分，但是不 包括编码短铰链区的外显子4的至少一个功能部分或编码配体结合结构域的外显子4-8的 至少一个功能部分。应考虑到的是，由在此提供的这些反义化合物靶向的、基本由外显子 1-3组成的某些AR剪接变体还可以包括来自基因组区域或外显子4-8的核酸序列的一个 非功能部分。应考虑到的是，剪接过程可以产生保留DNA结合功能，但未保留配体结合功能 的此类AR剪接变体。在某些实施例中，靶向一种AR剪接变体的反义化合物能够抑制去势 抗性的前列腺癌细胞的生长或增殖，该变体具有一个功能性DNA结合结构域，但是没有功 能性配体结合结构域。在某些实施例中，靶向一种AR剪接变体的反义化合物能够比靶向靶 向配体结合结构域的反义化合物在更大程度上抑制抗具有式XI的二芳基乙内酰脲AR抑制 剂的前列腺癌细胞的生长或增殖，该变体具有一个功能性DNA结合结构域，但是没有功能 性配体结合结构域，该祀向配体结合结构域的反义化合物是例如EZN-4176,其祀向外显子 4并且对应于US 7, 737, 125中所描述的SEQ ID N0:58。在某些实施例中，在此提供的反义 化合物靶向AR的外显子1内，该外显子1在外显子3的3'端的上游和/或配体结合结构 域的上游。在某些实施例中，在此提供的反义化合物靶向AR的外显子2内，该外显子2在 外显子3的3'端的上游和/或配体结合结构域的上游。在某些实施例中，在此提供的反义 化合物靶向AR的内含子1内，该内含子1在外显子3的3'端的上游和/或配体结合结构 域的上游。
[0220] 在某些实施例中，在此提供的反义化合物能够减少全长AR和AR剪接变体两者的 表达，该变体包括编码N-端结构域的外显子1和编码DNA结合结构域的外显子2和3,但是 不包括编码短铰链区的外显子4的至少一部分或编码配体结合结构域的外显子4-8的任一 项的至少一部分。在某些实施例中，这样的一种反义化合物靶向人雄激素受体的配体结合 结构域的上游。在某些实施例中，此类反义化合物靶向人雄激素受体的在外显子3的3'端 的上游。在某些实施例中，在此提供的反义化合物靶向AR的外显子1内，该外显子1在外 显子3的3'端的上游和/或配体结合结构域的上游。在某些实施例中，在此提供的反义化 合物靶向AR的外显子2内，该外显子2在外显子3的3'端的上游和/或配体结合结构域 的上游。在某些实施例中，在此提供的反义化合物靶向AR的内含子1内，该内含子1在外 显子3的3'端的上游和/或配体结合结构域的上游。
[0221] 在某些实施例中，在此提供的反义化合物靶向一种AR剪接变体，该变体包括编码 N-端结构域的外显子1和编码DNA结合结构域的外显子2和3,但是不包括编码短铰链区 的外显子4的至少一部分或编码配体结合结构域的外显子4-8的至少一部分。这样的一种 AR剪接变体的一个实例包括但不限于AR-V7,其包含外显子1-3但缺乏外显子4-8。
[0222] 某些实施例起草涉及以下反义化合物，该反义化合物靶向雄激素受体（AR)的配 体结合结构域的上游，能够比靶向配体结合结构域的反义化合物在更大程度上抑制抗性前 列腺癌细胞的生长或增殖，该靶向配体结合结构域的反义化合物是例如EZN-4176,其靶向 外显子4并且对应于US 7, 737, 125中所描述的SEQ ID N0:58。在某些实施例中，靶向人雄 激素受体（AR)的配体结合结构域的上游的反义化合物靶向外显子3的3'端的上游的AR 区域。在某些实施例中，在此提供的反义化合物靶向AR的外显子1内，该外显子1在外显 子3的3'端的上游和/或配体结合结构域的上游。在某些实施例中，在此提供的反义化合 物靶向AR的外显子2内，该外显子2在外显子3的3'端的上游和/或配体结合结构域的 上游。在某些实施例中，在此提供的反义化合物靶向AR的内含子1内，该内含子1在外显 子3的3'端的上游和/或配体结合结构域的上游。
[0223] 在某些实施例中，在此提供的经修饰的寡核苷酸的核碱基序列是与SEQ ID 勵：1-8的任一项是至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互补的，如在该经修饰 的寡核苷酸的整体上所测量的。
[0224] 在某些实施例中，反义化合物是一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由 12至30个连接的核苷组成并且具有一个核碱基序列，该核碱基序列与SEQ ID N0:l-8的任 一项至少90%互补，如在所述经修饰的寡核苷酸的整体上所测量的。
[0225] 在某些实施例中，反义化合物是一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由 12至30个连接的核苷组成并且具有一个核碱基序列，该核碱基序列与SEQ ID N0:l-8的任 一项100%互补，如在所述经修饰的寡核苷酸的整体上所测量的。在某些实施例中，在此提 供的化合物或经修饰的寡核苷酸是单链的。
[0226] 在某些实施例中，在此提供的经修饰的寡核苷酸由8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个连接的核苷组成。在某些实施例中，该 经修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成。在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸由16 个连接的核苷组成。
[0227] 在某些实施例中，在此提供的经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷间连接是经修饰 的核苷间连接。在某些实施例中，每个核苷间连接都是硫代磷酸酯核苷间连接。
[0228] 在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷包括经修饰的糖。在某些 实施例中，至少一个经修饰的糖包括2'-0-甲氧基乙基基团（2'-0(CH 2)2_0CH3)。在某些实 施例中，该经修饰的糖包括2 ' -O-CH3基团。
[0229] 在某些实施例中，至少一个经修饰的糖是二环糖。在某些实施例中，该二环糖包括 4'-(CH 2)n-0-2'桥，其中η是1或2。在某些实施例中，该二环糖包括4'-CH2-0-2'桥。在 某些实施例中，该二环糖包括4' -CH(CH3)-0-2'桥。
[0230] 在某些实施例中，在此提供的经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷包括经修饰核碱 基。在某些实施例中，该经修饰核碱基是5-甲基胞嘧啶。
[0231] 在某些实施例中，在此提供的经修饰的寡核苷酸由单链的经修饰的寡核苷酸组 成。
[0232] 在某些实施例中，在此提供的化合物或组合物包括该经修饰的寡核苷酸的盐。
[0233] 组合物和用于配制药物组合物的方法
[0234] 可将反义寡核苷酸与药学上可接受的活性或惰性物质掺合，用以制备药物组合物 或配制品。组合物和用于配制药物组合物的方法取决于多个标准，包括但不限于给药途径、 疾病程度、或待给予的剂量。
[0235] 可在药物组合物中利用靶向雄激素受体核酸的一种反义化合物，这是通过将该反 义化合物和一种适合的药学上可接受的稀释剂或载体组合。在某些实施例中，一种药学上 可接受的稀释剂是水，例如适合于注射的灭菌水。因此，在一个实施例中，在此所述的方法 中采用的是一种药物组合物，该药物组合物包括靶向雄激素受体核酸一种反义化合物和一 种药学上可接受的稀释剂。在某些实施例中，该药学上可接受的稀释剂是水。在某些实施 例中，该反义化合物是在此提供的一种反义寡核苷酸。
[0236] 包括反义化合物的药物组合物囊括任何药学上可接受的盐、酯、或此类酯的盐、或 任何其他寡核苷酸，这些寡核苷酸在被给予至一种动物（包括人类）后能够提供（直接或 间接）生物上具有活性的代谢物或其残余物。因此，例如，本披露也起草涉及反义化合物的 药学上可接受的盐、前药、此类前药的药学上可接受的盐、以及其他生物等效物。适合的药 学上可接受的盐包括但不限于钠和钾盐。
[0237] -种前药可包括在一种反义化合物的一端或两端处的另外的核苷的掺入，该反义 化合物被体内的内源性核酸酶切割，以形成活性反义化合物。
[0238] 在某些实施例中，这些化合物或组合物进一步包括一种药学上可接受的载体或稀 释剂。
[0239] 某些适应症
[0240] 本发明的某些方面针对治疗癌症的方法，包括给予在此提供的靶向雄激素受体的 一种反义化合物。在某些实施例中，该癌症是AR阳性。在某些实施例中，该癌症是前列腺 癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌或胃癌。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一 种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并具有一个核碱 基序列，该核碱基序列包括SEQ ID NO: 12-179中任一个的至少8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、或20个连续的核碱基。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括 一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并具有一个核 碱基序列，该核碱基序列包括SEQ ID NO: 12-179中任一个。在某些实施例中，靶向雄激素 受体的反义化合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由SEQ ID NO: 12-179 中任一个的核碱基序列组成。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经 修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成并且具有一个核碱基序列， 该核碱基序列由SEQ ID N0:35、39、43、124、150、155、169或175组成。在某些实施例中， 该反义化合物是单链的。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物是ISIS 560131、 ISIS 569213、 ISIS 569216、 ISIS 569221、 ISIS569236、 ISIS 579671、 ISIS 586124、 ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS584163、ISIS 584269、或ISIS 584468。
[0241] 某些方面针对在此提供的用于治疗癌症的一种靶向雄激素受体的反义化合物。在 某些实施例中，该癌症是AR阳性。在某些实施例中，该癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀 胱癌或胃癌。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰的寡核苷酸， 该经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并具有一个核碱基序列，该核碱基序列 包括 SEQ ID NO: 12-179 中任一个的至少 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或 20 个 连续的核碱基。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰的寡核苷 酸，该经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并具有一个核碱基序列，该核碱基序 列包括SEQ ID NO: 12-179中任一个。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括 一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由SEQ ID NO: 12-179中任一个的核碱基序列 组成。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经修 饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成并且具有一个核碱基序列，该核碱基序列由SEQ ID NO :35、39、43、124、150、155、169或175组成。在某些实施例中，该反义化合物是单链的。在 某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物是ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS 569216、 ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269、或 ISIS 584468。
[0242] 某些方面针对在此提供的一种靶向雄激素受体的反义化合物用于制造一种药物 的用途，该药物用于治疗癌症。在某些实施例中，该癌症是AR阳性。在某些实施例中，该癌 症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌或胃癌。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化 合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并具 有一个核碱基序列，该核碱基序列包括SEQ ID NO: 12-179中任一个的至少8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、或20个连续的核碱基。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义 化合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并 具有一个核碱基序列，该核碱基序列包括SEQ ID NO: 12-179中任一个。在某些实施例中， 靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由SEQ ID NO: 12-179中任一个的核碱基序列组成。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物 包括一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成并且具有一个 核碱基序列，该核碱基序列由SEQ ID N0:35、39、43、124、150、155、169或175组成。在某 些实施例中，该反义化合物是单链的。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物是 ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS 569216、ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269、或 ISIS 584468。
[0243] 本发明的某些方面针对如在此所述的一种靶向人雄激素受体（AR)的反义化合物 用于治疗一个癌症患者的用途，该患者的癌症已对用一种抗雄激素剂（例如化合物或药 物）进行的治疗变得具有抗性。在某些实施例中，所述癌症是前列腺癌。在某些实施例 中，所述患者是这样一个患者，该患者或该患者的癌症已发展了对用选自以下各项的一种 药剂进行的治疗具有抗性：MDV3100、ARN-059、0DM-201、乙酸阿比特龙、T0K001、TAK700和 VT464。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经 修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并具有一个核碱基序列，该核碱基序列包括 SEQ ID N0:12-179 中任一个的至少 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个连续的 核碱基。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经 修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并具有一个核碱基序列，该核碱基序列包括 SEQ ID NO: 12-179中任一个。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经 修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由SEQ ID NO: 12-179中任一个的核碱基序列组成。 在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的 寡核苷酸由16个连接的核苷组成并且具有一个核碱基序列，该核碱基序列由SEQ ID NO: 35、39、43、124、150、155、169或175组成。在某些实施例中，该反义化合物靶向AR的外显子 1内的，例如SEQ ID NO: 1的核苷酸区域2863-5593(外显子1)或27672-27853(外显子1B) 内。在某些实施例中，靶向AR的外显子1的在此提供的反义化合物在SEQ ID NO :1的任 何以下核苷酸区域内是互补的：2957-2972、3079-3094、3099-3114、3109-3124、3113-3128、 3120-3135、3133-3148、3224-3239、3226-3241、3351-3366、3353-3368、3361-3376、 3388-3403、3513-3528、3517-3532、3519-3534、3641-3656、3735-3750、3764-3779、 3768-3783、3798-3813、3799-3814、3851-3866、3870-3885、3874-3889、3876-3891、 3878-3893、3884-3899、3886-3901、3888-3903、3901-3916、3956-3971、3962-3977、 3964-3979、3967-3982、4019-4034、4038-4053、4049-4064、4056-4071、4059-4074、 4062-4077、4066-4081、4070-4085、4101-4116、4103-4118、4105-4120、4109-4124、 4305-4320、4405-4420、4532-4547、4534-4549、4537-4552、4539-4554、4555-4570、 4571-4586、4573-4588、4578-4593、4597-4612、4632-4647、4655-4670、4656-4671、 4662-4677、4699-4714、4747-4762、4750-4765、4752-4767、4754-4769、4755-4770、 4769-4784、4798-4813、4804-4819、4807-4822、4833-4848、4837-4852、4839-4854、 4865-4880、4868-4883、4872-4887、4874-4889、4876-4891、4887-4902、4889-4904、 4916-4931、4918-4933、4938-4953、4942-4957、4944-4959、4951-4966、5050-5065、 5052-5067、5054-5069、5056-5071、5060-5075、5061-5076、5062-5077、5133-5148、 5141-5156、5155-5170、5265-5280、5293-5308、5308-5323、5392-5407、5448-5463、 5469-5484、5481-5496、5483-5498、5486-5501、5488-5503、5494-5509、或 5521-5536。在某 些实施例中，在此提供的反义化合物靶向AR的外显子2内，例如SEQ ID NO: 1的核苷酸区 域102087-102238(外显子2)或139551-139834(外显子2c)内。在某些实施例中，靶向AR 的外显子2的在此提供的反义化合物在SEQ ID NO: 1的任何以下核苷酸区域内是互补的： 102155-102170、102156-102171、139682-139697、139762-139777、或 139782-139797。在某 些实施例中，在此提供的反义化合物靶向AR的外显子3内，例如SEQ ID NO: 1的核苷酸区域 144841-144957 (外显子 3)、148380-148594 (外显子 3b)、或 153504-154908 (外显子 3d)内。 在某些实施例中，靶向AR的外显子3的在此提供的反义化合物在SEQ ID NO: 1的任何以下 核苷酸区域内是互补的：144856-144871、144938-144953、148406-148421、148443-148458、 或148520-148535。在某些实施例中，在此提供的反义化合物靶向AR的内含子1内，例 如SEQ ID NO: 1的核苷酸区域5594-27671或27854-102086内。在某些实施例中，靶向 AR的内含子1的在此提供的反义化合物在SEQ ID NO: 1的任何以下核苷酸区域内是互 补的：5666-5681、6222-6237、6701-6716、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、 10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、 13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、 18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、 42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58739、58720-58735、58721-58736、 58722-58737、58723-58738、58724-58739、58724-58739、58725-58740、58725-58740、 58725-58740、58750-58769、58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、 58754-58769、58755-58770、60902-60917、或 67454-67469。在某些实施例中，在此提供的 一种反义化合物靶向AR的内含子2内，例如SEQ ID NO: 1的核苷酸区域102239-139550 或139835-144840内。在某些实施例中，靶向AR的内含子2的在此提供的反义化合物 在SEQ ID N0:1的任何以下核苷酸区域内是互补的：114874-114889、115272-115287、 115365-115380、或134971-134986。在某些实施例中，该反义化合物是单链的。在某些 实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物是ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS 569216、 ISIS569221、 ISIS 569236、 ISIS 579671、 ISIS 586124、 ISIS 583918、 ISIS584149、 ISIS 584163、ISIS 584269、或 ISIS 584468。
[0244] 对用一种具体的药剂（例如化合物或药物）进行的治疗具有抗性意指该药剂在 停止该癌症的生长或扩散方面不再那么有效或不再有效，并且因此该患者或该患者的癌症 随着时间的推移已变得对该药剂具有更少响应性或敏感性。典型地，此类患者会被归类为 抗所述药剂并且不再用此类药剂进行治疗。患有对选自：MDV3100、ARN-059、0DM-201、乙酸 阿比特龙、T0K00UTAK700和VT464的一种药剂具有抗性的前列腺癌的一个受试者可包括， 例如，如下的一个患者，该患者先前接受所述药剂，但该患者的前列腺癌已变得对一种药剂 具有更少敏感性或响应性。例如，对一种选自：MDV3100、ARN-059、0DM-201、乙酸阿比特龙、 T0K001、TAK700和VT464的抗雄激素剂具有抗性的前列腺癌可包括如下的前列腺癌，尽