-(Lys)6-NH2;
1〇
[0092]或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。
[0093]激素例如在Rote Li ste，ed.2008，第50章中列出的垂体激素(hypophys ishormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory activepeptides)和它们的拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素(Foil itropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Chor1ngonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatr ο pine (生长激素(Soma tropin))、去氨加压素(Desmopress in)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。
[0094]多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronicacid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。
[0095]抗体是球状血浆蛋白质(?150kDa)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。
[0096]Ig单体是“Y”形分子，其由四条多肽链组成;两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸;每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。
[0097]哺乳动物Ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型;这些链分别可以在I gA、I gD、I gE、I gG、和I gM抗体中找到。
[0098]不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(CH)和可变区(VH)0在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。
[0099]在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和K。轻链具有两个连续的域:一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的;在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是K或是λ。
[0100]如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说，可变环一其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个一负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity DeterminingReg1ns，CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。
[0101]“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fe)，其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。Fe含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一FUl/ )2片段，其包括H-H链间二硫键。FUl/ )2对于抗原结合而言是二价的。FUl/ )2的二硫键可以裂解以获得Fal/。此夕卜，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。
[0102]药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如似+、或1(+、或032+，或铵离子奸(1?1)(1?2)(1?)(1?4)的盐，其中Rl至R4彼此独立地为:氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-〇10芳基、或任选取代的06-(:10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"1^1]1；[1^1:011/ sPharmaceutical Sciences〃17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing Company,Easton，Pa.，U.S.A.，1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。
[0103]药学可接受溶剂合物例如水合物。
【附图说明】
[0104]现在将参照所附示意图对本发明进行进一步详细地描述，其中，
[0105]图1示出注射装置的分解图，包括根据本发明第一实施例的驱动机构，
[0106]图2示出在剂量设定期间图1的驱动机构的截面图，
[0107]图3示出在剂量分配期间图1的驱动机构的放大截面图，
[0108]图4示出在剂量设定期间图1的驱动机构的细节，
[0109]图5示出在剂量分配期间图1的驱动机构的细节，
[0110]图6示出在剂量分配期间在零剂量位置之前图1的驱动机构的细节，
[0111]图7示出在剂量分配期间在零剂量位置处图1的驱动机构的细节，
[0112]图8示出注射装置的截面图，包括根据本发明第二实施例的、在剂量设定期间的驱动机构，
[0113]图9示出在剂量分配期间图8的注射装置的截面图，
[0114]图1O示出在剂量分配期间在零剂量位置之前图8的驱动机构的细节，
[0115]图11示出在剂量分配期间在零剂量位置处图8的驱动机构的细节，
[0116]图12示出注射装置的截面图，包括根据本发明第三实施例的、在剂量设定期间的驱动机构，
[0117]图13示出在剂量分配期间图12的注射装置的截面图，
[0118]图14示出在剂量分配期间在零剂量位置之前图12的驱动机构的细节，
[0119]图15示出在在剂量分配期间零剂量位置处图12的驱动机构的细节，
[0120]图16示出注射装置的截面图，包括根据本发明第四实施例的、在剂量设定期间的驱动机构，
[0121]图17示出图16的驱动机构的细节，
[0122]图18示出在剂量分配期间在零剂量位置之前以及在零剂量位置处图16的驱动机构的一系列细节，
[0123]图19示出在剂量设定期间本发明第五实施例的驱动机构的细节，
[0124]图20示出在剂量分配期间在零剂量位置之前以及在零剂量位置处图19的驱动机构的一系列细节，
[0125]图21示出注射装置的截面图，包括根据本发明第六实施例的、在剂量设定期间的驱动机构，
[0126]图22示出在剂量分配期间图21的注射装置的截面图，
[0127]图23a?图23c示出图21的驱动机构在剂量拨选模式(图23a)和在剂量分配期间在零剂量位置之前(图23b)和在零剂量位置处(图23c)的一系列细节。
【具体实施方式】
[0128]根据本发明的注射装置I在图1中以分解图示出。注射装置I包括储罐保持器2、储罐3和驱动机构。驱动机构包括外壳体4、内壳体5、作为拨选构件6的剂量拨选套筒、作为显示构件7的数字套筒、作为驱动构件组件8的驱动套筒、导螺杆9、轴承10、螺母11、驱动弹簧
12、复位弹簧13、拨选手柄14、剂量按钮15和离合器片16。所有部件都绕着机构的公共主轴线同中心地定位。更详细地说，驱动构件组件8围绕导螺杆9，扭转弹簧12围绕驱动构件8，拨选构件6和内壳体4围绕扭转弹簧12，显示构件7围绕拨选构件6，外壳体4围绕显示构件7。此夕卜，螺母11和离合器片16位于驱动构件组件8与拨选构件6之间。驱动构件组件8被描绘为包括刚性地固定在一起的两个部件。作为替代方案，可以提供一体地成型的驱动构件8。因此，在下文中，所谈及的驱动构件8意指一体地成型的驱动构件或两件式驱动构件。
[0129]剂量按钮15在轴向上约束至离合器片16。如在图2中能够看到的，这可通过与离合器片16的卡扣连接来实现，离合器片16具有用于接纳剂量按钮15的销的开口。因此，剂量按钮15相对于离合器片16可以是可旋转的。
[0130]拨选手柄14在轴向上约束至外壳体4，外壳体4形成驱动机构的主体。再一次，如图3中所示，这可以通过拨选手柄14和外壳体4之间的卡扣连接来实现。拨选手柄14在转向上约束至离合器片16。在图1至图6的实施例中，花键结合设置在拨选手柄14和离合器片16之间。当剂量按钮15被按下时，即当时剂量按钮15和离合器片16相对于拨选手柄14和外壳体4在轴向上运动时，该花键结合断开。
[0131]离合器片16进一步在转向上约束至拨选构件6。再一次，花键结合可以设置在离合器片16和拨选构件6之间。离合器片16经棘轮结合进一步联接到驱动构件8，该连接是在轴向抵靠时发生的。棘轮结合在拨选构件6和驱动构件8之间提供对应于每个剂量单位的止动位置，并且在拨选构件6和驱动构件8之间顺时针和逆时针相对旋转期间接合不同倾斜齿角度。该棘轮结合利用分别设置在离合器片16和驱动构件8上的相应的齿形成第二离合器19。
[0132]显示构件7在转向上约束至拨选构件6。再一次，花键结合可以设置在显示构件7和拨选构件6之间。显示构件7进一步被约束以相对于内壳体5沿着螺旋形路径运动。这可以通过显示构件7和内壳体5之间的螺纹结合实现。作为替代方案，螺纹结合可以设置在显示构件7和外壳体4之间。显示构件7被限制成在零剂量位置(远侧位置)和最大剂量位置(近端位置)之间运动，所述两个位置由例如外壳体4中的端止挡限定。如在图4至图7中更详细地所示，显示构件7在其远端处具有柔性臂21，柔性臂21在其自由端处设置有抵靠特征22。
[0133]显示构件7标记有一系列数字，这一系列数字通过外壳体4中的窗口17是可见的。作为透明窗口的替代方案，可在外壳体4中设置孔口。窗口 17允许用户指示所拨选的药剂剂量。窗口 17可以是或可以包括放大透镜。窗口 17可以是外壳体4的不可分割的部分或附接到壳体的独立部件。
[0134]螺母11充当最后剂量螺母并且置于拨选构件6和驱动构件8之间。螺母11例如经花键结合在转向上约束至拨选构件6。因此，螺母11相对于拨选构件6可以在轴向上移位。当在拨选构件6和驱动构件8之间产生相对旋转时，S卩，在剂量设定和剂量重新设定期间，螺母11相对于驱动构件8例如经螺纹结合沿着螺旋形路径运动。在一个替代实施例中，螺母11通过花键联接到驱动构件并且螺纹连接到拨选构件。端止挡(未示出)可以被设置成限制螺母11在由螺纹结合限定的轨道中的运动。
[0135]驱动构件8从该结合部从拨选构件6—直延伸至与内壳体5的花键齿结合。这提供了驱动构件8到内壳体5的转向约束。驱动