155、 157 以及 161。
[0212] 在某些实施例中，以下反义化合物或反义寡核苷酸靶向雄激素受体核酸的一个区 域并且实现雄激素受体mRNA的至少90%抑制，ISIS ID:549358、549371、549372、549374、 549377、549380、549432、549434、549457、549458、549459、560098、560099、560100、560137 以及 586224。
[0213] 在某些实施例中，以下反义化合物或反义寡核苷酸靶向雄激素受体核酸的一个区 域并且实现雄激素受体mRNA的至少90%抑制，SEQ ID N0:16、21、22、23、24、26、33、34、35、 36、37、39、40 以及 41。
[0214] 可以使用本领域的技术人员已知的标准方法（例如描述于实例1中）确定雄激素 受体mRNA的百分比抑制。
[0215] 应理解的是，在此包含的实例中的每个SEQ ID NO中陈述的序列都独立于对糖部 分、核苷间连接或核碱基的任何修饰。这样，由SEQ ID NO限定的反义化合物可以独立地包 括一个或多个对糖部分、核苷间连接或核碱基的修饰。由ISIS编号（ISIS#)描述的反义化 合物指示核碱基序列、化学修饰和基序的组合。
[0216] 在某些实施例中，当递送至HuVEC细胞时，如在此描述的这些化合物或组合物凭 借具有以下体外IC 5tl中的至少一项而是有效的：小于250nM、小于200nM、小于150nM、小于 ΙΟΟηΜ、小于90nM、小于80nM、小于70nM、小于65nM、小于60nM、小于55nM、小于50nM、小于 45nM、小于40nM、小于35nM、小于30nM、小于25nM或小于20nM。在某些实施例中，用如在此 描述的引物探针组RTS3559测量抑制。
[0217] 在某些实施例中，如在此描述的这些化合物或组合物是可高度耐受的，如通过具 有与盐水处理的动物相比，不多于4倍、3倍或2倍的ALT或AST值的增加或肝脏、脾脏或肾 脏重量不多于30%、20%、15%、12%、10%、5%或2%的增加中的至少一项所证实的。在某 些实施例中，如在此描述的这些化合物或组合物是可高度耐受的，如通过与盐水处理的动 物相比，没有ALT或AST的增加所证实的。在某些实施例中，如在此描述的这些化合物或组 合物是可高度耐受的，如通过与盐水处理的动物相比，没有肝脏、脾脏或肾脏重量的增加所 证实的。
[0218] 在某些实施例中，在此提供的反义化合物靶向一种AR剪接变体，该变体包括编码 N-端结构域的外显子1和编码DNA结合结构域的外显子2和3,但是不包括编码短铰链区 的外显子4的至少一部分或编码配体结合结构域的外显子4-8的至少一部分。这样的一种 AR剪接变体的一个实例包括但不限于AR-V7,其包含外显子1-3但缺乏外显子4-8。此类 AR剪接变体的另外的实例包括例如AR3、AR4、AR4b、AR5以及AR6(分别为SEQ ID N0:4-8)。 在某些实施例中，靶向AR的外显子3的3'端的上游和/或配体结合结构域的上游的反义化 合物能够比靶向配体结合结构域的反义化合物在更大程度上抑制雄激素受体水平，该靶向 配体结合结构域的反义化合物是例如EZN-4176,其靶向外显子4并且对应于US 7, 737, 125 中所描述的SEQ ID NO:58。
[0219] 在某些实施例中，反义化合物靶向一种AR剪接变体，该变体具有一个功能性DNA 结合结构域，但是没有功能性配体结合结构域。应该理解的是，在某些实施例中，反义化合 物可以靶向一种AR剪接变体，该变体包括整个的编码N-端结构域的外显子1或其至少一 个功能部分和整个的编码DNA结合结构域的外显子2和3或其至少一个功能部