专利名称：一种合成高对映体纯(2s，3s)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法
技术领域：
本发明涉及一种杂环化合物，尤其是含六节环，不与其它环稠合，带一个氮原子作为唯一的环杂原子的杂环化合物的合成方法。
(2)背景技术病理学研究表明，神经激肽P物质与类风湿性关节炎、哮喘等疾病的致病有关。发展高效、低毒的P物质拮抗剂成为人们研究的热点，其中发展非肽P物质拮抗剂，主要为2-苯基哌啶类，例如L-733060，已成为人们感兴趣的领域。美国Merk公司用了10余年时间致力于这类药物的研究和开发。欧洲专利EP 0528495 A1在1993年首先公开了由Merk sharpand Dohme研究实验室申请的由苯甲醛与4-硝基丁酸甲酯制备3-羟基-2-苯基哌啶，进而制备P物质拮抗剂L-733060的方法，其主要步骤是苯甲醛与4-硝基丁酸甲酯缩合得5-硝基-2-氧代哌啶，后者经臭氧化、氢化铝锂还原得外消旋化的3-羟基-2-苯基哌啶顺、反异构体为3∶1的混合物。再与对一甲基苯磺酸形成盐，通过重结晶分离出顺式异构体，最后用(-)-氿石酸二苯酯拆分，便可获得重要中间体(2S，3S)-3-羟基-2-苯基哌啶(2S，3S)-1。该中间体，再经三步便可制得L-733060(Bioorg.Med.Chem.Lett.，4，2545-2550，1994)。其合成路线如下
此法得到的顺式虽占主导，但仍是外消旋体，必须经拆分才能得到旋光纯的中间体(2S，3S)-1。
1999年，H.Stadler等用5-叠氮-1-苯戊酮为原料经sharpless AD反应也可制得顺、反异物体为4∶1的3-羟基-2-苯基哌啶(Heterocycles，51，1067-1071，1999)，此法虽可得到光学活性的中间体，但ee值偏低(83％ee)。
同年，O.Calvez等用赤型(2S)-1-苄基-2-羟苯基吡咯烷为原料，经扩环等反应可制得对映体纯的中间体(2S，3S)-2(TL，40，7099-7100，1999)。该方法有一步需用Swern氧化，然后L-selectride还原得到(2S，3S)-2，因氧化生成的酮(2S)-3，在该反应条件下(碱性条件)易发生外消旋化，所以操作不易控制。有关步骤如下 最近，J.Lee报道了用苯乙炔和1-氯-3-溴丙烷为原料经多步合成对映体纯中间体(2S，3S)-2的方法(TL，42，6223-6225，2001)。
(3)发明内容本发明的目的旨在提供一种以廉价、易得的天然化合物L-谷氨酸为原料，高立体选择性合成对映体纯的(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法。
本发明的具体合成路线如下，在下面的叙述及随后的实施例中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。R或S表示化合物的绝对构型，Ph表示苯基，PMB表示对一甲氧基苄基，t-Bu表示叔丁基，TBDPS表示叔丁基二苯基硅基，BOC表示叔丁氧基羰基。
步骤1常温下，L-谷氨酸与稀硫酸和亚硝酸钠溶液反应10～20h，得化合物4。
步骤2在35～70℃下，化合物4与一种酰卤反应1～8h后减压蒸去过量的酰卤，然后，以二氯甲烷为溶剂，与一种伯胺在-78～25℃反应2～6h，经重结晶得到化合物5。这里指的酰卤，主要指氯化亚砜、氯化乙酰，伯胺指的是脂肪胺、芳香胺，特别是甲胺、苄胺、对一甲氧基苄胺。
步骤3化合物5在一种醚中，在-78～0℃下，与一种碱反应1～15h，经减压浓缩和重结晶后得到化合物6。所说的醚为C2～C4的脂肪醚，脂环醚，特别是指乙醚和四氢呋喃，所说的碱是指有机锂试剂、金属氢化物、醇的钠盐和钾盐。特别是二异丙基胺基锂、氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾。
步骤4化合物6在一种卤代烃或醚类溶剂中，在0～30℃下，与叔丁基二苯基氯硅烷及一种碱反应10～20h，经二氯甲烷萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7。所说的卤代烃是指C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷、三氯甲烷；所说的醚是指C2～C4的脂肪醚、脂环醚，特别是指乙醚和四氢呋喃；所说的碱是叔胺，特别是吡啶和三乙胺。
步骤5化合物7在一种含卤代烃的醇中，在-30～0℃下，与硼氢化钠反应5～60min，经二氯甲烷萃取、干燥、浓缩、重结晶得到化合物8。所说的卤代烃是指C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷、三氯甲烷；所说的醇是指C1～C4的脂肪醇，特别是甲醇、乙醇。
步骤6化合物8在一种卤代烃类或醚类溶剂中，在0～45℃下，与一种路易斯酸反应24～96h，经饱和碳酸氢钠中和、二氯甲烷萃取、干燥、浓缩、重结晶得到化合物9。所说的卤代烃是指C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷、三氯甲烷；所说的醚是指C2～C4的脂肪醚、脂环醚，特别是指乙醚和四氢呋喃；所说的路易斯酸是指含硼或铝的化合物，特别是指三氟化硼乙醚溶液。
步骤7化合物9在乙醚或四氢呋喃中，在0～60℃下与四氢铝锂或硼烷合二甲硫醚还原1～15h，最好是在四氢呋喃中、50℃下反应1h。依次加氢氧化钠水溶液和水后，过滤、浓缩和硅胶柱层析后得化合物10。
步骤8化合物10在一种醇中，经一种钯催化剂催化，在1～3atm的氢气氛和15～35℃下与(BOC)2O反应24～96h。过滤，浓缩和硅胶柱层析后得到(2S，3S)-2。所说的钯催化剂主要是指钯一碳、氢氧化钯一碳。
本发明以价廉、易得到的天然化合物L-谷氨酸为原料，高对映选择性地合成了化合物9，从而制得了合成L-733060的重要中间体化合物(2S，3S)-2，化合物(2S，3S)-2再经已知的方法便可制得P物质拮抗剂L-733060。本发明各步操作分离简单，各步产率较高，所用试剂均为常见试剂。从本方法合成的化合物(2S，3S)-2再经三步合成得到L-733060的光学纯度可高达97％ee。
(4)具体实施方式
下面以实施例进一步说明本发明。
实施例1步骤1合成(S)-2，3，4，5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酸4往盛有L-谷氨酸(22.406g，0.15mol)的三颈圆底烧瓶中加入蒸馏水(150mL)，在35℃下同时滴加1M H2SO4(91.5mL，0.092moL)和2M NaNO2(91.5mL，0.19moL)，常温搅拌过液。浓缩，并用丙酮(5×100mL)回流提取。合并丙酮提取液，浓缩，得化合物4，为淡黄色粘稠状液体。化合物4不经进一步提纯，直接进行下一步反应。
步骤2合成(S)-N-(4-甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酰胺5取化合物4(6.263g，0.048mol)与二氯亚砜(10.6mL，0.15mmoL)一起于40℃搅拌8h后，减压蒸去过量的二氯亚砜。氮气保护下，加入无水二氯甲烷(40mL)、三乙胺(10mL，0.072moL)。在-30℃下，慢慢滴加含对一甲氧基苄胺(6.3mL，0.048moL)的二氯甲烷(8mL)溶液，继续恒温搅拌6h。加水(20mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得棕色固体用活性炭脱色，再用乙酸乙酯重结晶，母液用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)，得化合物5，8.38g，无色针状晶体，产率70％，m.p.92～93℃。
步骤3合成(S)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮6氮气保护下，于-78℃下，将新制备的二异丙基胺基锂(27.09mmol)四氢呋喃(10mL)溶液慢慢滴入化合物5(7.100g，28.51mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，-78℃搅拌1.5h后，加饱和氯化胺(10mL)，水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得白色固体用乙酸乙酯重结晶，母液用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得化合物6，3.763g无色针状晶体，产率53％，m.p.98～99℃。
步骤4合成(S)-3-叔丁基二苯基硅氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮7氮气保护下，往化合物6(4.100g，16.47mmol)和咪唑(2.23g，32.93mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，慢慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(4.7mL，18.10mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。室温搅拌12h后，加水(20mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)，得化合物7，7.538g，无色粘稠液体，产率94％。
步骤5合成(S)-5-叔丁基二苯基硅氧基-6-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-哌啶酮8将化合物7(4.300g，8.83mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，在-20℃下，与硼氢化钠(1.006g，26.47mmol)反应50min。再加入冷饱和碳酸氢钠(10mL)和冷饱和食盐水(10mL)、冷二氯甲烷(20mL)。分出有机相，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，用少量的饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用乙酸乙酯重结晶，母液用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得化合物8，3.454g，无色针状晶体，产率72％，m.p.165～166℃(顺式，主要立体异构体)174.5～175.5℃(反式)。该反应区域选择性为9.5∶1，立体选择性为82∶18。
步骤6合成(5S，6S)-1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-6-苯基-2-哌啶酮9氮气保护下，将化合物8(1.000g，2.05mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。在40℃下，与三氟化硼合乙醚(2.5mL，20.25mmol)反应24h。冰水浴下，慢慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。分出有机相，水相用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并有机相，室温继续搅拌24h。加水(10mL)，用10％氢氧化钠水溶液中和。分出有机相，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝3∶1重结晶，母液用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得化合物9，0.515g，无色针状晶体，产率81％。m.p.172.5～173.5℃。
步骤7合成(2S，3S)-1-(4-甲氧基苄基)-3-羟基-2-苯基哌啶氮气保护下，将溶有化合物9(460mg，1.48mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液滴入四氢铝锂(281mg，7.40mmol)和无水四氢呋喃(6mL)的混合液中。加热至50℃，搅拌1h。冷至0℃，依次滴加10％的氢氧化钠溶液(0.6mL)和水(0.2mL)。硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，干燥，浓缩。粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得化合物10，355mg，淡黄色液体，产率81％。该液体久置成淡黄色固体，用丙酮重结晶得淡黄色针状晶体，m.p.106～107℃。
步骤8合成(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶(2S，3S)-2化合物10(136mg，0.46mmol)溶于无水甲醇(4mL)中，加入(BOC)2O(0.32mL，1.40mmol)。室温下，在氢气氛中与20％氢氧化钯一碳(110mg)催化反应48h。用滤纸滤去氢氧化钯一碳，二氯甲烷洗涤，浓缩。粗产物用硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶丙酮＝20∶1)，得化合物(2S，3S)-2，112mg，无色油状液体，产率88％。
实施例2步骤1合成(S)-N-(4-甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酰胺(S)-5化合物4的制备同实施例1，化合物5按实施例1由4制备5的方法制得，即化合物4与二氯亚砜于65℃搅拌4h。减压蒸去过量的二氯亚砜。氮气保护下，加入无水二氯甲烷，三乙胺和对一甲氧基苄胺。0℃下搅拌4h，得化合物5，产率65％。
步骤2合成(S)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮(S)-6氮气保护下，化合物5，(7.100g，28.51mmol)和叔丁醇钾(1.600g，14.29mmol)的混合物在-40℃下加入无水四氢呋喃(60mL)，该温度下，搅拌3h。加入氯化铵饱和溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，少量饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶，母液硅胶柱层析后得化合物6，产率90％。
步骤3合成(S)-3-叔丁基二苯基硅氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮(S)-7按实施例1由化合物6制化合物7的方法，以四氢呋喃作溶剂，室温搅拌5h，得(S)-7，产率87％。
步骤4合成(S)-5-叔丁基二苯基硅氧基-6-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-哌啶酮按实施例1由化合物7制化合物8的方法，以甲醇∶二氯甲烷＝5∶1的混合液为溶剂，在-20℃下，搅拌30min，得(S)-8，产率80％，区域选择性和立体选择性基本不变。
步骤5合成(5S，6S)-1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-6-苯基-2-哌啶酮(5S，6S)-9按实施例1由化合物8制化合物9的方法，化合物8与三氟化硼合乙醚溶液在室温下搅拌48h，制得(5S，6S)-9，产率76％。
步骤6合成(2S，3S)-1-(4-甲氧基苄基)-3-羟基-2-苯基哌啶(2S，3S)-10氮气保护下，化合物9(1.100g，3.54mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，冰水浴下慢慢滴加硼烷合二甲硫醚溶液(1mL)。室温搅拌15h。加水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用硅胶柱层析分离得化合物10，0.872g，产率83％。
步骤7合成(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶(2S，3S)-2按实施例1由化合物9制化合物(2S，3S)-2的方法，以无水乙醇为溶剂，室温下和氢气氛中，化合物10在氢氧化钯一碳的催化下，与(BOC)2O反应，得(2S，3S)-2，产率85％。
实施例3步骤1(S)-4→(S)-5化合物4的制备同实施例1，按实施例1由(S)-4制(S)-5的方法，化合物4与乙酰氯在40℃下搅拌8h，其余操作相同，制得(S)-5，产率50％。
步骤2(S)-5→(S)-6氮气保护下，将溶有化合物5(347mg，1.40mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，加入到氢化钠(53mg，60％)与四氢呋喃(10mL)的混合液中。在0℃下搅拌15h。向反应混合物中依次加饱和氯化铵溶液(2mL)，水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶，母液过柱得138mg化合物6，产率40％。
步骤3(S)-6→(S)-7化合物7按实施例1的方法制得步骤4(S)-7→(S)-8化合物8按实施例1的方法制得。
步骤5(S)-8→(S)-9化合物9按实施例1的方法制得。
步骤6(5S，6S)-9→(2S，3S)-10化合物10按实施例1的方法，用无水乙醚作溶剂，40℃下反应3h制得化合物10。
步骤7(2S，3S)-10→(2S，3S)-2化合物10按实施例2的方法，用钯一碳作催化剂，常温反应72h，制得化合物(2S，3S)-2。
实施例4步骤1～7与实施例3的步骤1～7相同。
步骤8氮气保护下，往盛有氢化钠(60％NaH在矿物油中，15mg，0.63mmol)的单颈圆底烧瓶中加入DMF(0.5mL)。冰水浴下，慢慢滴加含化合物(2S，3S)-2(60mg，0.22mmol)的DMF(1mL)溶液。室温下反应0.5h后慢慢滴加3，5-双三氟甲基苄溴(60μL，0.33mmol)的DMF(0.2mL)溶液。室温搅拌两天后，在冰水浴下，加水(10mL)，用乙醚(3×3mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(2mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱分离(乙醚/石油醚＝1∶8)得化合物11，85mg，为无色油状液体，产率78％。
步骤9氮气保护下，在含化合物11(50mg，1.0mmol)的单颈圆底烧瓶中加入无水二氯甲烷(1mL)。冰水浴下，滴加三氟乙酸(80μL，1.04mmol)。室温搅拌两天后，混合液减压浓缩。加水(2mL)，用1M碳酸氢钠中和至pH＝8，用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离(CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O＝100/3/1)得化合物L-733060，37mg，为无色油状液体，产率78％。
L-733060盐酸盐的制备方法是氮气保护下，在冰水浴中，往盛有无水甲醇(1mL)的单颈圆底烧瓶中滴加氯化乙酰(0.1mL)。取0.5mL上述液体，慢慢滴入含化合物L-733060(37mg，0.092mmol)的甲醇(1mL)溶液中。振荡片刻，浓缩得L-733060盐酸盐，为一白色固体。[α]D28＝+84.490(C＝0.8，MeOH)，m.p.213～215℃。ee值为97％。
权利要求
1.一种合成高对映体纯(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于合成路线如下 其具体合成步骤如下步骤1常温下，L-谷氨酸与稀硫酸和亚硝酸钠反应10～20h后制得化合物4；步骤2在35～70℃下，化合物4与一种酰卤反应1～8h后减压蒸去过量的酰卤，然后，以二氯甲烷为溶剂，与一种伯胺在-70～25℃反应2～6h，经重结晶得到化合物5，所说的酰卤为氯化亚砜、氯化乙酰，所说的伯胺为脂肪胺、芳香胺；步骤3化合物5在一种醚中，在-78～0℃下，与一种碱反应1～15h，经减压浓缩和重结晶后得到化合物6，所说的醚为C2～C4的脂肪醚，脂环醚，所说的碱为有机锂试剂、金属氢化物、醇的钠盐或钾盐；步骤4化合物6在一种卤代烃或醚类溶剂中，在0～30℃下，与叔丁基二苯基氯硅烷及一种碱反应10～20h，经二氯甲烷萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7，所说的卤代烃是指C1～C4的卤代烃，所说的醚为C2～C4的脂肪醚、脂环醚，所说的碱为叔胺；步骤5化合物7在一种含卤代烃的醇中，在-30～0℃下，与硼氢化钠反应5～60min，经二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，重结晶得到化合物8，所说的卤代烃为C1～C4的卤代烃，所说的醇为C1～C4的脂肪醇；步骤6化合物8在一种卤代烃类或醚类溶剂中，在0～45℃下，与一种路易斯酸反应24～96h，经饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，重结晶得到化合物9，所说的卤代烃是指C1～C4的卤代烃，所说的醚是指C2～C4的脂肪醚、脂环醚，所说的路易斯酸是指含硼或铝的化合物；步骤7化合物9在乙醚或四氢呋喃中，在0～60℃下与四氢铝锂或硼烷合二甲硫醚还原1～15h，依次加氢氧化钠水溶液和水后，过滤，浓缩和硅胶柱层析后得化合物10；步骤8，化合物10在一种醇中，经一种钯催化剂催化，在1～3atm的氢气氛和15～35℃下与(BOC)2O反应24～96h，过滤，浓缩和硅胶柱层析后得到(2S，3S)-2，所说的醇为C1～C4脂肪醇，所说的钯催化剂是指钯一碳或氢氧化钯一碳。
2.如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于所说的伯胺为甲胺，苄胺或对一甲氧基苄胺。
3.如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于所说的醚为乙醚或四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于步骤3中所说的碱为二异丙基胺基锂，氢化钠，乙醇钠，叔丁醇钾。
5.如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于步骤3中所说的卤代烃为二氯甲烷，三氯甲烷。
6.如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于步骤4中所说的碱为吡啶，三乙胺。
7.如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于所说的醇为甲醇，乙醇。
8.如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于步骤6中所说的路易斯酸为三氟化硼合乙醚溶液。
9.如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于步骤7中化合物9在四氢呋喃中，50℃下反应1h。
全文摘要
涉及一种杂环化合物，尤其是含六节环，不与其它环稠合，带一个氮原子作为唯一的环杂原子的杂环化合物的合成方法。以价廉、易得到的天然化合物L－谷氨酸为原料，高对映选择性地合成了化合物9，从而制得了合成L－733060的重要中间体化合物(2S，3S)－2，化合物(2S，3S)－2再经已知的方法便可制得P物质拮抗剂L－733060。合成路线中各步操作分离简单，所用试剂均为常见试剂，各步产率较高。合成的化合物(2S，3S)－2制备得L－733060的光学纯度可高达97％ee。
文档编号C07D211/00GK1485320SQ0214383
公开日2004年3月31日 申请日期2002年9月28日 优先权日2002年9月28日
发明者黄培强, 刘良先 申请人:厦门大学