优选的，所述高分子表面活性剂为天然高分子表面活性剂或合成高分子表面活性剂； 如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、接枝共聚物等，还可以是 氟碳表面活性剂和硅基表面活性剂。
7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其中，所述的主体分子为：环糊精及其衍生 物、杯芳烃及其衍生物、柱芳烃及其衍生物、萌芦脲及其衍生物等。 优选的，所述环糊精包括6-12个D-吡喃葡萄糖单元，优选含有6、7、8个葡萄糖单元， 亦即α-、β-和γ-环糊精。所述环糊精衍生物包括环糊精外表面的醇羟基全部或部分 进行醚化、酯化反应生成的醚衍生物（R' -〇_)、酯衍生物（R' -COO-)、或者发生氧化反应得 到的醛和酮衍生物（R' -CO-)。其中，R'为Cp6烷基、环烷基、芳基、-C η烷基芳基、取代的 CV6烷基，取代的芳基、取代的-C η烷基芳基，其中所述取代基为羟基、氨基、醚基、酯基、磺 酸基、亚横酸基、硝基、亚硝基、萱氣基、Cp6烷氧基、C 2_6條基、C ye炔基等； 优选的，所述环糊精衍生物还可以是对环糊精及其衍生物交联反应得到的桥联环糊 精、环糊精交联聚合物，其中环糊精或环糊精衍生物重复单元数为2-100,优选2-20,更优 选2-10。所述环糊精衍生物还可以是与高分子相连的环糊精或其衍生物，其中所述高分子 为天然高分子和合成高分子，如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚 物、接枝共聚物等，还可以是氟基高分子、硅基高分子； 优选的，所述杯芳径（Calixarene)是由对位取代的苯酷、间苯二酷（resorcinol)和邻 苯三酚（pyrogallol)与醛发生缩合反应得到的杯[η]芳烃，如分子式1所示： 分子式1
其中η为4-12的整数，优选为4-7 ;Ra独立地选自氢、CV6烷基（例如叔丁基、异丙基）、 芳基、-CV6烷基芳基（例如苄基）、杂芳基、-C K烷基杂芳基、醚基、酯基、磺酸基、亚磺酸基、 硝基、亚硝基、叠氮基，上述基团还可以进一步被取代基取代，所述取代基为Cp 6烷基、环烷 基。Rb独立地选自氢、CV6烷基、环烷基、芳基、-C η烷基芳基等；Rc为氢； 优选的，所述杯芳烃衍生物可为杂杯芳烃及其衍生物，所述杂杯芳烃为上述分子式1 中的苯环中的碳原子被1-4个杂原子取代，所述杂原子可为N、0、S等； 优选的，所述杯芳烃衍生物或杂杯芳烃衍生物为其酚羟基全部或部分进行醚化、酯化 反应生成的醚、酯衍生物；所述结构如上述分子式1，其中，Rc可相同也可不同，独立地选自 氢、环氧乙烷数为9-12的聚氧乙烯醚基、Cp 6烷基、环烷基、-CO-C η烷基、芳基、-C η烷基芳 基、取代的Cp6烷基、取代的芳基、取代的-C η烷基芳基，其中所述取代基为羟基、氨基、醚 基、醋基、横酸基、亚横酸基、硝基、亚硝基、萱氣基、Cp6烷氧基、C 2_6條基、C ye炔基等； 优选的，所述杯芳烃衍生物还可以是对杯芳烃、含杂原子杯芳烃及其衍生物交联反应 得到的桥联杯芳烃、杯芳烃交联聚合物，其中杯芳烃、含杂原子杯芳烃及其衍生物的重复单 元数为2-100,优选2-20,更优选2-10。所述杯芳烃衍生物还可以是与高分子相连的杯芳 烃、含杂原子杯芳烃或其衍生物，其中所述高分子为天然高分子和合成高分子，如聚环氧乙 烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、接枝共聚物等，还可以是氟基高分子、 娃基尚分子； 优选的，所述柱芳烃（Pillararene)是由对苯二酚或对苯二酚醚及其衍生物通过亚甲 基桥连接得到的柱[η]芳烃，如分子式2所示： 分子式2
其中η为4-12的整数，优选为4-7 ;R1和R2独立地选自氢、环氧乙烧数为9-12的聚氧 乙烯醚基、Q-6烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、环烷基、-CO-C卜6烷基、芳基、-C卜6烷基芳基，上述基 团均可以进一步被取代基取代，其中所述取代基为羟基、氨基、醚基、酯基、磺酸基、亚磺酸 基、硝基、亚硝基、萱氣基、Cp 6烷基、C K烷氧基、C 2_6條基、C ye炔基等； 优选的，所述柱芳烃衍生物可为杂柱芳烃及其衍生物，所述杂柱芳烃为上述分子式2 中的苯环中的碳原子被1-4个杂原子取代，所述杂原子可为N、0、S等； 优选的，所述柱芳烃衍生物可以是对柱芳烃、含杂原子柱芳烃及其衍生物交联反应得 到的桥联柱芳烃、柱芳烃交联聚合物，其中柱芳烃、含杂原子柱芳烃及其衍生物的重复单元 数为2-100,优选2-20,更优选2-10。所述柱芳烃衍生物还可以是与高分子相连的柱芳烃、 含杂原子柱芳烃或其衍生物，其中所述高分子为天然高分子和合成高分子，如聚环氧乙烷、 聚环氧丙烷、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、接枝共聚物等，还可以是氟基高分子、硅 基尚分子； 优选的，所述萌芦脲（Cucurbituril)及其衍生物为甘脲及取代甘脲与甲醛缩合而成 的萌芦[η]脲及其衍生物，其中η为4-12的整数，优选为5-8;取代甘脲上的取代基独立的 选自：Cp6烷基、C 2_6條基、C 2_6炔基、环烷基、C K烷氧基、芳基、C K烷基芳基、C K烷氧基芳 基； 优选的，所述萌芦脲衍生物还可以是对萌芦脲交联反应得到的桥联萌芦脲、萌芦脲交 联聚合物，其中萌芦脲重复单元数为2-100,优选2-20,更优选2-10。所述萌芦脲衍生物还 可以是与高分子相连的萌芦脲，其中所述高分子为天然高分子和合成高分子，如聚环氧乙 烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、接枝共聚物等，还可以是氟基高分子、 娃基高分子。
8. 如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其中，所述类脂分子与客体分子的摩尔比 优选为〇· 001:1至50:1，优选(λ 01:1至10:1，更优选(λ 05:1至5:1。 所述主体分子与客体分子的摩尔比优选为0.001:1至100:1，优选0.05:1至10:1，更 优选0. 1:1至5:1。 更优选地，所述的类脂分子与客体分子混合溶液；所述的类脂分子、客体分子、药物分 子混合溶液；所述的药物分子与客体分子混合溶液；所述的主体分子溶液；在上述溶液中， 所使用的溶剂为水或缓冲盐溶液，所述缓冲盐溶液例如磷酸缓冲盐溶液（优选的pH值为 7. 4)，朽1檬酸-梓檬酸三钠缓冲液。
9. 如权利要求1-8任一项所述的制备方法，其中，将所获得的脂质体或载药脂质体进 行分离纯化，得到纯化的脂质体或载药脂质体；所述分离方法例如：高速离心、凝胶渗透色 谱、尺寸排阻色谱（size exclusion chromatography)、半透膜透析等。 优选地，所获得的脂质体或载药脂质体可制成固态脂质体粉末，例如通过冻干法或喷 雾法。
10. 权利要求1、5-9任一项所述的制备方法制备得到的脂质体。 优选地，所述脂质体为单室脂质体，所述单室脂质体的粒径分布在15-100nm范围之 内，特别地，在20-80nm范围之内，更进一步地，在20-50nm范围之内。
11. 一种脂质体，其特征在于，所述脂质体为单室脂质体，所述单室脂质体的粒径分布 在15-100nm范围之内。 特别地，在20_80nm范围之内，更进一步地，在20_50nm范围之内。
12. 如权利要求10-11任一项所述的脂质体，其中，所述脂质体的D97 (粒径小于它的脂 质体占97% )为小于等于90nm，优选的，D97小于等于80nm，更优选的小于等于60nm，进一 步优选小于等于50nm。
13. 权利要求10-12任一项所述的脂质体的用途，其用于药物传输。
14. 权利要求2-9任一项的制备方法制备得到的载药脂质体。 优选地，所述的脂质体为单室脂质体，所述单室脂质体的粒径分布在15-100nm范围之 内，特别地，在20-80nm范围之内，更进一步地，在20-50nm范围之内。
15. -种载药脂质体，其特征在于，所述载药脂质体为单室脂质体，所述单室脂质体的 粒径分布在15-100nm范围之内。 优选地，所述单室脂质体的粒径分布在20-80nm范围之内，更进一步地，在20-50nm范 围之内。
16. 如权利要求14-15任一项所述的载药脂质体，其中，所述载药脂质体的D97为小于 等于90nm，优选的，D97小于等于80nm，更优选的小于等于60nm，进一步优选小于等于50nm。
17. 如权利要求14-16任一项所述的载药脂质体，其中，所述药物可以为脂溶性药 物、水溶性药物或双亲性药物及其盐；所述药物例如为光动力药物、紫杉醇、替米考星 (Tilmicosin，TMS)等。
【专利摘要】本发明涉及一种制备脂质体的方法及由该方法制备得到的脂质体，所述制备脂质体的方法，包括：(1)分别制备类脂分子与客体分子溶液；(2)将步骤(1)中得到的类脂分子混合溶液与主体分子溶液混合，制备得到脂质体。由上述方法获得的脂质体为单室脂质体，所述单室脂质体的粒径分布在15-100nm范围之内，特别地，在20-80nm范围之内。本发明还提供了制备载药脂质体的方法及由其获得的载药脂质体。本发明制备的脂质体或载药脂质体粒径小而且分布窄，能使脂质体药物更快速地到达病灶部位给药从而增强疗效；此外，本发明制备的微小粒径的脂质体可以到达常规脂质体无法到达的肿瘤组织内部。并且由于快速给药缩短了脂质体药物在体内的输运时间，可进一步降低药物被机体酶系统和免疫系统的降解损耗，从而降低毒副作用。
【IPC分类】A61K31-4709, A61K9-127, A61K31-706, A61K31-337
【公开号】CN104739769
【申请号】CN201510095070
【发明人】王海龙
【申请人】王海龙
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月4日