制备纳米粒子的方法

专利名称：制备纳米粒子的方法
技术领域：
本发明涉及制备金属磷酸盐粒子的方法。
背景技术：
金属磷酸盐(例如，磷酸镁和磷酸钙之类的碱土金属磷酸盐)有着广泛的应用。碱 土金属磷酸盐可用于防锈涂料、阻燃剂、抗酸剂，还可用于制备荧光粒子。磷酸铁在锂离子 电池的阴极材料中得到了应用。磷酸铝、磷酸锰、磷酸钴、磷酸锡和磷酸镍可用于非均相催 化。磷酸锌通常用作防腐保护中的颜料。磷酸锆用作固体酸催化剂。各种镧系元素磷酸盐 可用作荧光和激光材料。然而，磷酸钙类特别有用，因为它们被归为生物相容性材料。磷酸钙类在生理条件 下可溶解，并且所得的溶解产物可很容易被人体吸收。生物相容性磷酸钙类包括羟基磷灰 石(HAP ； [Ca5 (PO4) 30H])、磷酸二钙(DCP ； [Ca (HPO4) · 2H20])、磷酸三钙(TCP ； [Ca3 (PO4) 2])、 磷酸四钙(TTCP Jfe4O(PO4)2])和无定形磷酸钙。在生物相容性磷酸钙类中，羟基磷灰石在生理条件下可更为稳定。因此，羟基磷灰 石已用于重大创伤或手术后的骨修复(例如用于钛和钛合金的涂层中)。另外，羟基磷灰石 也应用到了蛋白质的分离和纯化以及药物递送体系中。其他磷酸钙类已被用作早餐谷类食 物中的饮食补充剂、某些医药制剂中的压片剂、家禽饲料中的添加剂、粉末香料中的抗结块 剂、制备磷酸和肥料的原料、瓷粉和牙粉中的添加剂、抗酸剂和钙补充剂。就这些应用中的某些而言(例如，疫苗佐剂、生物活性分子的芯材或载体、控释基 质、涂层植入材料、蛋白质纯化和牙科应用)，可能期望使用非团聚的磷酸钙纳米粒子。纳米 粒子的优选粒度、形态和/或结晶度根据每种具体应用的性质而有所不同。已用于合成羟基磷灰石纳米粒子的方法有多种，包括化学沉淀法、水热反应法、冷 冻干燥法、溶胶-凝胶成形法、相变法、机械化学合成法、喷雾干燥法、微波烧结法、等离子 体合成法等。羟基磷灰石纳米粒子往往通过这种方法合成首先使含钙离子的盐与含磷酸 根离子的盐的水溶液反应(所谓“湿法”)，然后进行热处理。通过这种方法获得的纳米粒 子通常具有类似针的(针状的)形态，其结晶度视热处理的性质而异。此类针状纳米粒子 可用作涂层植入材料，但其在上述其他一些应用中用途有限或无用途。已经使用各种添加剂来控制羟基磷灰石粒子生长和/或改变羟基磷灰石粒子形 态，但是效果很有限。例如，在上述湿法中使用了聚合物和溶剂的组合来抑制晶体沿一个轴 向生长，但是只有少数方法提供了纵横比减少的粒子或具有球形形态但粒度相对较大的粒 子。采用前体固态反应法、等离子体喷涂法、脉冲激光沉积法和火焰喷雾热分解法已生成不同形态(例如球形或长方形)的羟基磷灰石纳米粒子，但是这些纳米粒子往往以微 米级的纳米粒子团聚体形式存在，在某些应用中的用途很有限。许多研究人员进行了羟基 磷灰石的合成后表面改性，以使粒子解聚。基于表面活性剂的体系也已广泛用于合成羟基磷灰石纳米粒子。例如，已通过乳 液法来制备羟基磷灰石纳米粒子，在该方法中，通过使用表面活性剂在油相中产生反胶束， 然后使胶束内水相中的磷酸根离子与钙离子反应。此类“油包水”反相微乳液法的缺点包 括需使用较大量的油和表面活性剂(导致需要回收利用这些材料，或接受较低的产率)，并 且需要妥善处置不能生物降解的表面活性剂。一般来说，球形羟基磷灰石纳米粒子的合成涉及使用表面活性剂或聚合物来控制 所得粒子的形态和尺寸。但是此类方法提供可再分散干粉(例如可在适当溶剂中再分散而 生成非团聚的纳米粒子分散体的干粉)形式的纳米粒子的能力一般不明显。因此，目前用于制备纳米级磷酸钙粒子的方法具有以下特点它可能会使用昂贵 的起始物(例如，钙醇盐)、可能需要使用表面活性剂、可能很复杂、可能会形成团聚物、可 能使粒子生长缓慢、可能不能充分控制粒度和/或粒子形态、可能无法提供通常优选的粒 度(例如，约1至约50nm的平均原生粒径)、和/或可能无法形成可再分散的纳米粒子。

发明内容
因此，我们认识到需要用于制备金属磷酸盐纳米粒子(特别是磷酸钙纳米粒子) 的方法，该方法可最小化或甚至消除粒子团聚，同时使粒子生长至需的原生粒度大小。优 选的方法会是简单的，会是高性价比的，会使得能够控制最终粒度和/或形态、和/或会提 供可再分散纳米粒子。具体地讲，我们认识到需要非常小的纳米粒子(例如具有小于约 20nm的平均原生粒径)，这种纳米粒子具有生物相容性并优选地呈球形形态，并可有效地 应用于(例如)可吸入气溶胶药物递送体系。简而言之，在一个方面，本发明提供这样一种方法，其包括(a)组合(优选地在至 少一种溶剂中)(1)至少一种金属阳离子源、(2)至少一种磷酸根阴离子源、(3)至少一种包 含至少一个有机部分的有机碱，其中该有机部分包含至少约5个碳原子，和(4)至少一种包 含至少一个有机部分的有机硅烷，其中该有机部分包含至少约6个碳原子；和(b)在有机碱 和有机硅烷存在下，使金属阳离子源和磷酸根阴离子源反应(例如，以形成表面改性的金 属磷酸盐纳米粒子)。优选地，金属阳离子源是包含至少一种金属阳离子和至少一种能够被 磷酸根阴离子置换的阴离子的金属盐，和/或磷酸根阴离子源选自能够直接提供或在溶解 或分散(例如溶解或分散于水性溶剂或非水溶剂中)、氧化或水解以及它们的组合时提供 磷酸根阴离子的含磷化合物(例如磷酸或有机铵磷酸盐)。现已发现，使用上述包括有机碱和有机硅烷的金属磷酸盐前体，可使得能够制备 大致非团聚的金属磷酸盐纳米粒子。纳米粒子可生长至优选的平均原生粒度(例如约Inm 至约50nm的平均原生粒径)。出乎意料的是，使用包括链相对较长的有机硅烷表面改性剂的前体，可提供可再 分散并优选地呈大致球形形态的纳米粒子。该方法的优选实施例可使得能够通过改变(例 如)反应温度、时间、PH、反应物的选择和/或用量，和/或反应物组合的顺序和/或方式来 控制平均原生粒度和/或粒子形态。
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因此，本发明的方法尤其有利于制备磷酸钙纳米粒子。该方法可用于提供(例如) 平均原生粒径在约Inm至约20nm范围内的磷酸钙纳米粒子。此种纳米粒子可非常适用于 各种医药、医疗和牙科应用，特别是那些需要或期望相对较小的、可再分散的、生物相容性 的球形形态纳米粒子的应用(例如可吸入气溶胶药物递送体系)。此外，本发明的方法相对简单并利用金属磷酸盐前体(例如，金属阳离子源和磷 酸根阴离子源)，这些前体为成本相对较低的起始化合物。因此，在至少优选的实施例中，该 方法可以满足以上提到的本领域对这样的制备金属磷酸盐纳米粒子(特别是磷酸钙纳米 粒子)的简单高性价比方法的需求在使粒子生长至所需的原生粒度的同时，可最小化粒 子团聚，并可提供可再分散的纳米粒子。
具体实施例方式在以下详细说明中，描述了各组数值范围(例如，特定部分中的碳原子数的范围、 特定组分的用量的范围等)，并且在每组数值范围内，范围的任何下限可与范围的任何上限 配对。本专利申请中使用的“团聚”是指原生粒子的缔合，该缔合可从相对较弱(例如基于电荷或极性)到相 对较强(例如基于化学键合)；“纳米粒子”是指直径小于IOOnm的粒子；“原生粒度或粒径”是指非缔合的单个纳米粒子的尺寸或直径；“可再分散的”(就纳米粒子而言)是指纳米粒子可从其在水性溶剂或有机溶剂或 它们的组合中的初始分散体中“干制”或沉淀出来(例如通过除去溶剂和/或通过改变溶 剂极性)以形成粉末或润湿沉淀或凝胶，该粉末或润湿沉淀或凝胶可再次分散在初始分散 体溶剂(或极性与初始分散体溶剂的极性基本相同的溶剂)中以提供纳米粒子分散体(优 选地，相对于初始分散体来说原生粒度(和/或通过动态光散射测得的平均粒度)不会发 生根本性改变和/或在至少4小时内纳米粒子基本上不会沉淀(例如，粒度改变和/或沉 淀小于25% (优选地小于20% ；更优选地小于15% ；最优选地小于10% )，其中沉淀百分 比为按分散体中纳米粒子的总重量计的重量百分比))；“溶胶”是指胶体粒子在液相中的分散体或悬浮液；而“大致球形”(就纳米粒子而言)是指纳米粒子的至少一大部分具有小于或等于 2. 0(优选地小于或等于1. 5 ；更优选地小于或等于1. 25 ；最优选地1. 0)的纵横比。金属阳离子源适用于本发明方法的金属阳离子源包括含有至少一种金属阳离子和至少一种可 被磷酸根阴离子置换的阴离子的金属盐。此类盐可根据需要原位制备(例如通过金属氢氧 化物、金属碳酸盐或金属氧化物与无机酸的反应制备)。可用的金属阳离子包括过渡金属 (包括镧系元素和锕系元素钍和铀)、碱土金属、碱金属、后过渡金属等以及它们的组合的 阳离子。优选的过渡金属包括钛、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、钇、锆、铌、钼、钌、镉、铪、钽、
钨、镧、铈、钕、钐、铕、钆、铽、镝、铒、镱、钍以及它们的组合(更优选钛、锰、铁、钴、锌、钇、锆、铌、钽、镧、铈、铕、钆、铽、镝、铒以及它们的组合；最优选锰、铁、锌、钇、锆、铌、钽、镧、铈、 铕、钆、铽以及它们的组合)。优选的后过渡金属包括铝、镓、铟、锡、铅、锑、铋以及它们的组 合(更优选铝、镓、锡、锑、铋以及它们的组合；最优选铝)。优选的碱土金属包括铍、钙、锶、镁、钡以及它们的组合(更优选钙、锶、镁、钡以及 它们的组合；甚至更优选钙、镁、锶以及它们的组合；最优选钙)。优选的碱金属包括锂、钠、 钾、铷、铯以及它们的组合(更优选锂、钠、钾以及它们的组合；最优选钠、钾以及它们的组
合)ο优选地，金属阳离子为二价金属阳离子(更优选地为二价碱土金属阳离子；甚至 更优选地为二价钙或镁离子；最优选地为二价钙离子)。优选的是碱土金属以及它们的组
I=I O可用的阴离子包括卤阴离子、硝酸根阴离子、乙酸根阴离子、碳酸根阴离子、链烷 酸根(例如，甲酸根、丙酸根、己酸根、新癸酸根等)阴离子、烷氧根阴离子、乳酸根阴离子、 油酸根阴离子、乙酰丙酮根阴离子、硫酸根阴离子、硫代硫酸根阴离子、磺酸根阴离子、溴酸 根阴离子、高氯酸根阴离子、三溴乙酸根阴离子、三氯乙酸根阴离子、三氟乙酸根阴离子、硫 阴离子、氢氧根阴离子、氧阴离子等，以及它们的组合。优选的阴离子包括卤阴离子、硝酸根 阴离子、硫酸根阴离子、碳酸根阴离子、乙酸根阴离子、氢氧根阴离子、氧阴离子，以及它们 的组合(更优选卤阴离子、硝酸根阴离子、乙酸根阴离子以及它们的组合；最优选卤阴离子 以及它们的组合)。如果需要，可使用混合的金属盐、混合的阴离子盐和/或盐的混合物。上述盐可包 含其他金属阳离子(例如含量最高占金属阳离子总摩尔数的约10摩尔％ )，但优选地是盐 中的所有金属都选自上述那些金属。相似地，上述盐可包含其他阴离子(例如含量最高占 阴离子总摩尔数的约10摩尔％)，但优选地是盐中的所有阴离子都选自上述那些阴离子。可用金属盐的代表性例子包括六水氯化钙、二水氯化钙、氯化钙(无水)、六水溴 化钙、四水硝酸钙、一水乙酸钙、丙酸钙、五水乳酸钙、2-乙基己酸钙、甲氧基乙醇钙、碳酸 钙、六水氯化镁、六水溴化镁、乙醇镁、氢氧化镁、六水硝酸镁、四水乙酸镁、油酸镁、七水硫 酸镁、氯化锌(无水)、二水乙酸锌、碱式碳酸锌、二水溴化锌、六水硝酸锌、新癸酸锌、氧化 锌、七水硫酸锌、六水氯化钴、四水氯化锰(II)、四水溴化锰(II)、四水硝酸锰(II)、四水乙 酸锰(II)、乙酰丙酮锰(III)、六水氯化铕(III)、六水硝酸铕(III)、氯化铕(II)、氧化铕 (III)、六水氯化铽(III)、六水硝酸铽(III)、氧化铽(III，IV)等，以及它们的组合。更优 选的金属盐包括那些具有选自卤阴离子、硝酸根阴离子、乙酸根阴离子以及它们的组合的 阴离子的金属盐。最优选的是卤阴离子。可优选水合金属盐(例如，以促进有机硅烷的水 解)。此类金属盐可采用已知的方法制备。此类盐中的多种可商购获得。磷酸根阴离子源适用于本发明方法的磷酸根阴离子源包括可直接提供或在溶解或分散(例如溶 解或分散于水性溶剂或非水溶剂中)、氧化或水解以及它们的组合时提供磷酸根阴离子的 含磷化合物。此类化合物包括磷酸(H3PO4)；亚磷酸(H3PO3)；次磷酸(H3PO2)；硫代磷酸； 磷酸酯；硫代磷酸酯(例如二乙基硫代氯磷酸酯、二乙基二硫代磷酸酯、乙基硫代二氯磷 酸酯、三甲基硫代磷酸酯等)；亚磷酸酯(例如，亚磷酸二甲酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二乙酯(diethylhydrogenphosphite)、亚磷酸二异丁酯、亚磷酸二油烯酯 (dioleylhydrogenphosphite)、亚憐酸二苯酉旨(diphenylhydrogenphosphite)、亚憐酸三苯 酯、氯亚磷酸乙烯酯、亚磷酸三(三甲基甲硅烷基)酯等)；硫代亚磷酸酯(例如，三硫代亚 磷酸三(十二烷基)酯、三硫代亚磷酸三乙酯等)；碱金属阳离子、铵阳离子或有机铵阳离 子的磷酸盐；碱金属阳离子、铵阳离子或有机铵阳离子的硫代磷酸盐(例如，二乙基二硫代 磷酸铵、二乙基二硫代磷酸钾、三水二硫代磷酸钠等)；碱金属阳离子、铵阳离子或有机铵 阳离子的亚磷酸盐(例如，五水亚磷酸氢二钠等)；碱金属阳离子、铵阳离子或有机铵阳离 子的次亚磷酸盐(例如，次磷酸钠水合物、次磷酸钾、次磷酸铵、乙基哌啶次亚磷酸盐、次磷 酸四丁基铵等)；磷氧化物(例如P2O5等)；磷卤化物和/或卤氧化物(例如P0C13、PCl5, PC13、POBr3、PBr5, PBr3、二氟代磷酸、氟代磷酸等)；磷硫化物(例如P2S5, P2S3> P4S3等)；磷 卤代硫化物(例如PSCl3、PSBr3等)；多聚磷酸；多聚磷酸酯；碱金属阳离子、铵阳离子或有 机铵阳离子的多聚磷酸盐等，以及它们的组合。 优选的磷酸根阴离子源包括磷酸、磷酸酯、有机铵磷酸盐以及它们的组合(更优 选磷酸、有机铵磷酸盐以及它们的组合；最优选磷酸)。 可用的磷酸酯包括烷基磷酸酯等以及它们的组合。可用的烷基磷酸酯的代表性例 子包括含有碳原子数为1至约12的烷基部分的单烷基磷酸酯、双烷基磷酸酯和三烷基磷酸 酯，例如磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸丙酯、磷酸丁酯、磷酸戊酯、磷酸己酯、磷酸二甲酯、磷酸 二乙酯、磷酸二丙酯、磷酸二丁酯、磷酸二戊酯、磷酸二己酯、磷酸二(2-乙基己)酯、磷酸甲 乙酯、磷酸乙丁酯、磷酸乙丙酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、磷酸三丙酯、磷酸三丁酯、磷酸三 戊酯、磷酸三己酯、磷酸三(2-乙基己)酯、二甲基磷酸乙酯、二丁基磷酸乙酯等以及它们的 组合。也可使用芳基磷酸酯，例如磷酸三苯酯；烷基磷酸酯盐，例如双十二烷基磷酸酯铵盐； 氨基乙醇二氢磷酸酯(aminoethanoldihydrogenphosphate)等，以及它们的组合。优选的磷酸酯包括含有碳原子数为1至约4的烷基部分的单烷基磷酸酯、双烷基 磷酸酯和三烷基磷酸酯(例如磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸丙酯、磷酸丁酯、磷酸二甲酯、磷酸 二乙酯、磷酸二丙酯、磷酸二丁酯、磷酸甲乙酯、磷酸乙丁酯、磷酸乙丙酯、磷酸三甲酯、磷酸 三乙酯、磷酸三丙酯、磷酸三丁酯、二甲基磷酸乙酯、二丁基磷酸乙酯以及它们的组合)。更 优选的磷酸酯包括含有碳原子数为1至约4的烷基部分的单烷基磷酸酯和双烷基磷酸酯 (例如，磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸丙酯、磷酸丁酯、磷酸二甲酯、磷酸二乙酯、磷酸二丙酯、磷 酸二丁酯、磷酸甲乙酯、磷酸乙丁酯、磷酸乙丙酯以及它们的组合)。最优选的磷酸酯包括具 有丄至约4个碳原子的单烷基磷酸酯(例如，磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸丙酯、磷酸丁酯以及 它们的组合)。可用的多聚磷酸酯包括二、三、四和五磷酸与一元醇和/或多元醇形成的酯等以 及它们的组合。多磷酸酯的代表性例子包括多磷酸甲酯；多磷酸乙酯；多磷酸丙酯；多磷 酸丁酯；多磷酸戊酯；多磷酸二甲酯；多磷酸二乙酯；多磷酸二丙酯；多磷酸二丁酯；二磷 酸甲乙酯；二磷酸乙丁酯；二磷酸乙丙酯；二磷酸乙己酯；二、三、四和五磷酸三烷基酯；二、 三、四和五磷酸四烷基酯；二、三、四和五磷酸五烷基酯；二、三、四和五磷酸六烷基酯等以 及它们的组合。优选的多磷酸酯包括那些具有含1至约4个碳原子的酯基的多磷酸酯(例 如多磷酸甲酯、多磷酸乙酯、多磷酸丙酯和多磷酸丁酯)以及它们的组合。可用的盐包括碱金属(例如钠或钾)磷酸盐和多磷酸盐、磷酸铵和多磷酸铵、有机铵(例如一、二、三和四烷基铵)磷酸盐和多磷酸盐等(包括磷酸羟胺)以及它们的组合。 可用的碱金属磷酸盐的代表性例子包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、 磷酸二氢锂、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、焦磷酸钾等以及它们的组合。可用的有机铵磷酸盐和多磷酸盐的代表性例子包括乙基磷酸铵、二乙基磷酸铵、 三甲基磷酸铵、三乙基磷酸铵、三丁基磷酸铵、甲基三乙基二丁基磷酸铵、戊基三乙基磷酸 铵、己基三乙基磷酸铵、辛基三乙基磷酸铵、十二烷基三甲基磷酸铵、十六烷基三甲基磷 酸二氢铵、四甲基磷酸二氢铵、四乙基磷酸二氢铵、四丁基磷酸铵、四己基磷酸二氢铵、二 (2-乙基己基)六氟磷酸铵、四甲基六氟磷酸铵、四乙基六氟磷酸铵、四丙基六氟磷酸铵、四 丁基六氟磷酸铵、四己基六氟磷酸铵、苯基三甲基六氟磷酸铵、苄基三甲基六氟磷酸铵等以 及它们的组合。优选的有机铵磷酸盐包括戊基三乙基磷酸铵、己基三乙基磷酸铵、辛基三乙基磷 酸铵、十二烷基三甲基磷酸铵、十六烷基三甲基磷酸二氢铵、四己基磷酸二氢铵、二 O-乙 基己基)六氟磷酸铵、四己基六氟磷酸铵、苯基三甲基六氟磷酸铵、苄基三甲基六氟磷酸铵 以及它们的组合(更优选己基三乙基磷酸铵、辛基三乙基磷酸铵、十二烷基三甲基磷酸铵、 四己基磷酸二氢铵、二 O-乙基己基)六氟磷酸铵、四己基六氟磷酸铵以及它们的组合；最 优选辛基三乙基磷酸铵、二 O-乙基己基)六氟磷酸铵以及它们的组合)。优选的磷酸盐包括有机铵磷酸盐以及它们的组合(更优选一烷基磷酸铵、二烷基 磷酸铵、三烷基磷酸铵和四烷基磷酸铵以及它们的组合；最优选四烷基磷酸铵以及它们的 组合)。最优选地，优选的盐包含至少一个有机部分，该有机部分包含至少约5个碳原子。此类磷酸根阴离子源可采用已知的方法制备。此类磷酸根阴离子源中的多种(例 如磷酸、烷基磷酸酯和多磷酸酯)可商购获得。有机碱适用于本发明方法的有机碱包括那些包含至少一个有机部分的有机胺和有机氢 氧化铵以及它们的组合(优选有机胺)，其中有机部分包含至少约5个碳原子(优选地包含 至少约6个碳原子；更优选地包含至少约8个碳原子)。有机部分可为直链的、带支链的、脂 环族的、芳族的，或它们的组合(优选地为直链或带支链)，前提条件是将环部分中的碳原 子数仅视为其数量的一半，并满足总碳原子数至少为5 (例如，将苯环的碳原子数视为3而 不是6，同时不足的碳原子数必须由(例如)连接的乙基部分补充)。优选地，有机部分包 含约6至约M个碳原子(更优选地包含约6至约18个碳原子；最优选地包含约8至约12 个碳原子)。合适的有机胺的代表性例子包括单烷基胺，例如己胺、庚胺、辛胺、壬胺、癸胺、 十二烷基胺、十六烷基胺和十八烷基胺；二烷基胺，例如二己胺、二正庚胺、二正辛胺、双 (2-乙基己基)胺、二仲辛胺、二正壬胺、二正癸胺、二正十一烷基胺、二正十三烷基胺和二 环辛胺；三烷基胺，例如三己胺、三庚胺、三异辛胺、三辛胺、三(十二烷基)胺、三甲基 环己基)胺、三正庚胺、三壬胺、N，N-二癸基甲胺、N，N-二甲基环己胺、N，N-二甲基十二烷 基胺、N，N-二甲基辛胺和三乙基己基)胺；芳胺，例如二苯基十八烷基胺；聚乙二醇单 胺和二胺等，以及它们的组合。优选的有机胺包括己胺、辛胺、癸胺、十二烷基胺、十六烷基胺、二己胺、二正辛胺、 双O-乙基己基)胺、二仲辛胺、二正癸胺、三己胺、三辛胺、三异辛胺、三壬胺、三(十二烷基)胺、三甲基环己基)胺、三正庚胺、N，N-二癸基甲胺、N，N-二甲基环己胺、N，N-二 甲基十二烷基胺、N, N- 二甲基辛胺、三乙基己基)胺以及它们的组合(更优选地为己 胺、辛胺、癸胺、十二烷基胺、二己胺、二正辛胺、双O-乙基己基)胺、二仲辛胺、三己胺、三 辛胺、三异辛胺、三(十二烷基)胺、三正庚胺、N，N-二甲基辛胺、三乙基己基)胺以及 它们的组合；最优选地为二己胺、二正辛胺、双O-乙基己基)胺、二仲辛胺、三己胺、三辛 胺、三异辛胺、三O-乙基己基)胺以及它们的组合)。合适的有机氢氧化铵的代表性例子包括苄基三乙基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化 铵、二氢氧化己烷-1，6-双(三丁基铵)、3-(三氟甲基)苯基三甲基氢氧化铵、十二烷基 二甲基乙基氢氧化铵、苯基三甲基氢氧化铵、十六烷基三甲基氢氧化铵、三乙基苯基氢氧化 铵、四癸基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化 铵、四己基氢氧化铵、四辛基氢氧化铵、四戊基氢氧化铵、甲基三乙基氢氧化铵、四(十八烷 基)氢氧化铵、二甲基二乙基氢氧化铵、甲基三丙基氢氧化铵、四癸基三己基氢氧化铵、乙 基三甲基氢氧化铵、三(2-羟乙基)甲基氢氧化铵等，以及它们的组合。优选的有机氢氧化铵包括苄基三乙基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵、十二烷基 二甲基乙基氢氧化铵、十六烷基三甲基氢氧化铵、三乙基苯基氢氧化铵、四癸基氢氧化铵、 四己基氢氧化铵、四辛基氢氧化铵、四戊基氢氧化铵、四(十八烷基)氢氧化铵、四癸基三己 基氢氧化铵以及它们的组合(更优选地为十二烷基二甲基乙基氢氧化铵、十六烷基三甲基 氢氧化铵、四癸基氢氧化铵、四己基氢氧化铵、四辛基氢氧化铵、四(十八烷基)氢氧化铵、 四癸基三己基氢氧化铵，以及它们的组合；最优选地为十二烷基二甲基乙基氢氧化铵、十六 烷基三甲基氢氧化铵，以及它们的组合)。此类有机碱可采用已知的方法制备。此类碱中的多种(例如，十二烷基二甲基乙 基氢氧化铵、十六烷基三甲基氢氧化铵、四癸基氢氧化铵、四己基氢氧化铵和四辛基氢氧化 铵)可商购获得。有机碱(以及磷酸根阴离子源)可以纯固体或液体形式使用，或可以于有机溶剂 (例如甲醇之类的链烷醇)中的溶液的形式使用。可采用宽泛的浓度范围(例如，以链烷醇 溶液的总重量计，从约5重量％至约90重量％ )。在本发明方法的一个优选实施例中，有机碱可与溶解在极性有机溶剂中或在有机 硅烷的至少一部分中的磷酸根阴离子源(例如磷酸)组合，并以所得溶液的形式加以使用。 可用于溶解有机碱的极性有机溶剂包括丙酮、二乙醚、链烷醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)、 二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯等以及它们的混合物，其 中链烷醇为优选的，甲醇为更优选的。当磷酸根阴离子源为包含至少一个有机部分并且有机部分包含至少约5个碳原 子的有机磷酸铵或有机多磷酸铵时，有机磷酸铵或有机多磷酸铵可既用作磷酸根阴离子源 又用作有机碱，而不需要加入单独的有机碱。然而，此类双官能性不限于这些组分，因为其 他物质也可同时充当该四种反应混合物组分中的一种以上。有机硅烷适用于本发明方法的有机硅烷包括那些包含至少一个有机部分的有机硅烷以及 它们的组合，其中有机部分包含至少约6个碳原子(优选地包含至少约7个碳原子；更优选 地包含至少约8个碳原子)。有机部分可为直链的、带支链的、脂环族的、芳族的，或它们的组合(优选地为直链或带支链)，前提条件是将环部分中的碳原子数仅视为其数量的一半， 并满足总碳原子数至少为6 (例如，将苯环的碳原子数视为3而不是6，同时不足的碳原子数 必须由(例如)连接的丙基部分补充)。优选地，有机部分包含约6至约M个碳原子(更 优选地包含约7至约18个碳原子；甚至更优选地包含约8至约12个碳原子)。最优选地， 有机部分具有约8个碳原子(并优选地为带支链的)。有机硅烷可起到(在金属磷酸盐纳米粒子的表面上)形成有机硅烷表面改性剂的 作用，该表面改性剂可包含有机硅烷或其残余物(即，化学反应后剩余的有机硅烷的一部 分)。表面改性剂可通过相对较强的物理粘结或通过化学键(例如，共价键或离子键)附着 或键合到纳米粒子的表面。例如，有机硅烷表面改性剂可衍生自烷氧基硅烷，衍生方式为 烷氧基硅烷水解并形成与金属磷酸盐纳米粒子的硅-氧-金属或硅-氧-磷共价连接。优 选地，有机硅烷表面改性剂衍生自选自烷氧基硅烷、商代硅烷、酰氧基硅烷和氨基硅烷(包 括伯胺、仲胺和叔胺)以及它们的组合的有机硅烷。一类可用的有机硅烷可由下列通式I表示(R)4_ySi(X)y (I)其中y为1至3的整数(优选地为2或3 ；更优选地为3)；每个R独立地选自氢和 有机部分，该有机部分为直链的、带支链的、脂环族的、芳族的，或它们的组合(优选地为直 链的或带支链的)并具有约6至约M个碳原子(更优选地具有约7至约18个碳原子；甚 至更优选地具有约8至约12个碳原子；最优选地具有约8个碳原子)，前体条件是仅将环 部分中的碳原子数视为其数量的一半，并满足总碳原子数至少为6 (例如，将苯环的碳原子 数视为3而不是6，同时不足的碳原子数必须由(例如)连接的丙基部分补充)；并且该有 机部分还任选包含至少一个选自以下的官能团杂环基团、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、 氰基、异氰基、氰酰基、异氰酰基、膦基、氨基、酰胺基、乙烯基、环氧基、环氧丙氧基、烷基、含 有碳-碳三键的基团、巯基、甲硅烷氧基、卤代烃基团(例如氟碳基团)、含有碳-氮双键的 基团和含有碳-碳双键的基团，以及它们的组合；前提条件是至少一个R基团为有机部分； 每个X独立地选自具有1至约8个碳原子(优选地具有1至约4个碳原子；更优选地具有 1至约2个碳原子；最优选地具有1个碳原子)的烃氧基、氟烷烃磺酸基和烷氧基，以及氯、 溴、碘、酰氧基、氨基部分-NR’ R’ (其中每个R’独立地选自氢和具有1至约10个碳原子的 有机部分)，和它们的组合。优选地，至少一个X独立地选自烷氧基、酰氧基、氯、溴、氨基，以 及它们的组合(更优选地为烷氧基、酰氧基、氯、氨基，以及它们的组合；甚至更优选地为烷 氧基、氯、氨基，以及它们的组合；最优选地为烷氧基以及它们的组合)。优选地，至少一个X 为可水解的部分。当使用含有官能团的有机硅烷时，可选取特定的官能团，以便使有机硅烷与所得 金属磷酸盐纳米粒子要加入其中的物质相容。杂环官能团的代表性例子包括取代和未取代 的吡咯、吡唑、咪唑、吡咯烷、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、二噻烷、异氰脲酸酯等以及 它们的组合。丙烯酰氧基官能团的代表性例子包括丙烯酰氧基、烷基丙烯酰氧基(例如甲 基丙烯酰氧基)等以及它们的组合。含有碳-碳双键的官能团的代表性例子包括烯基、环 戊二烯基、苯乙烯基、苯基等以及它们的组合。可用的有机硅烷的代表性例子包括苯基三甲氧基硅烷；苯基三乙氧基硅烷；苯基 乙基三甲氧基硅烷；二苯基二甲氧基硅烷二苯基二乙氧基硅烷；N-[3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]-4，5_ 二氢咪唑；β-三甲氧基甲硅烷基乙基-2-吡啶；N-苯基氨基丙基三甲 氧基硅烷；(N，N-二乙基-3-氨基丙基)三甲氧基硅烷；N，N-二癸基-N-甲基-N-(3-三 甲氧基甲硅烷基丙基)氯化铵；3-(Ν-苯乙烯基甲基-2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基硅 烷；甲基丙烯酰氧基丙烯基三甲氧基硅烷；3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷；3-甲基 丙烯酰氧基丙基三(甲氧基乙氧基)硅烷；3-环戊二烯基丙基三乙氧基硅烷；7-辛-1-烯 基三甲氧基硅烷；3-环氧丙氧基丙基三甲氧基硅烷Y-环氧丙氧基丙基甲基二甲氧基硅 烷Y-环氧丙氧基丙基甲基二乙氧基硅烷；Y-环氧丙氧基丙基二甲基乙氧基硅烷；正辛 基三乙氧基硅烷；正辛基三甲氧基硅烷；异辛基三甲氧基硅烷；己基三乙氧基硅烷；3-三 乙氧基甲硅烷基-N-(l，3- 二甲基-亚丁基)丙胺；3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷；甲 基丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷；甲基丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷；环氧丙 氧基丙基甲基二乙氧基硅烷；2-(3，4-环氧环己基)乙基三甲氧基硅烷；氨基苯基三甲氧 基硅烷；(对氯甲基)苯基三正丙氧基硅烷；二苯基二羟基硅烷；环氧己基三乙氧基硅烷； dococentyltrimethoxysilane ；1，4_双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯；三甲氧基甲硅烷 基-1，3-二噻烷；正三甲氧基甲硅烷基丙基氨甲酰基己内酰胺；2-( 二苯基膦)乙基三乙氧 基硅烷；N，N-二辛基-η’ -三乙氧基甲硅烷基丙基脲；N-环己基氨基丙基三甲氧基硅烷； 11-溴代十一烷基三甲氧基硅烷；1，2-双(三甲氧基甲硅烷基)癸烷；双[(3-甲基二甲氧 基甲硅烷基)丙基]聚环氧丙烷；[(双环庚烯基)乙基]三甲氧基硅烷；N- (6-氨基己基) 氨基丙基三甲氧基硅烷；[2-(3-环己烯基)乙基]三甲氧基硅烷；(3-环戊二烯基丙基) 三乙氧基硅烷；3-(1，3-二甲基亚丁基)氨基丙基三乙氧基硅烷；聚乙二醇三烷氧基硅烷； 正十八烷基三氯硅烷；异辛基三氯硅烷；4-苯基丁基三氯硅烷；4-苯基丁基甲基二氯硅烷； 正十二烷基三氯硅烷；二正辛基二氯硅烷；正癸基三氯硅烷；正癸基二甲基氯硅烷；(环己 基甲基)三氯硅烷；三(十二烷基)溴硅烷；二苯基甲基溴硅烷；叔丁基甲氧基苯基溴硅烷； 三辛基溴硅烷；1，3- 二正辛基四甲基二硅氮烷；苯基甲基双(二甲基氨基)硅烷；1，3-双 (4-联苯)四甲基二硅氮烷；1，3- 二(十八烷基)四甲基二硅氮烷；1，3- 二乙烯基-1，3- 二 苯基-1，3-二甲基二硅氮烷等，以及它们的组合。优选的有机硅烷包括(N，N-二乙基-3-氨基丙基)三甲氧基硅烷；N，N-二 癸基-N-甲基-N-(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化铵；3-(N-苯乙烯基甲基-2-氨基 乙基氨基)丙基三甲氧基硅烷；甲基丙烯酰氧基丙烯基三甲氧基硅烷；3-甲基丙烯酰 氧基丙基三甲氧基硅烷；3-环戊二烯基丙基三乙氧基硅烷；7-辛-1-烯基三甲氧基硅 烷；3-环氧丙氧基丙基三甲氧基硅烷；Y-环氧丙氧基丙基甲基二乙氧基硅烷；正辛基 三乙氧基硅烷；正辛基三甲氧基硅烷；异辛基三甲氧基硅烷；己基三乙氧基硅烷；3-丙 烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷；甲基丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷；2-(3，4-环氧环 己基)乙基三甲氧基硅烷；(对氯甲基)苯基三正丙氧基硅烷；环氧己基三乙氧基硅烷； dococentyltrimethoxysilane ；N-环己基氨丙基三甲氧基硅烷；聚乙二醇三甲氧基硅烷； 正十八烷基三氯硅烷；异辛基三氯硅烷；4-正十二烷基三氯硅烷二正辛基二氯硅烷；正癸 基三氯硅烷；正癸基二甲基氯硅烷；(环己基甲基)三氯硅烷；三辛基溴硅烷；三(十二烷 基)溴硅烷1，3-二正辛基四甲基二硅氮烷；二(十八烷基)四甲基二硅氮烷；以及它们的 组合。更优选的有机硅烷包括N，N-二癸基-N-甲基-N_(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化铵；3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷；3-环氧丙氧基丙基三甲氧基硅烷；Y-环 氧丙氧基丙基甲基二乙氧基硅烷；正辛基三乙氧基硅烷；正辛基三甲氧基硅烷；异辛基三 甲氧基硅烷；己基三乙氧基硅烷；3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷；2-(3，4-环氧环己 基)-乙基三甲氧基硅烷；环氧己基三乙氧基硅烷；N-环己基氨丙基三甲氧基硅烷；聚乙二 醇三甲氧基硅烷；异辛基三氯硅烷；正癸基三氯硅烷；(环己基甲基)三氯硅烷；三辛基溴 硅烷1，3-二正辛基四甲基二硅氮烷；以及它们的组合。最优选的有机硅烷包括正辛基三甲氧基硅烷；异辛基三甲氧基硅烷；己基三乙氧 基硅烷；聚乙二醇三甲氧基硅烷；以及它们的组合。这些有机硅烷可通过已知的方法(例如，由有机硅烷前体化合物如相应的卤代硅 烷或氢硅烷)制备。这些有机硅烷中的多种(例如，3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷； 3-环氧丙氧基丙基三甲氧基硅烷；正辛基三甲氧基硅烷；异辛基三甲氧基硅烷；己基三乙 氧基硅烷；3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷；2-(3，4-环氧环己基)-乙基三甲氧基硅烷； N-环己基氨丙基三甲氧基硅烷；聚乙二醇三甲氧基硅烷；异辛基三氯硅烷；和1，3_ 二正辛 基四甲基二硅氮烷)可商购获得。翻在实施本发明的方法时，可根据需要使用溶剂。合适的溶剂包括各种金属磷酸盐 前体或反应混合物组分可在其中基本溶解或分散的那些溶剂。最优选地，溶剂将能够溶解 本发明方法的反应物和产物，同时保持所需的金属磷酸盐纳米粒子分散良好。可用于溶解或分散极性较强的组分(例如有机碱和/或磷酸根阴离子源)的溶剂 包括极性有机溶剂(例如，二甲亚砜(DMS0)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、乙腈、丙酮、甲乙 酮(MEK)、链烷醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-甲氧 基-2-甲基-2-丙醇、乙二醇等以及它们的组合)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等，以及它们的 组合。优选的极性有机溶剂可包括乙腈、丙酮、MEK、链烷醇以及它们的组合，这是因为它们 具有较高的极性和较低的沸点。但是，更优选的极性有机溶剂可包括链烷醇(最优选地为 甲醇、乙醇以及它们的组合)，其原因是这些溶剂通常能很好地溶解反应副产物，并且在纯 化过程中易于(连同副产物一起)除去。可用于溶解或分散极性较低的组分(例如长链有机硅烷)的溶剂包括非极性有 机溶剂，例如烷烃(例如己烷、庚烷、辛烷等以及它们的组合)和芳香烃(例如甲苯、苯、二 甲苯等以及它们的组合)；以及极性较强的溶剂，例如酯(例如乙酸乙酯等，以及它们的组 合)、醚(例如四氢呋喃(THF)、二乙醚等以及它们的组合)和卤代烃(例如四氯化碳等以 及它们的组合)等以及它们的组合。考虑到溶剂的沸点，优选的非极性有机溶剂包括己烷、 庚烷、辛烷、甲苯以及它们的组合。可有利地采用极性溶剂和非极性溶剂的混合物，以利于所得的金属磷酸盐纳米粒 子与反应副产物分离。存在较少量的水可加速金属磷酸盐纳米粒子生长的动力学和/或有 利于有机硅烷表面改性剂的水解，但存在较大量的水(例如水与金属之比大于约25)可导 致纳米粒子团聚和/或丧失基本球形形态。可通过(优选地在至少一种溶剂中)将至少一种金属阳离子源、至少一种磷酸根 阴离子源、至少一种包含至少一个有机部分并且该有机部分含至少约5个碳原子的有机碱，以及至少一种包含至少一个有机部分并且该有机部分包含至少约6个碳原子的有机硅 烷，来实施本发明的方法。一般来说，四种反应混合物组分的任何组合顺序和方式都可采 用，不过有时可优选的是，在使一种或多种组分(例如磷酸根阴离子源和有机碱)与其他组 分组合之前先将其分别溶解或分散于溶剂中。取决于选取的组分的具体化学性质和存在的水量，某些组合顺序和方式可有助于 尽可能地减少团聚，并使纳米粒子能够成形。例如，可优选(例如，在使用反应活性较高的 磷酸根阴离子源如磷酸时)分别形成磷酸根阴离子源和有机碱的混合物以及金属阳离子 源和有机硅烷的混合物。然后将这两种混合物组合在一起。可将金属阳离子源和磷酸根阴离子源按通常为化学计量关系的数量进行组合，其 中所述数量是基于金属阳离子的摩尔数和磷酸根阴离子的摩尔数。例如，可按能使得金属 与磷的摩尔比在约0. 8/n至约6. 0/n范围内的量来组合这些组分，其中η为金属的化合价。 优选地，摩尔比在约1. 0/n至约4. 0/n (更优选地，在约1. 4/η至约3. 4/η)的范围内。可将金属阳离子源(例如，包含金属阳离子和抗衡阴离子的金属盐)和有机碱按 通常为化学计量关系的数量进行组合，其中所述数量是基于碱基的摩尔数和抗衡阴离子的 摩尔数。例如，可按能使得有机碱与金属的摩尔比在约0. 5n/b至约3. On/b范围内的量来 组合这些组分，其中η为金属的化合价，b为每摩尔有机碱的碱基数。优选地，摩尔比在约 0. 6n/b至约2. On/b (更优选地，在约0. 7n/b至约1. 5n/b)的范围内。可按能使得金属与硅的摩尔比在约0. 1至约20(优选地在约0. 2至约15、更优选 地在约0.3至约10)范围内的量来组合金属阳离子源和有机硅烷，。然而，可根据需要使用 更大数量的有机硅烷，以便起到反应溶剂的作用。一般来说，不足100%的组合的有机硅烷 附着到(例如以物理或化学方式)金属磷酸盐纳米粒子以提供表面改性。如果需要，可使用机械搅动或搅拌以促进混合。任选地，可使用加热以促进溶解、 反应和/或原生粒度生长。如果需要，可将反应混合物组分在压力容器中进行组合(例如， 这对于在高于所选溶剂的沸点的温度下进行的反应会是有用的)。可任选地使用惰性气氛 (例如氮气)(例如，用于最大限度减少水分或空气的存在)。为了(例如)影响所得纳米粒子的形态、磁性、导电性、光吸收性或发射特性和/ 或结晶度，可在纳米粒子沉淀之前、沉淀过程中或沉淀之后加入各种化合物(外来离子)。 优选的添加化合物包括第二至第五主族金属和过渡金属的化合物(更优选地为镁、锶、钡、 铝、铟、锡、铅、锑、铋、钛、钒、铬、锰、铁、钴、镍、锌、钇、锆、铌、钼、镉、铪、钽和钨的化合物以 及它们的组合；最优选地为镁、锶、铝、锡、锑、钛、锰、铁、锌、钇、锆、铌和钽化合物以及它们 的组合)，这些化合物包括镧系元素化合物(更优选地为铕、铽、镝、钐、铒、镨和铈化合物以 及它们的组合；最优选地为铈、铕、铽和镝化合物以及它们的组合)。这类添加化合物优选 地可以溶解的形式加入到反应混合物中，和/或优选地可以约0. 01至约20摩尔％的量进 行使用，所述量是基于金属(例如以金属磷酸盐的形式存在)的总摩尔数。也可使用其他常见的添加剂(例如，染料、颜料、催化剂等)。各种类型的单体、低 聚物和/或聚合物可存在于反应混合物中(例如，以便形成包含所得的金属磷酸盐纳米粒 子的聚合物复合材料)。可通过使用诸如滗析(例如，在离心或任选地由加入共溶剂引发的沉降之后进 行)、过滤、旋转蒸发以除去溶剂、透析、渗滤等以及它们的组合的标准技术，将所得的纳米粒子分离(例如，从所得溶胶中分离)和/或纯化。可通过紫外可见光光谱(吸收特性)、 X射线衍射(晶体粒度，晶相和粒度分布)、透射电子显微镜(粒度、晶相和粒度分布)以及 动态光散射(团聚度)评价所得产物的特性。除去溶剂后(例如，通过旋转蒸发、空气或烘箱干燥、离心和滗析、改变溶剂的极 性后再重力沉降和滗析等方法)，所得纳米粒子可以呈粉末或凝胶形式，该粉末或凝胶可重 新分散在溶剂中(例如，极性或非极性溶剂，这取决于有机硅烷的具体化学性质)。所得纳 米粒子的平均原生粒径可在约Inm至约50nm或以上(优选地在约Inm至约30nm、更优选地 在约Inm至约20nm、甚至更优选地在约Inm至约15nm、最优选地在约2nm至约IOnm)的范 围内，其中如上所述，粒径范围的任何下限可与任何上限配对。纳米粒子可用于各种不同的应用中(例如，磷酸钙纳米粒子可用于各种医药、医 疗和牙科应用中)。本发明方法的优选实施例可提供大致呈球形的纳米粒子(例如，大致呈 球形的可用于吸入性气溶胶药物递送体系的磷酸钙纳米粒子)。^M下面的实例进一步说明了本发明的目的和优点，但这些实例中列举的具体材料及 其量以及其他条件和细节不应被理解为是对本发明的不当限制。这些实例仅仅是说明性 的，并且不旨在限制所附的权利要求的范围。除非另外指明，否则实例和说明书其余部分中的所有份数、百分比、比率等均 按重量计。除非另外指明，否则所用的溶剂和其他试剂均得自Sigma-AldrichChemical Company (St. Louis, MO)。除非另外指明，否则所有化学品和试剂均无需进一步纯化即可使用。材料六水氯化钙(纯度98%)、四水氯化锰(II)(纯度99. 99%)、晶体磷酸(纯度99%; Fluka)和甲基三甲氧基硅烷(纯度 98% )均得自 Sigma-Aldrich Chemical Company (St. Louis, MO) ο氯化锌(无水；纯度99.99% )、六水氯化铕(III)(纯度99. 9 %)、六水氯化铽 (III)(纯度99. 9% )、异丁基三甲氧基硅烷(纯度97% )、正辛基三甲氧基硅烷(纯度 97% )和三正辛胺(纯度 98% )均购自 AlfaAesar(Ward Hill, Massachusetts)。异辛基三甲氧基硅烷(纯度大于95% )购自Gelest Inc. (Morrisville，PA)。正十八烷基三甲氧基硅烷(纯度％ % )购自TCI America (Portland, Oregon)。六水氯化镁(纯度99% )购自 EM Science (Gibbstown, NJ)。六水氯化钴(纯度99. 9% )购自 Fisher Scientific (Fairlawn，NJ)。甲醇(ACS级；BDH)和乙醇(含量100%;无水乙醇)分别得自VWR(West Chester, PA)和 AAPER(Shelbyville，Kentucky)。庚烷、二甲苯、己烷和甲苯均购自EMD Chemicals (Gibbstown, NJ)。测试方法X射线衍射(XRD)使用Bruker D8Advance 衍射仪(Bruker-AXS (Madison, Wisconsin, USA))、铜 Ka 辐射，以及记录散射辐射的Vantec 检测器，来收集反射几何X射线衍射数据。衍射仪配有 可变的入射光束狭缝和固定的衍射光束狭缝。使用0. 015度的步长和2秒的停留时间，以耦合连续模式从5至80度O θ )进行全谱扫描。使用40kV和40mA的X射线发生器设置。 首先研磨测试样品制得细粉，作为干粉上样到包含玻璃衬管的样品座。测定分散体的粒度使用Malvern Instruments Zetasizer-NanoZS ZEN3600 型粒度分析仪(得自 Malvern Instruments (Malvern, U. K.))，通过动态光散射法(DLS)测量粒度分布。将样品组 合物溶于己烷制备10重量％ (w/w)的分散体，用于DLS测量。从分散体中取出少量(50mg) 的等分试样，并用2. 5g己烷稀释。将所得稀释的样品充分混合，然后将其转移至玻璃比色 管中。将样品温度设置为25°C，记录光散射数据。对于所有测量，均使用0.2微米(μ)的 聚四氟乙烯(PTFE)过滤器对溶剂(己烷)和分散体进行过滤。为了将自相关函数转换为 粒度，使用了己烷在25°C下的粘度标准值(0. 294X 10 . s ；0. 294厘泊)和折射率标准值 (1. 375)，以及庚烷在25°C下的粘度标准值(0. 39X 10 . s ；0. 39厘泊)和折射率标准值 (1.39)。使用了以下折射率值磷酸钙1.63;磷酸镁1.51;磷酸锌1.59;磷酸钴1.61。所 记录的Z平均粒径(平均团聚粒径，d，以nm为单位)是基于光强加权分布。还通过收集18 小时内(各次测量之间相隔2小时)的DLS数据测量了不同时间的粒度分布，以研究粒子 分散和团聚的稳定性。所有结果以粒度(d(nm))和多分散性指数(PdI)报告。诱射电子显微镜法(TEM)将一滴2重量％的庚烷或己烷胶态悬浮液滴到碳格栅样品座(01801型，得自Ted Pella Inc. (Redding CA, USA))的碳侧来制备样品。将过量的溶剂从样品座吸去，剩余的 浆料在使用前先风干5分钟。使用JEOL JSM 200CX透射电子显微镜(TEM) (JE0L(日本东 京))，在200KV下检查样品。颗粒物质的照片是在50和IOOKx下成像的，并使用选区衍射 (SAD)来测定晶体类型和大小。进行一些暗场成像以照亮晶相，并再次测定晶体大小。捕集 图像和SAD图案并使之数字化，以进行图像分析。实例1至16和比较例Cl至C5将下表1所列出的组分混合物1与组分混合物2在经由Dean-Stark接收器连接 到冷凝器的三颈圆底反应烧瓶中混合；随后在表1所列出的反应条件A下，于氮气流中搅拌 所得反应混合物，直至在反应烧瓶中观察到一个浑浊层和一个透明层。在此温度下，加入表 1所列出的组分混合物3。然后将反应混合物保持在表1所示的反应条件B下。向温热的 反应混合物中加入4倍过量的甲醇(按体积计)，得到白色固体沉淀。将混合物离心，然后 用乙醇洗涤固体，得到纯净的金属磷酸盐粉末。将粉末在烘箱OO(TC)中干燥15分钟，得 到干燥的金属磷酸盐粉末。测定干燥粉末的可再分散特性，结果示于表1。干燥粉末还可根 据需要由XRD、DLS和TEM表征，结果在表1中报告。一般来讲，干燥粉末在室温下易于再分散在溶剂(例如甲苯、二甲苯、己烷和庚 烷)中，得到光学透明和稳定的分散体。在许多情况下，将干燥的粉末储存在小瓶中长达数 月后，将其再分散在上述溶剂中，可得到光学透明和稳定的分散体。在实例1中，可再分散特性有些不同。往实例1的温热反应混合物中加入160g甲 醇，并在3500rpm(转/分)下将混合物离心10分钟。弃去所得的上清液，向所得凝胶状沉 淀中加入另一份160g的甲醇，并且再次离心所得混合物。将35g己烷加入到通过除去所得 上清液而分离出来的沉淀中，并离心所得混合物以除去沉淀在底部的任何残余物。用320g 甲醇和160g乙醇洗涤所得上清液。使用旋转蒸发器除去溶剂以得到粘性凝胶，该粘性凝胶干燥后得到玻璃态固体。这个玻璃态固体在庚烷、己烷或二甲苯中不可再分散成稳定的分 散体，而粘性凝胶在庚烷、己烷和二甲苯中却可再分散成光学透明和稳定的分散体。
对于实例14和15，将所得干燥粉末储存8周后，制备每种粉末的分散体，然后通过 DLS测量每种分散体在不同时间的粒度分布。所得数据(表2中报告)示出随着时间的推 移Z平均粒径基本上无变化，将数据取平均值即为表3报告的中值平均粒度。该数据表明 在储存过程中可再分散性基本上没有损失。
权利要求
1.一种方法，该方法包括(a)组合(1)至少一种金属阳离子源，(2)至少一种磷酸根 阴离子源，(3)至少一种包含至少一个有机部分的有机碱，所述有机部分包含至少5个碳原 子，和(4)至少一种包含至少一个有机部分的有机硅烷，所述有机部分包含至少6个碳原 子；和(b)在所述有机碱和所述有机硅烷存在下，使所述金属阳离子源与所述磷酸根阴离 子源进行反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属阳离子源为包含至少一种金属阳离子和 至少一种能够被磷酸根阴离子置换的阴离子的金属盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述金属阳离子选自过渡金属、碱土金属、碱金 属、后过渡金属以及它们的组合的阳离子。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述阴离子选自卤阴离子、硝酸根阴离子、乙酸根 阴离子、碳酸根阴离子、链烷酸根阴离子、烷氧根阴离子、乳酸根阴离子、油酸根阴离子、乙 酰丙酮根阴离子、硫酸根阴离子、硫代硫酸根阴离子、磺酸根阴离子、溴酸根阴离子、高氯酸 根阴离子、三溴乙酸根阴离子、三氯乙酸根阴离子、三氟乙酸根阴离子、硫阴离子、氢氧根阴 离子、氧阴离子以及它们的组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属阳离子源的金属阳离子选自二价金属阳 离子以及它们的组合。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属阳离子源的金属阳离子选自碱土金属阳 离子以及它们的组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属阳离子源的金属阳离子为钙阳离子。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述磷酸根阴离子源选自能够直接提供或在溶 解、分散、氧化或水解时提供磷酸根阴离子的含磷化合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述磷酸根阴离子源选自磷酸；亚磷酸；次磷酸； 硫代磷酸；磷酸酯；硫代磷酸酯；亚磷酸酯；硫代亚磷酸酯；碱金属阳离子、铵阳离子或有机 铵阳离子的磷酸盐；碱金属阳离子、铵阳离子或有机铵阳离子的硫代磷酸盐；碱金属阳离 子、铵阳离子或有机铵阳离子的亚磷酸盐；碱金属阳离子、铵阳离子或有机铵阳离子的次亚 磷酸盐；磷氧化物；磷卤化物；磷卤氧化物；磷硫化物；磷卤代硫化物；多磷酸；多磷酸酯； 碱金属阳离子、铵阳离子或有机铵阳离子的多磷酸盐；以及它们的组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述磷酸根阴离子源选自磷酸、磷酸酯、有机铵 磷酸盐以及它们的组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述磷酸根阴离子源选自磷酸、有机铵磷酸盐 以及它们的组合。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述磷酸根阴离子源为磷酸。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机碱包含至少一个具有6至M个碳原子 的有机部分。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机碱选自有机胺、有机氢氧化铵以及它们 的组合。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机硅烷包含至少一个具有6至M个碳原 子的有机部分。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机硅烷选自那些由下列通式I表示的有机娃烧(R)4_ySi(X)y (I)其中y为1至3的整数；每个R独立地选自氢和有机部分，所述有机部分为直链的、带 支链的、脂环族的、芳族的或它们的组合并具有6至M个碳原子，前提条件是将环部分中 的碳原子数仅视为其数量的一半，并满足碳原子数至少为6 ；并且所述有机部分还任选地 包含至少一个官能团，所述官能团选自杂环基团、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、氰基、异氰 基、氰酰基、异氰酰基、膦基、氨基、酰氨基、乙烯基、环氧基、环氧丙氧基、烷基、含有碳-碳 三键的基团、巯基、甲硅烷氧基、商代烃基团、含有碳-氮双键的基团和含有碳-碳双键的基 团，以及它们的组合；前提条件是至少一个所述R基团为所述有机部分；并且每个X独立地 选自具有1至8个碳原子的烃氧基、氟烷烃磺酸基和烷氧基，以及氯、溴、碘、酰氧基、氨基部 分-NR’ R’，以及它们的组合，其中每个R’独立地选自氢和具有1至10个碳原子的有机部 分。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述y为2或3。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述R的所述有机部分为直链的、带支链的或它 们的组合。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述R的所述有机部分具有7至18个碳原子。
20.根据权利要求16所述的方法，其中至少一个所述X独立地选自烷氧基、酰氧基、氯、 溴、氨基以及它们的组合。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机硅烷为三烷氧基硅烷。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合包括形成所述磷酸根阴离子源和所述 有机碱的第一混合物，形成所述金属阳离子源和所述有机硅烷的第二混合物，然后组合所 述第一混合物和所述第二混合物。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括分离从所述反应得到的金属磷 酸盐纳米粒子。
24.一种方法，该方法包括(a)组合⑴至少一种金属卤化物盐，(2)磷酸，(3)至少 一种包含至少一个直链或带支链的烷基部分的三烷基胺，所述烷基部分包含至少6个碳原 子，和(4)至少一种包含至少一个直链或带支链的有机部分的三烷氧基硅烷，所述有机部 分包含至少7个碳原子；和(b)在所述三烷基胺和所述三烷氧基硅烷存在下，使所述金属卤 化物盐与所述磷酸进行反应。
25.根据权利要求M所述的方法，其中所述金属卤化物盐的金属选自碱土金属、过渡 金属以及它们的组合。
26.根据权利要求M所述的方法，其中所述有机部分具有8至18个碳原子。
27.根据权利要求M所述的方法，其中所述组合包括形成所述磷酸和所述三烷基胺的 第一混合物，形成所述金属商化物盐和所述三烷氧基硅烷的第二混合物，然后组合所述第 一混合物和所述第二混合物。
全文摘要
本发明公开了一种方法，包括(a)组合(1)至少一种金属阳离子源、(2)至少一种磷酸根阴离子源、(3)至少一种包含至少一个有机部分的有机碱，所述有机部分包含至少约5个碳原子，和(4)至少一种包含至少一个有机部分的有机硅烷，所述有机部分包含至少约6个碳原子；和(b)在所述有机碱和所述有机硅烷存在下，使所述金属阳离子源和所述磷酸根阴离子源反应(例如以形成表面改性的金属磷酸盐纳米粒子)。
文档编号C01B25/32GK102089317SQ200980126665
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月6日 优先权日2008年5月8日
发明者尼拉吉·沙拉玛, 楚昂·C·武 申请人:3M创新有限公司