一种含盐酸氨溴索和果糖的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含盐酸氨溴索和果糖的药物组合物，具体涉及一种主要由盐酸氨 溴索注射剂和果糖注射剂构成的药物组合物，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性。可促进呼吸道内粘稠分 泌物的排除及减少粘液的滞留，因为显著促进排痰，改善呼吸状况。应用盐酸氨溴索治疗 时，病人粘液的分泌可恢复至正常状况。咳嗽及痰量通常显著减少，呼吸道粘膜的表面活性 物质因而发挥其正常的保护功能。盐酸氨溴索从血液至组织的分布快且显著，肺脏为主要 靶器官。血浆半衰期为7-12小时，没有累积效应。盐酸氨溴索主要在肝脏代谢，大约90% 由肾脏清除。盐酸氨溴索适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾 病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗；手术后肺部并 发症的预防性治疗；早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症（IRDS)的治疗。
[0003] 果糖（D-fructose)是一种左旋六碳糖，为葡萄糖的异构体，能量和体液补充剂。 果糖比葡萄糖更易形成糖原，主要在肝脏通过果糖激酶代谢，易于代谢为果酸，迅速转化为 能量。药动学资料表明，健康人持续输入果糖可达稳态血药浓度6~8毫摩尔/升，体内 ATP和无机磷均下降到稳态水平，肝脏清除率为0. 53毫升/克（肝重）/分钟，细胞内代谢 符合一级动力学过程。果糖药理作用基本上与葡萄糖相同，具有直接供给热能、补充体液及 营养全身的功效。果糖静脉给药后在体内代谢却比葡萄糖快，易被机体吸收利用，且不依赖 胰岛素，对血糖影响小，更适宜于糖尿病、肝病病人供给能量、补充体液。
[0004] 果糖主要用于烧伤术后感染等胰岛素抵抗状态下或不适宜使用葡萄糖时需补充 水分或能源的患者的体液补充治疗。
[0005] 已有专利申请CN103393593A，其披露了一种盐酸氨溴索注射剂和果糖注射液的药 物组合物，其中盐酸氨溴索注射剂为加入适量的辅料配制而成的无菌注射液或加入适量赋 形剂制成的无菌冻干制剂，果糖注射液为加入适量的辅料配制而成的无菌注射液。盐酸氨 溴索注射剂的规格为2ml:15mg或4ml:30mg或15mg/瓶或30mg/瓶；果糖注射液的规格为 250_500ml〇
[0006] 然而通过进一步的临床研宄发现本发明的组合规格含量不适合用于婴幼儿，剂量 过大，忽视了儿童用药方面，存在一定的缺陷。
[0007] 然而，成人用药并非降低药物剂量就能用于儿童用药，临床迫切需要解决的技术 问题是如何在降低药物剂量的同时，还要保证具有应有的药效。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的之一，提供了一种既能用于儿童使用又能用于成人使用的包含盐酸 氨溴索和果糖的药物组合物。
[0009] 本发明的目的之一，提供了一种既能用于儿童使用又能用于成人使用的盐酸氨溴 索注射剂和果糖注射液构成药物组合物，其中，盐酸氨溴索注射剂为加入适量的辅料配制 而成的无菌注射液或加入适量赋形剂制成的无菌冻干制剂，果糖注射液为加入适量的辅料 配制而成的无菌注射液。
[0010] 本发明提供的组合应用包装，使用时将盐酸氨溴索注射剂和果糖注射液混合静脉 滴注。
[0011] 本发明提供的药物组合的规格为盐酸氨溴索注射剂7. 5mg、15mg、30mg/瓶/支，果 糖注射液50-1000ml。上述含量降低药物剂量，却保证了药效，还能减少胃肠道副作用和过 敏反应方面的副作用。
[0012] 作为本发明一优选实施方案，盐酸氨溴索注射剂可以为盐酸氨溴索注射液、盐酸 氨溴索葡萄糖注射液、盐酸氨溴索氯化钠注射液和注射用盐酸氨溴索。
[0013] 本发明所述的盐酸氨溴索注射剂，其中，盐酸氨溴索注射液由盐酸氨溴索和适量 辅料配制而成的灭菌水溶液；盐酸氨溴索葡萄糖注射液由盐酸氨溴索和葡萄糖配制而成的 灭菌水溶液；盐酸氨溴索氯化钠注射液由盐酸氨溴索和氯化钠配制而成的灭菌水溶液；注 射用盐酸氨溴索是由盐酸氨溴索加入适量赋形剂制成的无菌冻干制剂。
[0014] 作为具体的实施方案之一，具体组分及用量如下：
[0019] 作为具体的实施方案之一，具体组分及用量如下：
[0020]
[0021] 本发明还提供了一种的盐酸氨溴索注射剂的制备方法，具体步骤为：
[0022] (1)向配液罐中加入总量80%的注射用水，控温50_70°C;
[0023] (2)边搅拌边加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌使完全溶解；
[0024] (3)再加入处方量的辅料，搅拌使完全溶解；
[0025] (4)补加注射用水至全量；
[0026] (5)检测药液pH应为4. 8-5. 2,如有偏差，用0?5mol/L枸橼酸溶液或0?5mol/L磷 酸氢二钠溶液调节；
[0027] (6)在配炭柜内称取总体积0? 03% (g/ml)的针剂用活性炭，加入炭量约50倍的 药液将针剂用活性炭润湿，备用；
[0028] (7)加入已润湿的针剂用活性炭，搅拌15分钟；
[0029] (8)溶液粗滤脱炭，经0? 45ym筒式过滤器过滤；
[0030] (9)用0. 22ym微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格，灌装，充氮气，封口，灭菌，得 盐酸氨溴索注射液；或者，用〇. 22ym微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格，灌装，冷冻干燥， 得注射用盐酸氨溴索。
[0031] 本发明所述的果糖注射液为果糖配制而成的灭菌水溶液。
[0032] 作为具体的实施方案之一，具体组分及用量如下：
[0033]
[0034] 本发明还提供了一种果糖注射液的制备方法，具体步骤为：
[0035] (1)浓配：向浓配罐中加入处方量30%的注射用水，加入处方量的果糖，搅拌使之 溶解，加入处方量0.05% (g/ml)的已湿润的药用炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，滤入稀配罐， 用注射用水多次冲洗浓配罐，并滤入稀配罐；
[0036] (2)稀配：向稀配罐中补加至处方量90 %的注射用水，用0.lmol/L盐酸溶液调节 pH值为3. 8-4. 0,加入处方量0. 05% (g/ml)的已湿润的药用炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，补 加注射用水至全量；
[0037] (3)用0? 22ym的微孔滤膜精滤，灌装，封口；
[0038] (4)灭菌：121°C热压灭菌15分钟，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温。
[0039] 本发明还提供了一种由盐酸氨溴索注射剂和果糖注射液的组合在制备治疗伴有 痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息 型支气管炎及支气管哮喘的祛痰；手术后肺部并发症的预防；早产儿及新生儿的婴儿呼吸 窘迫综合症（IRDS)等中的应用。不仅具有祛痰排痰的作用，而且还能补充人体的能量和体 液。
[0040] 更为重要地，本发明所述的盐酸氨溴索和果糖的组合物使用后，在减少胃肠道副 作用和过敏反应方面具有意料不到的效果，胃部灼热、消化不良、恶心、呕吐现象大大减少， 皮瘆等过敏反应基本没有。
【具体实施方式】
[0041]实施例1盐酸氨溴索注射液的制备
[0042]处方：
[0043]
[0044] 制备过程：
[0045] (1)向容器中加入总量3200ml注射用水，控温50-70°C;
[0046] (2)边搅拌边加入30g盐酸氨溴索，搅拌使完全溶解；
[0047] (3)然后加入2. 28g枸橼酸、32g氯化钠和8. 88g磷酸氢二钠，搅拌使之完全溶解；
[0048] (4)补加注射用水至4000ml;
[0049] (5)检测药液pH为5. 0,未调节；
[0050] (6)在配炭柜内称取I. 2g的针剂用活性炭，加入60ml的药液将针剂用活性炭润 湿，备用；
[0051] (7)加入已润湿的针剂用活性炭，搅拌15分钟；
[0052] (8)溶液粗滤脱炭，经0? 45ym筒式过滤器过滤；
[0053] (9)用0? 22 y m微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格，灌装，Iml/支，2ml/支，4ml/ 支，充氮气，封口，灭菌，即得。
[0054] 实施例2注射用盐酸氨溴索的制备
[0055]处方：
[0056]
[0057] 制备过程：
[0058] (1)向容器中加入总量3200ml注射用水，控温50-70°C;
[0059] (2)边搅拌边加入3