高分散咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本申请涉及一种高分散咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法，属于化学领域。
【背景技术】
[0002] 微管蛋白抑制剂是一类很有效的抗肿瘤药物，随着紫杉醇在临床上的广泛应用， 和对微管的结构与功能的深入认识，以微管蛋白为靶点的抗肿瘤药物的研究与开发日益引 起了全世界制药公司的关注。
[0003] 目前，紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂已成功应用于临床治疗各类肿瘤，但其 作为一种大分子的天然产物，其合成难度大，生物利用度低，有毒副作用，特别是，多重耐药 的糖蛋白的出现，使其治疗性受到了严重挑战。因此，合成新型的，对各类肿瘤有效的小分 子微管蛋白抑制剂是必要的。
[0004] 中国专利（授权公告号CN 1807413B)公开了一种咔唑磺酰胺衍生物，是一类新的 小分子微管蛋白抑制剂，不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量 小，合成简单，毒副作用小的优点，具有良好的应用前景。
[0005] 咔唑磺酰胺衍生物有显著的抗肿瘤活性，但该化合物很难溶于水，其溶出度远远 达不到药典规定要求。要使制成的药剂具有良好的溶出度、溶解度，是亟待解决的问题。
【发明内容】
[0006] 根据本申请的一个方面，提供了一种负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒，通过将活 性组分咔唑磺酰胺衍生物负载在无机纳米材料上，大幅提高了活性组分咔唑磺酰胺衍生物 的溶出度和溶解度。
[0007] 所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒，其特征在于，包括无机纳米载体和所述无 机纳米载体上吸附的咔唑磺酰胺衍生物；
[0008] 所述纳米粒中，咔唑磺酰胺衍生物与无机纳米载体的重量比例为：
[0009] 味唑磺酰胺衍生物：无机纳米载体=0. 5~20 :100 ;
[0010] 所述咔唑磺酰胺衍生物选自具有式I所示结构式的化合物中的至少一种：
[0012] 其中，
[0013] Ri代表氢或者Ri代表连接于苯环的一个或多个硝基、氨基、卤素、氰基、酯基、酰胺 基、羟基、巯基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基、芳基氧基、碳原子数 为1~6的烧硫基、芳基硫基；
[0014] 私代表：氢或碳原子数为1~6的烷基；
[0015] X代表：S02NR3或NR 3S02，其中R3代表：氢、碳原子数为1~6的烷基或者式II所 示的取代的酰基；
[0017] 式II中R1代表：碳原子数为1~6的烷基或式III所示的胺取代烷基；
[0019] 式III中，η = 1~6 ;R2、R3分别代表相同或不同的以下基团：氢、碳原子数为1~ 6的烷基、羟基烷基、胺基烷基；或者R2、R3通过氮连接在一起形成的5~7元环胺基团；
[0020] Ar代表：取代的苯基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩 基、苯并噻唑基、萘基或咔唑基；
[0021] 所述取代苯基是苯基上至少一个氢原子被取代基所取代形成的基团；所述取代吡 啶基是吡啶基上至少一个氢原子被取代基所取代形成的基团；所述取代嘧啶基是嘧啶基上 至少一个氢原子被取代基所取代形成的基团；
[0022] 所述取代基选自碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基、碳原子数 为1~6的烧硫基、羟基、疏基、氣基、醜胺基、醋基、硝基、氛基或卤素；
[0023] 所述咔唑磺酰胺衍生物不包括以下化合物：
[0024] 9-乙基-N- (4-甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺；
[0025] N- (4-甲氧基苯基）-9H-咔唑-3-磺酰胺；
[0026] 9-乙基-N- (4-氯苯基）-咔唑-3-磺酰胺；
[0027] N- (4-氯苯基）-9H-咔唑-3-磺酰胺；
[0028] N- (9-乙基咔唑-3-取代）-2, 5-二氯苯磺酰胺；
[0029] N- (9-甲基咔唑-3-取代）-N-甲基-2, 4二氯苯磺酰胺；
[0030] N- (9-乙基咔唑-3-取代）-2, 5-二溴苯磺酰胺。
[0031] 优选地，所述咔唑磺酰胺衍生物选自：
[0032] 9-乙基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）_咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物1);
[0033] 9-甲基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）_咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物2);
[0034] N-(2, 4-二甲氧基苯基）-9_乙基咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物3);
[0035] N-(2, 5-二甲氧基苯基）-9_乙基咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物4);
[0036] N- (3-氯-4-甲氧基苯基）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物5);
[0037] N-(5-氯-2, 4-二甲氧基苯基）-9_乙基咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物6);
[0038] N-(5-氯-2, 4-二甲氧基苯基）-9_甲基咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物7);
[0039] N-(4-氯-2, 5-二甲氧基苯基）-9_乙基咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物8);
[0040] N-(4-氯-2, 5-二甲氧基苯基）-9-甲基咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物9);
[0041] 9-甲基-N-(2, 4, 6-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物10);
[0042] 9-乙基-6-硝基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）_咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合 物 11);
[0043] 6-氨基-9-乙基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）_咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合 物 12);
[0044] 9-乙基-N- (2-甲氧基吡啶-5-取代）-咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物13);
[0045] N-(2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9_乙基咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物 14) ;
[0046] N_(2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9_甲基咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物 15) ；
[0047] 9-乙基-N- (2-甲氧基吡啶-3-取代）-咔唑-3-磺酰胺（以下简写为化合物16);
[0048] N-[(二甲胺基）乙酰基]-9-乙基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）_咔唑-3-磺酰胺 (以下简写为化合物17);或
[0049] N-(2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-N_[(二甲胺基）乙酰基]-9-甲基咔唑-3-磺 酰胺（以下简写为化合物18)。
[0050] 进一步优选地，所述咔唑磺酰胺衍生物是N- (2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9-甲 基咔唑-3-磺酰胺，具有如下结构式：
[0052] 优选地，所述的负载味唑磺酰胺衍生物的纳米粒中无机纳米载体为纳米氧化锌和 /或纳米氧化硅。
[0053] 优选地，所述无机纳米载体的平均粒径为5nm~500nm。进一步优选地，所述无机 纳米载体的平均粒径为5nm~300nm。更进一步优选地，5nm~80nm。
[0054] 优选地，所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒中还含有泊洛沙姆188。进一步优选 地，所述泊洛沙姆188与无机纳米载体的重量比例为：
[0055] 泊洛沙姆188 :无机纳米载体=0. 15~6 :1。
[0056] 根据本申请的又一方面，提供所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒的制备方法， 其特征在于，将咔唑磺酰胺衍生物和无机纳米载体置于有机溶剂中，超声不少于1分钟后， 除去有机溶剂，经干燥即得所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒。优选地，所述咔唑磺酰胺 衍生物与无机纳米载体的重量比例为〇. 5~20 :100。
[0057] 根据本申请的又一方面，提供所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒的制备方法， 其特征在于，将咔唑磺酰胺衍生物、无机纳米载体和泊洛沙姆188置于有机溶剂中，超声不 少于1分钟后，除去有机溶剂，经干燥即得所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒。优选地， 咔唑磺酰胺衍生物、泊洛沙姆188和无机纳米载体的重量比例为0. 5~20 :15~600 :100。
[0058] 优选地，所述有机溶剂是乙醇和/或四氢呋喃。
[0059] 优选地，所述除去有机溶剂的方法是在不超过50°C减压条件下，旋转蒸发除去有 机溶剂。
[0060] 优选地，所述干燥的方法是在室温下真空干燥。
[0061] 根据本申请的又一方面，提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括 辅料和负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒；其中所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒选自上 述任一负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒、根据上述任一方法制备得到的负载咔唑磺酰胺衍 生物的纳米粒中的至少一种。
[0062] 优选地，所述辅料包括乳糖和β -环糊精。进一步优选地，所述药物组合物中，负 载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒、乳糖和β-环糊精的重量比例为：
[0063] 负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒：乳糖：β -环糊精=1:1~10:1~3。
[0064] 根据本申请的又一方面，提供一种抗肿瘤药物分散片，其特征在于，含有负载咔唑 磺酰胺衍生物的纳米粒、乳糖、环糊精、粘合剂、崩解剂和润滑剂；
[0065] 所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒选自上述任一负载咔唑磺酰胺衍生物的纳 米粒、根据上述任一方法制备得到的负载味唑磺酰胺衍生物的纳米粒中的至少一种。
[0066] 所述粘结剂是聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基 淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种； 所述润滑剂是硬脂酸镁和/或微粉硅胶。
[0067] 优选地，所述抗肿瘤药物分散片中还含有矫味剂。进一步优选地，所述矫味剂选自 糖粉、甜菊糖、阿巴斯甜中的至少一种。
[0068] 本申请中，"烷基"，是指烷烃化合物分子上失去任意一个氢原子所形成的基团，所 述烷烃化合物包括直链烷烃、支链烷烃、环烷烃、带有支链的环烷烃。
[0069] 本申请能产生的有益效果包括：
[0070] 1)本申请所提供的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒，通过将活性组分咔唑磺酰 胺衍生物负载在无机纳米材料上，大幅提高了活性组分咔唑磺酰胺衍生物的溶出度和溶解 度。
[0071] 2)本申请所提供的制备方法简单，环境友好，适合大规模生产。
[0072] 3)本申请所提供的药物组合物，不仅具有抗微管作用和显著的抗肿瘤活性，而且 药物组合物中的活性组分咔唑磺酰胺衍生物的溶解度高。
[0073] 4)本申请所提供的分散片，分散性好且具有较高的稳定性。一方面，当分散片中的 水溶性辅料溶解时，活性组分具有很高的溶出速度；另一方面，分散片对高温、强光、高湿环 境有具有$父尚的耐受性，能够在尚温、强光、尚湿环境中长期稳定存放。
【具体实施方式】
[0074] 下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
[0075] 本申请实施例中的咔唑磺酰胺衍生物按照授权公告号为CN 1807413B的中国专 利公开的方法合成。
[0076] 本申请实施例中的纳米氧化锌购买自青岛纳卡森锌业科技有限公司的医药级纳 米氧化锌，具体参数如下表1所示：
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