专利名称：具有镇痛抗炎的精氨酸酮洛芬及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种适用于镇痛、抗炎的精氨酸酮洛芬和相应异的异构体及制备方法。
由于上述原因，限制了酮洛芬的临床应用范围，国内外药物学家一直在寻找酮洛芬新的药物组合，降低对胃肠道的刺激性，增加给药途径，扩大酮洛芬临床应用范围。
本发明的特征在于用精氨酸与酮洛芬成盐，并以下列结构式(I)表示的盐或相应的异构体 本发明所述的制备方法如下在反应瓶中依次加入酮洛芬、L-精氨酸和蒸馏水，搅拌反应至澄清液，自-40℃起分段升温真空冷冻干燥，得白色固体。
本发明所述的酮洛芬、L-精氨酸的摩尔配比为1∶1。
本发明所述的精氨酸包括L-精氨酸，或D-精氨酸，或D、L-精氨酸。
本发明所述的酮洛芬包括消旋酮洛芬，或右旋酮洛芬，或左旋酮洛芬。
本发明所述的分段升温真空冷冻干燥具体如下-40℃下预冻8小时后，继续抽真空冷冻2小时，再分别在-30℃、-20℃、-10℃、-5℃、0℃、10℃、20℃、30℃温度下抽真空冷冻2小时、2小时、4小时、6小时、6小时、6小时、3小时、3小时。
本发明经过热板法镇痛试验，家兔细菌内毒素致热模型试验，急性毒性试验，血管刺激性试验，家兔股四头肌刺激性试验等证明本发明在保留镇痛、抗炎用途的同时，解决了酮洛芬在水中的溶解性，能降低或消除胃痛、胃灼热感、恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲不振、软弱、胃肠道出血的发生，提高了用药的安全性。
冷冻干燥条件温度(℃)时间(小时) 备注-40 8 预冻-40 2 抽真空-30 2 抽真空-20 2 抽真空-10 4 抽真空-5 6 抽真空0 6 抽真空10 6 抽真空20 3 抽真空30 3 抽真空得白色固体168.8g，收率98.6％。
用酮洛芬为对照品进行含量测定，产品含量为99.8％。
精氨酸酮洛芬对热板法致痛的影响剂量 组别动物 药前痛阈 给药后痛阈(秒)(mg/kg) 数(秒)1.5小时 3小时4.5小时(只)40.82 精氨酸酮洛芬1020.8±2.634.1±3.5*35.1±5.4*30.4±4.0*28.41 精氨酸酮洛芬1020.5±3.030.8±5.5*29.9±5.2*28.2±7.1+20.00 精氨酸酮洛芬1020.7±2.429.3±4.3*29.1±4.6*25.3±3.7+14.00 精氨酸酮洛芬1020.6±2.226.9±4.7*25.2±4.522.6±3.410.00 精氨酸酮洛芬1020.7±2.524.3±3.6 22.7±2.4 21.8±2.3空白 10％阿拉伯胶1020.8±2.521.9±1.8 23.0±2.1 21.5±2.6与空白对照组相比+P＜0.05*P＜0.01由表可见，与空白对照组相比，给药后1.5小时、3小时40.82、28.4mg/kg剂量组、4.5小时的40.82mg/kg剂量组的精氨酸酮洛芬组的痛阈提高有非常显著差异；给药后1.5小时，20.14mg/kg剂量组，3小时20mg/kg剂量组，精氨酸酮洛芬有非常显著差异，4.5小时，28.4、20mg/kg剂量组，精氨酸酮洛芬有显著差异。
试验结果表明，精氨酸酮洛芬对小鼠热板法致痛模型有明显抑制作用。
精氨酸酮洛芬细菌内毒素致热模型的影响项目 给内毒素后体温增值(℃)剂量 空白 2.0 4.0 8.0(mg/Kg)1.160±0.004 1.180±0.200 1.160±0.130 1.100±0.050时间(小时) 给内药后体温增值(℃)0.51.200±0.073 1.062±0.277 1.005±0.159 0.935±0.0911.01.196±0.103*0.836±0.154*0.620±0.158*0.448±0.122*1.51.234±0.118*0.778±0.089*0.587±0.168*0.310±0.047*2.01.068±0.197*0.848±0.081*0.580±0.186*0.318±0.630*2.50.970±0.199*0.858±0.113*0.623±0.177*0.326±0.078*3.00.955±0.143*0.882±0.215*0.662±0.161*0.373±0.156*3.50.878±0.161*0.820±0.243*0.612±0.266*0.345±0.131*4.00.855±0.136*0.782±0.221*0.555±0.129*0.360±0.178*与空白对照组相比*P＜0.01由表可见，与空白对照组相比，1小时至1.5小时，是解热作用高峰，精氨酸酮洛芬各剂量组均有非常显著差异；2小时～4小时，空白对照组体温继续下降，而精氨酸酮洛芬各剂量组仍有非常显著差异和显著差异。
试验结果表明，精氨酸酮洛芬对家兔细菌内毒素致热模型均有明显抑制作用。
根据预试结果，精氨酸酮洛芬最大剂量组设置为700mg/kg，其余各组以0.85等比级数递减，依次为595mg/kg、506mg/kg、430mg/kg、365mg/kg。灌胃给药，给药体积均为0.5ml/20g，药液配制浓度分别为28mg/ml、24mg/ml、20mg/ml、17mg/ml、15mg/ml。
选取体重为19～21g小鼠50只，随机分成5组，每组10只，雌雄各半，按所设置的剂量灌胃给药，给药后立即开始观察。5分钟后动物活动减少，有动物有间隙性抽蓄，2小时有动物开始死亡，3天内陆续有动物死亡，精氨酸酮洛芬各组动物死亡数见表1、表2，以后观察的2～14天内无动物死亡。死亡动物尸解，主要器官经肉眼观察无明显病变，存活动物观察14天后处死解剖肉眼观察各器官未见异常。
小鼠口服精氨酸酮洛芬 LD50测定结果受试动物对数剂 动物数 死亡动物 死亡率 机率单 LD50及置信剂量量(X) (只)数(只)(％)位(Y) 限(mg/kg)700 2.8510 8 80 5.84595 2.7710 5 50 5.00575±506 2.7010 3 30 4.4889mg/kg430 2.6310 2 20 4.16365 2.5610 0 0 3.04 (P＝0.95)试验结果表明，小鼠口服精氨酸酮洛芬LD50为575±89mg/kg。
试验结果表明，肉眼观察注射部位血管均未见明显充血水肿等刺激反应现象，病理切片观察结果与氯化钠注射液对照组相似，耳廊皮肤的表皮和真皮各结构完好，未见变性、坏死、缺失及过度角化，耳缘静脉未见扩张充血、未见血栓行成，周围组织未见出血、水肿。
注射剂肌肉刺激反应评分标准反应级刺激反应0 给药部位无明显变化1 给药部位轻度充血，其范围在0.5×1cm以下2 给药部位中度充血，其范围在0.5×1cm以上3 给药部位重度充血，伴有肌肉有变性4 出现肌肉坏死，有褐色变性5 出现广泛性坏死试验结果表明，家兔股四头肌注射浓度为10mg/ml的精氨酸酮洛芬1ml后48小时，两只家兔股四头肌均未见明显刺激反应，4块股四头肌反应级均为0，和也为0。表明注射浓度为10mg/ml的精氨酸酮洛芬1ml对家兔股四头肌无明显刺激作用。
本发明经过热板法镇痛试验，家兔细菌内毒素致热模型试验，急性毒性试验，血管刺激性试验，家兔股四头肌刺激性试验等证明本发明在保留镇痛、抗炎用途的同时，解决了酮洛芬在水中的溶解性，能降低或消除胃痛、胃灼热感、恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲不振、软弱、胃肠道出血的发生，提高了用药的安全性。
权利要求
1.适用于镇痛、抗炎的精氨酸酮洛芬和相应异的异构体及制备方法，其特征在于用精氨酸与酮洛芬成盐，并以下列结构式(I)表示的盐或相应的异构体
2.根据权利要求1所述的一种适用于镇痛、抗炎的精氨酸酮洛芬和相应异的异构体及制备方法，其特征在于所述的制备方法如下在反应瓶中依次加入酮洛芬、L-精氨酸和蒸馏水，搅拌反应至澄清液，自-40℃起分段升温真空冷冻干燥，得白色固体。
3.根据权利要求1或2所述的一种适用于镇痛、抗炎的精氨酸酮洛芬和相应异的异构体及制备方法，其特征在于所述的酮洛芬、L-精氨酸的摩尔配比为1∶1。
4.根据权利要求1或2所述的一种适用于镇痛、抗炎的精氨酸酮洛芬和相应异的异构体及制备方法，其特征在于所述的精氨酸包括L-精氨酸，或D-精氨酸，或D、L-精氨酸。
5.根据权利要求1或2所述的一种适用于镇痛、抗炎的精氨酸酮洛芬和相应异的异构体及制备方法，其特征在于所述的酮洛芬包括消旋酮洛芬，或右旋酮洛芬，或左旋酮洛芬。
6.根据权利要求1或2所述的一种适用于镇痛、抗炎的精氨酸酮洛芬和相应异的异构体及制备方法，其特征在于所述的分段升温真空冷冻干燥具体如下-40℃下预冻8小时后，继续抽真空冷冻2小时，再分别在-30℃、-20℃、-10℃、-5℃、0℃、10℃、20℃、30℃温度下抽真空冷冻2小时、2小时、4小时、8小时、8小时、4小时、2小时。
全文摘要
本发明涉及一种适用于镇痛、抗炎的精氨酸酮洛芬和相应的异构体及制备方法,用精氨酸与酮洛芬成盐,并以结构式(I)表示的盐或相应的异构体:本发明解决了酮洛芬在水中的溶解性,降低了副作用,增加了给药途径,同时保持了其药效强度。
文档编号C07C279/14GK1376670SQ0211359
公开日2002年10月30日 申请日期2002年4月10日 优先权日2002年4月10日
发明者文永均, 谢期林, 韩五成 申请人:成都圣诺科技发展有限公司