9] 本申请实施例中的纳米氧化硅购买自上海允复纳米科技有限公司，具体参数如下 表2所示：
[0082] 如无特别说明，本申请的实施例中的其他原料和仪器均通过商业途径购买。
[0083] 实施例1制备负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒
[0084] 将lg活性药物成分化合物1溶解到20mL乙醇中，再加入10g纳米氧化锌A。混合 搅拌后，超声处理1分钟。再于40°C下减压旋转蒸发至溶剂蒸发完全。真空干燥2小时，研 细后过80目筛，得到的固体颗粒记为样品1-1#。
[0085] 样品1_2#~样品1-21#的制备操作与样品1-1#相同，不同的是原料种类、用量、 蒸发温度，样品1-1#~样品1-21#的各物质种类、用量及蒸发温度见表3所示。其中，样品 1-1#~样品1-21#的无机纳米载体的用量均为10g。
[0089] 实施例2制备负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒
[0090] 与实施例1中的样品1_1#的制备步骤一致，区别是，20mL乙醇中，除化合物1和纳 米氧化锌A外，还加入1. 5g泊洛沙姆188。混合搅拌后，超声处理5分钟，再于50°C下减压 旋转蒸发至溶剂蒸发完全，真空干燥2小时，得到的固体记为样品2-1#。
[0091] 样品2_2#~样品2-21 #的制备操作分别与样品2-1 #相同，不同的是泊洛沙姆188 的加入量和蒸发温度，样品2-1#~样品2-21#的各物质种类、用量及蒸发温度见表4所示。 其中，样品2-1#~样品2-21 #的无机纳米载体的用量均为10g。
[0095] 实施例3片剂制备
[0096] 片剂1-泸的制备：
[0097] 将50g样品1-1#磨碎后与150g β -环糊精混合后，加入将350g乳糖粉末。再加入 过100目筛的交联羧甲基纤维素钠22g、阿斯巴甜0.2g，并混合均匀。加入5%聚乙烯吡咯 烷酮水溶液至能够制得软材，再用20目筛制粒，于80°C干燥，18目筛整粒。将得到的颗粒， 加微粉硅胶6g混合，压片。制成1000片。
[0098] 片剂l-2g~片剂1-21 $和片剂2-1 g~片剂2-21 $的制备：
[0099] 制备片剂1_2#~片剂1-21 #和片剂2-1 #~片剂2-21 #的操作过程与片剂1-1 #的 制备过程一致，只是分别将样品1-1#换成样品1-2#~样品1-21#和样品2-1#~样品2-21 #。
[0100] 对比例1片剂制备
[0101] 片剂〇泸的制备：
[0102] 制备片剂D1#的操作过程与片剂1-1#的制备过程一致，只是将样品1-1 #换成化合 物15。
[0103] 实施例4溶出效果
[0104] 对片剂1_1#~片剂1-21#、片剂2-1#~片剂2-21 #和片剂D1#同时进行溶出度比较 试验，按照中国药典2005年版规定的方法，在人工胃液（0. lmol/L盐酸溶液）中，试验结果 见表5 :
[0105] 表 5
[0110] 取片剂1_1#，置于平皿中，放置于60°C恒温干燥箱中10天，分别于第0天、第5天 和第10天取样，检测稳定性项目，结果见表6,表明片剂1-1#具有良好的高温稳定性。
[0113] 采用同样的高温试验方法检测片剂1-2#~片剂1-21 #和片剂2-1 #~片剂2-21 ' 试验结果与片剂1-1#的结果相似，均表现出良好的高温稳定性。
[0114] 高湿度试验
[0115] 取片剂1_1#，置于平皿中，放于盛有謂03饱和溶液（25°C、RH 92. 5% )的干燥箱中 10天，分别于第〇天、第5天和第10天取样，检测稳定性项目，结果见表7,表明片剂1-1#具 有良好的尚湿度稳定性。
[0118] 采用同样的高湿度试验方法检测片剂1_2#~片剂1-21#和片剂2-1 #~片剂2-21#， 试验结果与片剂1-1#的结果相似，均表现出良好的高湿度稳定性。
[0119] 强光照射试验
[0120] 取片剂1_1#，置于平皿中，照度4500LX的条件下，放置10天，分别于第0天、第5天 和第10天取样，检测稳定性项目，结果见表8,表明片剂1-1#具有良好的强光照射稳定性。
[0121] 表 8
[0123] 采用同样的高湿度试验方法检测片剂1_2#~片剂1-21#和片剂2-1 #~片剂2-21#， 试验结果与片剂1-1#的结果相似，均表现出良好的强光照射稳定性。
[0124] 以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申 请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱 离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等 效实施案例，均属于技术方案范围内。
【主权项】
1. 一种负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒，其特征在于，包括无机纳米载体和所述无机 纳米载体上吸附的咔唑磺酰胺衍生物； 所述纳米粒中，咔唑磺酰胺衍生物与无机纳米载体的重量比例为：咔唑磺酰胺衍生物： 无机纳米载体=0. 5~20 :100 ; 所述咔唑磺酰胺衍生物选自具有式I所示结构式的化合物中的至少一种：其中， 札代表氢或者Ri代表连接于苯环的一个或多个硝基、氨基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、 羟基、巯基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基、芳基氧基、碳原子数为 1~6的烧硫基、芳基硫基； 私代表：氢或碳原子数为1~6的烷基； X代表：S02NR3SNR3S02，其中私代表：氢、碳原子数为1~6的烷基或者式II所示的 取代的酰基；式II中R1代表：碳原子数为1~6的烷基或式III所示的胺取代烷基；式ΙΠ 中，n =i~6 ;R2、R3分别代表相同或不同的以下基团：氢、碳原子数为1~6的 烷基、羟基烷基、胺基烷基；或者R2、R3通过氮连接在一起形成的5~7元环胺基团； Ar代表：取代的苯基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯 并噻唑基、萘基或咔唑基； 所述取代苯基是苯基上至少一个氢原子被取代基所取代形成的基团；所述取代吡啶基 是吡啶基上至少一个氢原子被取代基所取代形成的基团；所述取代嘧啶基是嘧啶基上至少 一个氢原子被取代基所取代形成的基团； 所述取代基选自碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基、碳原子数为 1~6的烧硫基、羟基、疏基、氣基、醜胺基、醋基、硝基、氛基或卤素； 所述咔唑磺酰胺衍生物不包括以下化合物： 9-乙基-N- (4-甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺； N- (4-甲氧基苯基）-9H-咔唑-3-磺酰胺； 9-乙基-N- (4-氯苯基）-咔唑-3-磺酰胺； N- (4-氯苯基）-9H-咔唑-3-磺酰胺； N- (9-乙基咔唑-3-取代）-2, 5-二氯苯磺酰胺； N-(9-甲基咔唑-3-取代）-N-甲基-2, 4二氯苯磺酰胺； N-(9-乙基咔唑-3-取代）-2, 5-二溴苯磺酰胺。2. 根据权利要求1所述的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒，其特征在于，所述咔唑磺 酰胺衍生物选自： 9-乙基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺； 9-甲基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺； N-(2, 4-二甲氧基苯基）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺； N-(2, 5-二甲氧基苯基）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺； N- (3-氯-4-甲氧基苯基）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺； N-(5-氯-2, 4-二甲氧基苯基）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺； N-(5-氯-2, 4-二甲氧基苯基）-9-甲基咔唑-3-磺酰胺； N-(4-氯-2, 5-二甲氧基苯基）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺； N-(4-氯-2, 5-二甲氧基苯基）-9-甲基咔唑-3-磺酰胺； 9-甲基-N-(2, 4, 6-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺； 9-乙基-6-硝基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺； 6_氨基-9-乙基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺； 9-乙基-N- (2-甲氧基吡啶-5-取代）-咔唑-3-磺酰胺； N-(2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺； N-(2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9-甲基咔唑-3-磺酰胺； 9-乙基-N- (2-甲氧基吡啶-3-取代）-咔唑-3-磺酰胺； N-[(二甲胺基）乙酰基]-9-乙基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺；或N- (2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-N-[(二甲胺基）乙酰基]-9-甲基咔唑-3-磺酰胺。3. 根据权利要求1所述的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒，其特征在于，所述无机纳 米载体为纳米氧化锌和/或纳米氧化娃。4. 根据权利要求1所述的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒，其特征在于，所述无机纳 米载体的平均粒径为5nm~500nm〇5. 根据权利要求1至4任一项所述的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒，其特征在于，所 述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒中还含有泊洛沙姆188。6. 权利要求1至4任一项所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒的制备方法，其特征在 于，将咔唑磺酰胺衍生物和无机纳米载体置于有机溶剂中，超声不少于1分钟后，除去有机 溶剂，经干燥即得所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒。7. 权利要求5所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒的制备方法，其特征在于，将咔唑 磺酰胺衍生物、无机纳米载体和泊洛沙姆188置于有机溶剂中，超声不少于1分钟后，除去 有机溶剂，经干燥即得所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒。8. 根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述除去有机溶剂的方法是在不超过 50°C减压条件下，旋转蒸发除去有机溶剂；所述干燥的方法是在室温下真空干燥。9. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括乳糖、β-环糊精和负载咔唑磺 酰胺衍生物的纳米粒；其中所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒选自权利要求1至5任一 项所述的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒、根据权利要求6至8任一项所述方法制备得到 的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒中的至少一种。10. -种抗肿瘤药物分散片，其特征在于，含有负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒、乳糖、 β-环糊精、粘合剂、崩解剂和润滑剂； 所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒选自权利要求1至5任一项所述的负载咔唑磺酰 胺衍生物的纳米粒、根据权利要求6至8任一项所述方法制备得到的负载咔唑磺酰胺衍生 物的纳米粒中的至少一种； 所述粘结剂是聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基淀粉 钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述 润滑剂是硬脂酸镁和/或微粉硅胶。
【专利摘要】本申请公开了一种负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒，包括无机纳米载体和所述无机纳米载体上吸附的咔唑磺酰胺衍生物。所述纳米粒通过将活性组分咔唑磺酰胺衍生物负载在无机纳米材料上，大幅提高了活性组分咔唑磺酰胺衍生物的溶出度和溶解度。
【IPC分类】A61K47/02, A61K9/14, A61K47/04, A61P35/00, A61K31/4439, A61K9/20
【公开号】CN105287388
【申请号】CN201510708761
【发明人】王勇, 李立忠, 苏志强, 昝建强, 武晋, 姚荷云
【申请人】山西普德药业股份有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年10月27日