口服给予的液体制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含维生素 B2或其盐和源自生药的成分的内服液体药物。更具体而 言，本发明涉及具有良好的维生素 B2的稳定性且在液体药物中没有沉淀的内服液体药物， 所述液体药物通过将聚乙烯吡咯烷酮和没食子酸同时掺入到含有维生素 B2或其盐和源自 生药的成分的内服液体药物中而获得，并可应用于药物和食品的领域中。
【背景技术】
[0002] 维生素 B2及其盐在缓解症状例如口角干裂（cheilosis angularis)、口炎、舌炎、 唇炎、结膜炎、角膜炎、急性和慢性湿症和脂溢性皮炎中是有效的，并且也用于在妊娠和哺 乳期以及在患病期间和疾病之后身体疲劳或体力下降时补充维生素 B2。此外，由于含有姜 (Zingiber officinale)、人参根等生药提取物的液体药物，造成在贮存期间因生药提取物 产生的沉淀，为了抑制这种不合需要的沉淀的目的，已进行了使用聚乙烯吡咯烷酮的尝试。
[0003] 已知没食子酸具有抗氧化作用，并且到目前为止已经公开了通过掺入没食子酸而 具有2, 2, 3-三甲基丁烷化合物的抑制的稳定性降低的内服液体药物和具有硫辛酸的改进 的光稳定性的内服液体药物（专利文献1-3)。另一方面，已证实没食子酸通过光辐射产生 低水溶性副产物（非专利文献1)，这被认为造成了沉淀。
[0004] 引用目录 专利文献 专利文献 I : JP 2004-305089 A 专利文献 2 :JP 2012-36166 A 专利文献 3 :JP 2012-36167 A 非专利文献 非专利文献 1:J. Phys. Chem. A·，112，1188-94 (2008) 发明概述 技术问题 本发明发明人试图将聚乙烯吡咯烷酮掺入含有维生素 B2和源自生药的成分的内服液 体药物中，但获得的结果是维生素 B2的光稳定性进一步降低。
[0005] 因此，本发明的目的在于提供抑制其中沉淀产生并且还具有良好的维生素 B2的 稳定性的内服液体药物。
[0006] 问题的解决方案 本发明发明人已进行广泛的研究以解决以上问题并发现当掺入特定量的聚乙烯吡咯 烷酮和特定量的没食子酸或其衍生物时，同时实现了沉淀产生的抑制和维生素 B2含量减 少的改进，从而实现了本发明。
[0007] 更具体而言，本发明涉及： (1) 一种内服液体药物，其包含a)维生素 B2或其可内服的盐，b)源自生药的成分， c)相对于1质量份（按原生药）的源自生药的成分的1-10质量份的聚乙烯吡咯烷酮，和 d)相对于1质量份的维生素 B2的0. 02-1. 6质量份的选自没食子酸及其衍生物的至少一 种物类， (2) 依据（1)的内服液体药物，其中维生素 B2或其可内服的盐选自核黄素、磷酸核黄 素、丁酸核黄素、黄素腺嘌呤核苷酸及其可内服的盐， (3) 依据（1)的内服液体药物，其中源自生药的成分是姜提取物，和 (4) 依据（1)-(3)的任一项的内服液体药物，其被装入具有在449 nm的0.1%或以上 的透光率的容器中。
[0008] 本发明的有利效果 依据本发明，可提供内服液体药物，其中在液体药物中的沉淀的抑制和维生素 B2或其 盐的含量减少的改进，通过将聚乙烯吡咯烷酮和没食子酸二者各自以特定量掺入含有维生 素 B2或其盐和源自生药的成分的内服液体药物中而同时实现。此外，依据本发明的内服液 体药物，抑制维生素 B2的含量减少和在其中的沉淀产生变为有可能，即使当药物被装入具 有不足的光阻断效果的容器中时。
[0009] 实施方案的描述 用于本发明的维生素 B2或其可内服的盐通常是指可食用的那些，其具体实例包括核 黄素、磷酸核黄素、丁酸核黄素、黄素腺嘌呤核苷酸钠和其可内服的盐。它们全部可以以商 品的形式容易地获得。可内服的盐的实例包括与无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或氢溴 酸所成的盐；与有机羧酸例如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥 珀酸、丹宁酸、丁酸、庚酸、癸酸、茶碱酸（theoclic acid)、水杨酸、乳酸、草酸或苹果酸所成 的盐；和与有机磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸所成的盐。这些盐可通过允许所述 化合物与核黄素等接触来产生。优选地，从营养摄取的观点来看，要掺入本发明的维生素 B2 和其盐的量，当转变为核黄素时，范围在〇. 01-100 mg/天和相对于液体药物的总质量份的 0. 00001-0. 1 质量份。
[0010] 优选地，要掺入的源自生药的成分呈提取物的形式。提取物通过常规方法制备， 所述方法例如其中从生药原材料的提取使用提取溶剂在合适的温度下（低温或采用加热） 进行的方法。提取溶剂可根据生药适当地选择；然而，优选地使用水、亲水性溶剂（特别 是乙醇）或其混合溶剂。本发明的源自生药的成分可以原样的液体提取物，用水等稀释的 提取物、液体提取物的浓缩物和液体提取物的干燥产物的形式使用。换言之，本发明的源 自生药的成分包括所有干燥提取物、软提取物、流体提取物、酊剂、生药粉末等。有用的商 用实例包括淫羊藿属植物（barrenwort)提取物、盐生肉灰蓉（cistanche salsa)提取物、 英丝子（Cuscuta chinensis)提取物、裂叶地黄（Rehmannia glutinosa)提取物-A、茯等 (Poria cocos)提取物-A、远志（Polygala tenuifolia)提取物-A、巴西木铁青树碱(Muira Puama)提取物-A、薯截（Dioscorea batatas)液体提取物、杜仲（Eucommia ulmoides) 提取液、冬虫夏草（Cordyceps sinensis (Berkeley) Saccardo)液体提取物、姜提取物、 姜酉了剂、肉桂（cinnamon)液体提取物、当归（AngeI ica sinensi s)液体提取物、五味子 (Schisandra chinensis)液体提取物、荚膜黄苗（Astragalus membranaceus)液体提取物、 複蛇（Agkistrodon)液体提取物-C和人参（Panax ginseng)液体提取物。要掺入本发明 中的源自生药的成分的量（按原生药）优选为相对于液体药物的总质量份的0. 05-2质量 份。同样，用于本发明的源自生药的成分优选为姜提取物。
[0011] 用于本发明的聚乙烯吡咯烷酮指常用于食品和药物制品中的那些并尤其包括具 有17-90的K值的那些。它们全部可以以商品的形式容易地获得。要掺入本发明中的聚乙 烯吡咯烷酮的量是相对于1质量份（按原生药）的源自生药的成分的1-10质量份。使用 低于1质量份的量，制剂的沉淀抑制作用可能是不充分的，而使用超过10质量份的量，由聚 乙烯吡咯烷酮产生的味道使得难以服用药物。
[0012] 用于本发明的没食子酸及其衍生物通常指可食用的那些，其具体实例包括没食子 酸、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸丁酯及其可内服的盐。它们全 部可以以商品的形式容易地获得。可内服的盐的实例包括铵盐、与碱金属例如钠和钾所成 的盐、与碱土金属例如钙和镁所成的盐、铝盐、锌盐、与有机胺例如三乙胺、乙醇胺、吗啉、吡 咯烷、哌啶、哌嗪和二环己基胺所成的盐，和与碱性氨基酸例如精氨酸和