专利名称：对甲磺酰基苯丙烯酸衍生物及其制备方法与抗炎作用的制作方法
技术领域：
本发明涉及对甲磺酰基苯丙烯酸衍生物及其制备方法与抗炎作用，尤其是α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸及其衍生物，其合成方法以及在抗炎、镇痛方面的应用。
NSAIDs引起GI损伤的主要原因是其在抑制炎症部位PGs合成的同时，也抑制了GI具有粘膜保护性质的PGs的生成。因此选择性地抑制炎症部位PGs的产生，降低NSAIDs的GI不良反应是近年来研究和开发新型NSAIDs的基本出发点之一。20世纪90年代以来，这方面的工作已取得了一系列突破性的进展，如环氧酶-2(COX-2)选择性抑制剂、COX/5-脂氧酶(5-LO)双重抑制剂、一氧化氮供体型NSAIDs(NO-NSAIDs)以及细胞因子抑制剂等。
发明内容
本发明要解决的技术问题是如何应用药物设计的基本理论，结合计算机辅助药物设计手段，设计并合成一系列α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸及其衍生物，并对其进行抗炎活性筛选和GI不良反应观察，以便获得抗炎活性强、GI副作用小的新型NSAIDs，用于治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎等自身免疫性疾病。
本发明还需要提供新型NSAIDs的可工业化生产的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案通式(I)，其包括α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸类化合物(IA)，及IA的衍生物一氧化氮供体型酯(IB)、IA的衍生物酰胺(IC)、IA的衍生物异羟肟酸(ID)、IA的衍生物酰脲(IE)，以及与IA有关的对甲磺酰基苯乙烯类化合物(IIA，IIB)。
通式(I)化合物 通式(I)包括(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)；(IA)为α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸类化合物R1代表苯硫基、苯氧基、苯硒基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、苯基、1-萘基、甲基；R2代表羟基；(IB)为IA的一氧化氮供体型酯R1同IA；R2代表OR3，其中R3代表邻-、间-或对-硝氧甲基苯基，-(CH2)nONO2(n等于2～4)，-R8-O-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)，R8代表2～4个碳的饱和或不饱和直链或支链烷烃，-R9-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3)，R9代表邻-、间-或对-亚甲氧基苄基；(IC)为IA的酰胺R1同IA；R2代表NR4R5，R4代表氢、甲基、苄基，R5代表1-6个碳的饱和或不饱和直链或支链烷烃、环戊基、环己基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、4-硝基苯乙基、乙氧羰基甲基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基、5-甲基-噻唑-2-基；(ID)为IA的异羟肟酸R1同IA；R2代表N(R6)OH，R6代表氢、1～4个碳的饱和直链或支链烷烃、环戊基、环己基、苯基；(IE)为IA的酰脲R1同IA；R2代表NR7CONHR7，R7代表1～4个碳的饱和直链或支链烷烃、环戊基、环己基。
通式(IIA)化合物 式中，X代表S，NH，NCH3，O；Y代表S，NH，O。通式(IIB)化合物 式中，n等于1或2。
本发明还包括通式(I)中IA，IB，IC，ID，IE，以及IIA和IIB的制备方法。
通式(I)中的通式(IA)化合物的制备方法，其特征在于对甲磺酰基苯甲醛与通式(Ia)化合物在醋酐、无水碳酸钾存在下按常规进行缩合；R1CH2COOHIa式中，R1同通式(IA)。
通式(I)中的通式(IB，E)化合物的制备方法，其特征在于通式(IA)在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，与通式(Ib)进行反应；或者通式(IA)在DCC、DMAP和DMAP盐酸盐存在下，与通式(Ib)进行反应；或者通式(IA)在DMAP存在下直接和DCC进行反应；R2H Ib式中，R2同通式(IB，E)。
通式(I)中的通式(IC，D)化合物的制备方法，其特征在于通式(IA)先与草酰氯作用，然后在吡啶或三乙胺存在下与通式(Ib)或其盐酸盐按常规进行反应；R2H Ib式中，R2同通式(IC，D)。
通式(IIA)化合物的制备方法，其特征在于对甲磺酰基苯甲醛与通式(IIa)在醋酸和熔融醋酸钠存在下按常规进行缩合； 式中，X代表S，NH，NCH3，O；Y代表S，NH，O。
通式(IIB)化合物的制备方法，其特征在于环戊酮或环己酮先与吗啉反应，再和对甲磺酰基苯甲醛按常规进行缩合反应。
通式(I)、通式(IIA，IIB)化合物具有抗炎镇痛作用。
通式(I)、通式(IIA，IIB)化合物在制备抗炎镇痛药物组合物中的应用。
本发明应用药物设计的基本理论，结合计算机辅助药物设计手段，自行设计并合成了一系列α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸及有关化合物(I)以及IIA，IIB，其中(I)包括IA，IB，IC，ID，IE，，对其进行抗炎活性筛选和GI不良反应观察，其抗炎活性强、GI副作用小，可作为治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎等自身免疫性疾病的新型NSAIDs。
本发明还提供了新型NSAIDs的可工业化生产的制备方法。
一、本发明化合物的抗炎活性实验本发明总共合成并研究了70个化合物，现选择其中12个化合物的药理药效实验数据，提供如下。
1、对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响实验方法见徐叔云，卞如濂，陈修主编，《药理实验方法学》第三版，北京人民卫生出版社，2002版，911中华人民共和国卫生部药政局编。新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学药理学毒理学)，1993，121-124DC购自江苏长澳医药有限公司，规格为药用，下同。
罗非昔布(RC)按专利(WO，专利号9800416)方法合成，其结构经波谱确证。RC为1999年上市的COX-2选择性抑制剂，文献报道，其抗炎活性与DC相当，但GI副作用显著小于DC，故将其作为参比药物，下同。
所有药物均用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成1.59×10-3mol·L-1的混悬液(与RC等摩尔浓度)。DC给药剂量设定为20mg·kg-1，此剂量由人用剂量换算而来。RC给药剂量为10mg·kg-1。
每组10只小鼠，给药前禁食12小时，自由饮水。对小鼠灌胃给药，给药容量为0.2ml·10g-1。给药1小时后将小鼠右耳廓两侧用微量进样器均匀涂布二甲苯20μl致炎，左耳廓做对照。致炎1小时后将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓基线取下两耳，用打孔器(直径7mm)于同一部位各取下一耳片用电子天平称重，致炎耳片重量减去对照侧耳片重量即为肿胀度。将各组数据进行t检验，比较组间差异的显著性。
由表1可见，化合物IA13、IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4、IE5、IIA6和IIB1与阴性对照组CMC-Na相比表现明显的抗炎活性(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)，与DC和RC相比无显著性差异(P＞0.05)，表明其抗炎活性相当。
表1.化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(x±s)化合物 剂量小鼠数 耳肿胀 抑制率Activity(mg·kg-1) (n)(mg) (％) ratioCMC-Na10 11.1±2.26###※※※0DC20.0 10 7.37±1.71***33.600.87RC10.0 10 6.83±2.19***38.471.00IA1311.5 10 8.75±3.30*21.180.55IB1019.6 10 7.47±2.53**32.700.97IC314.5 10 7.24±2.34**34.770.90IC813.9 10 7.46±2.65**32.790.85IC1014.1 10 7.37±2.17**33.600.87IC1113.1 10 7.44±2.79**32.970.86IC1811.6 10 7.33±2.46**33.960.88IC2012.0 10 8.04±3.47*27.570.72ID412.4 10 6.48±2.59***41.621.08IE514.2 10 8.56±3.02*22.880.59IIA68.9 10 7.18±2.96**35.320.92IIB18.0 10 7.10±2.52**36.040.94Note*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，vs CMC-Na；###P＜0.001，vs DC；※※※P＜0.001，vs RC2、对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响实验方法见徐叔云，卞如濂，陈修主编，《药理实验方法学》第三版，北京人民卫生出版社，2002版，911。
中华人民共和国卫生部药政局编。《新药(西药)临床前研究指导原则汇编》(药学药理学毒理学)，1993，121-124Winter CA，Risley EA，Nuss GW.Carrageenin-induced edema in hind paw ofthe rat as an assay for antiinflammatory drugs.Proc Soc Exp Biol Med，1962，111544-547Van Arman CG，Begany AJ，Miller LM，et al.Some details of the inflammationscaused by yeast and carrageenin(with appendix on kinetics of the reaction).Pharmacol Exp Ther，1965，150328-334选择化合物IA13、IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4、IE5、IIA6和IIB1用0.5％CMC-Na配制成3.19×10-3mol·L-1的混悬液(与RC等摩尔浓度)。DC给药剂量设定为10mg·kg-1，此剂量由人用剂量换算而来。RC给药剂量为5mg·kg-1。
每组9只大鼠，给药前禁食12小时，自由饮水。对大鼠灌胃给药，给药容量为5ml·kg-1。给药1小时后给大鼠右后足跖腱膜下注射1％角叉菜胶(灭菌生理盐水配制)0.05ml。测定致炎前和致炎后1、2、3、4和5小时大鼠右后足跖体积，以其致炎前后的足跖体积差值为肿胀度。将各组数据进行t检验，比较组间差异的显著性。
注射角叉菜胶致炎后，大鼠右后足跖容积明显增加，预先给予DC、RC能显著降低大鼠足跖容积的增加。从表2可看出，与阴性对照组CMC-Na相比，IA13、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、IE5、IIA6和IIB1在致炎3小时后能明显减轻大鼠足跖肿胀程度(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)，其中IA13、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、IE5和IIB1抗炎作用与DC和RC相当(P＞0.05)，IIA6抗炎活性显著强于DC和RC(P＜0.05)。
表2.化合物对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响(x±s)化合物 剂量大鼠足跖肿胀抑制率 Activity(mg·kg-1) (n) (ml) (％) ratioCMC-Na90.92±0.17###※※0DC10.0 90.58±0.16***36.961.06RC5.0 90.60±0.24**34.781.00IA135.7 90.55±0.12***40.221.16IB109.8 90.84±0.17 8.70 0.24IC37.2 90.45±0.11***51.091.47IC87.0 90.62±0.17**32.610.94IC107.0 90.63±0.14**31.150.91IC116.6 90.65±0.15**29.350.84IC185.8 90.48±0.16***47.831.38IC205.4 90.60±0.29*34.781.00ID46.3 90.81±0.16 11.960.34IE58.3 90.59±0.15***35.871.03IIA64.4 90.39±0.13***#※57.611.66IIB14.0 90.64±0.18**30.430.87Note*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，vs CMC-Na；#P＜0.05，###P＜0.001，vs DC；※P＜0.05，※※P＜0.01，vs RC二、本发明化合物对大鼠胃肠道的影响实验方法见夏敏，陶嘉泳.乙醇对小鼠胃粘膜的损伤机制，新消化病学杂志，1997，5(4)211-212Bandarage UK，Chen LQ，Fang XQ，et.al.Nitrosothiol Esters of DiclofenacSynthesis and Pharmacological Characterization as Gastrointestinal-Sparing Prodrug.J Med Chem，2000，434005-4016选择化合物IA13、IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4、IE5、IIA6和IIB1作为受试药物。给药剂量及药物配制同1.2。对大鼠连续灌胃给药7天，并于末次给药后观察并比较药物对大鼠胃肠道的影响。
所有大鼠禁食12小时，给药1小时后颈椎脱臼处死大鼠，立即打开腹腔，在距幽门2cm处结扎，从贲门注入10％甲醛10ml，固定10分钟后沿胃大弯剪开，取出胃及十二指肠，以0.9％生理盐水冲洗，展平，置解剖显微镜下测溃疡面积。
从表3可看出，化合物IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4和IE5的GI副作用显著小于DC(P＜0.01)，与RC和CMC-Na无显著性差异(P＞0.05)；化合物IIA6和IIB1的GI不良反应显著小于DC(P＜0.05)，与RC相当(P＞0.05)，但大于CMC-Na(P＜0.05，P＜0.01)。
表3 化合物对大鼠胃肠道的影响化合物剂量 大鼠溃疡面积(mg·kg-1)(n) (mm2)CMC-Na 9 0.03±0.04##DC 5.09 1.53±1.13**※RC 5.09 0.19±0.25##IA135.79 0.39±0.18**##※IB109.89 0.03±0.04##IC37.29 0.05±0.05##IC87.09 0.03±0.04##IC107.09 0.18±0.19##IC116.69 0.12±0.11##IC185.89 0.09±0.10##IC205.49 0.07±0.05##ID46.39 0.07±0.09##IE58.39 0.20±0.25##IIA64.49 0.37±0.03**#IIB14.09 0.31±0.25*#Note*P＜0.05，**P＜0.01，vs CMC-Na；#P＜0.05，##P＜0.01，vs DC；※P＜0.05，vs RC
本发明总共合成了70个化合物，以下为其中部分实施例，这些实施例并不意味着对本发明的限制。
IR(KBr，cm-1)3300～2600(OH)，1681(C＝O)，1301(SO2)，1148(SO2)；ESI-MS361[M-H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，CDCl3)，δ(ppm)3.02(s，3H，CH3)，3.60(s，6H，CH3O)，6.49(d，1H，J＝2.7Hz，ArH)，6.81～6.91(m，2H，ArH)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.88(s，1H，＝CH)
IR(KBr，cm-1)1712(C＝O)，1600(C＝C)，1305(SO2)，1149(SO2)；ESI-MS639[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.01(s，3H，CH3)，5.10(s，2H，CH2)，5.21(s，2H，CH2)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.10(d，1H，ArH)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.26～7.29(m，3H，ArH)，7.29(t，1H，ArH)，7.54～7.72(m，4H，ArH)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.84(d，2H，J＝8.1 Hz，ArH)，7.93(s，1H，＝CH)
IR(KBr，cm-1)3339(NH)，1670(酰胺I)，1536(酰胺II)，1316(酰胺III)，1304(SO2)，1146(SO2)；ESI-MS478[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.00(s，3H，CH3)，3.72(s，6H，CH3O)，6.67(s，1H，CONH)，6.67～7.01(m，4H，ArH)，7.23(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.41(m，3H，ArH)，7.72(d，2H，J＝7.42Hz，ArH)，7.91(s，1H，＝CH)
IR(KBr，cm-1)3372(NH)，1670(酰胺I)，1527(酰胺II)，1316(酰胺III)，1301(SO2)，1146(SO2)；ESI-MS438[M+H]+；460[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.01(s，3H，CH3)，3.73(s，6H，CH3O)，6.69(s，1H，CONH)，7.01(d，2H，ArH)，7.10(t，1H，ArH)，7.23～7.37(m，4H，ArH)，7.46(d，2H，J＝7.7Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.93(s，1H，＝CH)
IR(KBr，cm-1)3350(NH)，1665(酰胺I)，1511(酰胺II)，1320(酰胺III)，1296(SO2)，1145(SO2)；ESI-MS464.0[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.01(s，3H，CH3)，3.79(s，3H，CH3O)，6.85(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，6.96(s，1H，CONH)，7.1 8(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.28(d，1H，ArH)，7.35～7.42(m，3H，ArH)，7.39(t，1H，J＝6.1Hz，ArH)，7.61(d，1H，J＝7.9Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，8.05(s，1H，＝CH)
IR(KBr，cm-1)3394(NH)，1689(酰胺I)，1511(酰胺II)，1314(酰胺III)，1300(SO2)，1149(SO2)；
ESI-MS435.1[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.01(s，3H，CH3)，7.10(t，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.21(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.27(d，1H，ArH)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.49(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.81(t，1H，J＝8.8Hz，ArH)，8.10(s，1H，CONH)，8.20(d，1H，J＝5.0Hz，ArH)，8.37(s，1H，＝CH)，8.46(d，1H，J＝8.5Hz，ArH)N，N-二甲基-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(IC18)参照IC3的制备方法由IA3和二甲胺盐酸盐制得。柱层析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，得淡黄色粉末，丙酮石油醚重结晶得乳黄色粒状晶体0.55g，收率76.8％，mp188～190℃。
IR(KBr，cm-1)1632(酰胺)，1305(SO2)，1146(SO2)；ESI-MS364[M+1]+，386[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.00(s，3H，CH3)，3.06(s，3H，CH3)，3.16(s，3H，CH3)，6.91(s，1H，CONH)，7.26(d，2H，ArH)，7.27～7.30(m，2H，ArH)，7.36～7.40(m，2H，ArH)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)
IR(KBr，cm-1)3325(NH)，1657(酰胺I)，1522(酰胺II)，1300(酰胺III)，1290(SO2)，1153(SO2)；ESI-MS378[M+1]+，400[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.83～0.87(t，3H，CH3)，1.45～1.52(q，2H，CH2)，2.98(s，3H，CH3)，3.25～3.31(m，2H，CH2)，5.41(s，1H，CONH)，7.12～7.18(m，3H，ArH)，7.33(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.40(t，1H，J＝7.9Hz，ArH)，7.54(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.94(s，1H，＝CH)实施例9N-异丙基-E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)丙烯异羟肟酸(ID4)E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酰氯参照IA13的酰氯的制备方法由IA3制得。
将N-异丙基羟胺盐酸盐(0.9g，8mmol)溶于四氢呋喃/水(5∶1)溶液12ml中，加入三乙胺(1.6ml，12mmol)，搅拌，冰浴冷却，滴加IA3的酰氯(0.7g，2mmol)的无水二氯甲烷溶液，滴毕，继续反应4小时，而后加入2N HCl溶液5ml，用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并有机层后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶4(v∶v)]，得淡黄色粉末0.42g，收率53.4％，mp 157～159℃。
IR(KBr，cm-1)3237(OH)，1305(SO2)，1149(SO2)；ESI-MS394[M+H]+，416[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.26(d，6H，CH3)，3.01(s，3H，CH3)，4.27(m，1H，CH)，7.14～7.19(t，3H，ArH)，7.31～7.34(m，3H，ArH)，7.42(d，1H，J＝7.7Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)
IR(KBr，cm-1)3291(NH)，1719(C＝O)，1642(酰胺I)，1536(酰胺II)，1307(SO2)，1281(酰胺III)，1144(SO2)；ESI-MS445[M-H]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.14～1.85(m，20H，CH2)，2.12(s，3H，CH3)，3.07(s，3H，CH3)，3.63～3.65(m，1H，CH)，3.94～4.01(m，1H，CH)，6.83(s，1H，＝CH)，6.86(s，1H，CONH)，7.46(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.94(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)实施例11Z-1-甲基-5-(4-甲磺酰基苯甲撑基)-2-亚氨-咪唑-4-酮(IIA6)对甲磺酰基苯甲醛(1.8g，10mmol)，肌苷(1.1g，10mmol)，熔融的醋酸钠(2.9g，35mmol)和冰醋酸14ml回流搅拌24小时，冷却至室温后凝固成块状，加入水10ml，捣碎，抽滤，水洗，DMF和水重结晶得淡黄色粉末状固体2.5g，收率89.6％，mp 262～264℃。
IR(KBr，cm-1)3378(NH)，1666(C＝O)，1305(SO2)，1146(SO2)；ESI-MS280[M+H]+；302[M+Na]+；1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)3.20(m，6H，CH3)，6.29(s，1H，＝CH)，7.82(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，8.27(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)
IR(KBr，cm-1)1713(C＝O)，1312(SO2)，1152(SO2)；ESI-MS273[M+Na]+；1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)2.09(m，2H，CH2)，2.46(t，2H，CH2)，2.98～3.04(m，2H，CH2)，3.09(s，3H，CH3)，7.39(s，1H，＝CH)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.98(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)
权利要求
1.通式(I) 通式(I)包括(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)；(IA)为α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸类化合物R1代表苯硫基、苯氧基、苯硒基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、苯基、1-萘基、甲基；R2代表羟基；(IB)为IA的一氧化氮供体型酯R1同IA；R2代表OR3，其中R3代表邻-、间-或对-硝氧甲基苯基，-(CH2)nONO2(n等于2～4)，-R8-O-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)，R8代表2～4个碳的饱和或不饱和直链或支链烷烃，-R9-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3)，R9代表邻-、间-或对-亚甲氧基苄基；(IC)为IA的酰胺R1同IA；R2代表NR4R5，R4代表氢、甲基、苄基，R5代表1-6个碳的饱和或不饱和直链或支链烷烃、环戊基、环己基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、4-硝基苯乙基、乙氧羰基甲基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基、5-甲基-噻唑-2-基；(ID)为IA的异羟肟酸R1同IA；R2代表N(R6)OH，R6代表氢、1～4个碳的饱和直链或支链烷烃、环戊基、环己基、苯基；(IE)为IA的酰脲R1同IA；R2代表NR7CONHR7，R7代表1～4个碳的饱和直链或支链烷烃、环戊基、环己基。
2.通式(IIA) 式中，X代表S，NH，NCH3，O；Y代表S，NH，O。
3.通式(IIB) 式中，n等于1或2。
4.通式(I)中的通式(IA)化合物的制备方法，其特征在于对甲磺酰基苯甲醛与通式(Ia)化合物在醋酐、无水碳酸钾存在下缩合；R1CH2COOHIa式中，R1同通式(IA)。
5.通式(I)中的通式(IB，E)化合物的制备方法，其特征在于通式(IA)在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，与通式(Ib)进行反应；或者通式(IA)在DCC、DMAP和DMAP盐酸盐存在下，与通式(Ib)进行反应；或者通式(IA)在DMAP存在下直接和DCC进行反应；R2HIb式中，R2同通式(IB，E)。
6.通式(I)中的通式(IC，D)化合物的制备方法，其特征在于通式(IA)先与草酰氯作用，然后在吡啶或三乙胺存在下与通式(Ib)或其盐酸盐反应；R2HIb式中，R2同通式(IC，D)。
7.通式(IIA)化合物的制备方法，其特征在于对甲磺酰基苯甲醛与通式(IIa)在醋酸和熔融醋酸钠存在下进行缩合； 式中，X代表S，NH，NCH3，O；Y代表S，NH，O。
8.通式(IIB)化合物的制备方法，其特征在于环戊酮或环己酮先与吗啉反应，再和对甲磺酰基苯甲醛缩合。
9.通式(I)、通式(IIA)、通式(IIB)化合物具有抗炎镇痛作用。
10.通式(I)、通式(IIA)、(IIB)化合物在制备抗炎镇痛药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明公开了通式(I),其包括α－取代的对甲磺酰基苯丙烯酸类化合物(I
文档编号C07D263/34GK1389458SQ02137920
公开日2003年1月8日 申请日期2002年7月9日 优先权日2002年7月9日
发明者张奕华, 敖桂珍, 季晖, 邓钢, 彭司勋 申请人:中国药科大学