专利名称：光学纯或富集的外消旋体四氢萘酮的制备方法
背景技术：
本发明涉及一种获得光学纯四氢萘酮的色谱分离方法，其中光学纯四氢萘酮作为制备光学纯舍曲林(sertraline)的中间体。如美国专利号4,536,518、5,196,607、5,442,116和4,777,288所讨论的，舍曲林用于合成左洛夏(Zoloft)，后者是一种近来上市的治疗抑郁症的药物这里全部引入作为参考。在上述专利中描述了多种制备舍曲林的方法。典型地，在制备方法的后面阶段有舍曲林外消旋体混合物的分离步骤，该制备方法的弊端是要求不需要的对映体经历几步处理步骤。如果使用对映体纯的四氢萘酮作为制备光学纯舍曲林的起始原料以限制不需要的舍曲林对映体的产生，这样可避免最后的分离步骤，这样的方法为优选的方法并有相当大的益处。
为了以有效的途径生产左洛夏(舍曲林的盐酸盐)，需要将舍曲林的顺-(1S，4S)对映体与顺-(1R，4R)对映体分离开。在公开号WO99/57089的PCT申请中，描述了用连续色谱法生产对映体纯或光学富集的舍曲林-四氢萘酮的方法。该方法的关键是利用衍生化的多糖手性固体固定相和优选含乙氰的液体流动相。
尽管有获得光学纯舍曲林的生产路线，但该方法利用将使用的温度限制在40℃以上的手性固体固定相。乙氰是一种昂贵的溶剂，还由于它的毒性对环保也不利。用这样的方法的生产成本高而且可能在经济上不具有足够的吸引力以用于制备光学纯的四氢萘酮的方法。因此还要继续寻找以低成本和以最佳的生产率生产光学纯或富集的舍曲林的方法。
发明概述一种从两种四氢萘酮对映体的混合物中色谱分离获得基本上对映体纯的手性四氢萘酮的方法包括提供包含至少一种溶剂的液体流动相；提供一种包含载有光学纯金属-有机络合物的无机载体的手性固体固定相；及色谱分离混合物得到至少一种基本上对映体纯的四氢萘酮。使用的溶剂选自低级醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇；上述醇的乙酸酯和丙酸酯；酮如丙酮、丁酮、异丙基甲基酮；醚如乙醚、异丙基醚、叔丁基甲基醚；四氢呋喃；二噁烷；烷烃如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、环庚烷、苯、甲苯、二甲苯；卤代低级烷烃如二氯甲烷、氯仿、氯代苯、氟化低级烷烃、乙氰及其混合物。溶剂优选甲醇和乙酸甲酯的混合物。混合物的分离优选在约40EC-约80EC的温度下进行。无机载体材料(硅胶，粘土等)中，络合的金属阳离子选自金属镍、锇、钌、铂、钴、铁、铜和铬，其中络合的钌阳离子为优选。金属-有机络合物的有机部分由含氮的芳香杂环构成，它能赋予络合物以手性。这类络合物可用已知的方法从其外消旋体获得光学纯的形式。优选的杂环为2，2-联吡啶和1，10-邻二氮杂菲。无机载体优选球形的粘土材料。无机载体的粒径可以是5-30μm，也可以接受疏水处理。在一实施方案中，使用的液体流动相为超临界流体如超临界的CO2，和极性溶剂选自甲醇、乙醇、THF、二氯乙烷、丙酮、乙酸甲酯和乙酸乙酯。色谱方法可以用单柱色谱或多柱色谱如模拟移动床色谱或非稳定态的连续色谱。在一实施方案中至少一种基本上纯的四氢萘酮对映体为所需要的对映体，混合物中两种对映体的另一对映体为不需要的对映体，固体固定相具有能保留不需要的对映体的手性方向。
使用无乙氰的含甲醇的流动相能减少成本且有利于环保。使用其内具有光学活性的金属-有机络合物阳离子的粘土载体能在较高的温度约40-80℃下操作，该温度范围内有较大的溶解度和较高的产率而不会对对映体的分离产生不利的影响。与现有技术相比较，本发明能用环保可接受的方式以较低的成本和较高的产率获得光学纯或富集的四氢萘酮，能用较少的处理步骤生产光学纯的舍曲林。
本发明的详细描述本发明的方法能利用任何一种连续的色谱方法如单柱色谱或模拟移动床(SMB)色谱分离外消旋的四氢萘酮以生产光学纯或富集的四氢萘酮，所得的四氢萘酮用于生产舍曲林。当应用移动床色谱方法时，优选的色谱方法在美国专利第6,136,198已作了描述，这里可使用一种非稳定态的连续分离方法，它能在色谱分离期间改变特定区段柱子的长度以提高效率。
在任一方案中，获得对映体纯或光学纯富集的四氢萘酮的方法都运用了一个或多个装有固体固定相的柱子，它能从含有对映体混合物的进料中优先吸附一种对映体(较强保留的对映体)。提供多个端口以便引入进料混合物，引入解吸剂液体流动相，供移去含有第二种对映体(较弱保留的对映体)的提余液(raffinate)，及供移去含解吸了的较强保留的对映体提取液(extract)。优选使用多柱色谱，它将进料端与出口端相互连接。当出口端与进料端连接时能提供连续的再循环，本发明的优选方法中不需要再循环。
液体流动相选自低级醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇；上述醇的乙酸酯和丙酸酯；酮如丙酮、丁酮、异丙基甲基酮；醚如乙基醚、异丙基醚、叔丁基甲基醚；四氢呋喃；二噁烷；烷烃如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、环庚烷、苯、甲苯、二甲苯；卤代低级烷烃如二氯甲烷、氯仿、氯代苯、氟化低级烷烃及其混合物。在某些环境下可使用乙氰，但它一般不是优选的溶剂。
在上述多种溶剂中，优选基于乙酸甲酯的液体流动相，它可由乙酸甲酯单独组成或由乙酸甲酯与上面列举的一种或多种溶剂混合而成。更优选使用乙酸甲酯或甲醇/乙酸甲酯混合物。最优选的液体流动相为甲醇/乙酸甲酯，其比例范围为0-100，更优选70-30，且最优选85-15。
该特定的液体流动相相对于乙氰有低成本的优点，低毒且完全适合所选择的手性固体固定相和温度。
手性固体固定相由载有阳离子的光学纯金属-有机络合物的无机载体(硅胶、粘土、沸石等)构成，该金属-有机络合物与存在于载体材料上的硅胶阴离子形成强的键合。优选，手性固体固定相由球形的粘土颗粒构成，该粘土颗粒内层掺入具有离子交换性能的阳离子。优选，用硅烷化的试剂对材料进行疏水处理以抑制水膨胀并使固体固定相材料能防水并在处理过程期间少受污染的影响。这样一种固体固定相物质更耐用，这种额外的耐用性增加了固定相的使用寿命、提高了相对于所消耗的固体相的效率和产率。当手性固体相对处理过程的多种变化因素有更好的弹性和更低的敏感性时，能预期延长使用时间。此外，以粘土为基本成分的手性固体相能在40℃以上直至约80℃的温度下操作，这样能显著提高产率，尤其是与多糖比较时。温度范围可在0-100℃，优选的范围为40℃-80℃，更优选约50-60℃。
一类在本发明中用作手性固体相的球形粘土色谱分离材料在美国专利号5,145,578作了描述。疏水处理的球形粘土色谱分离材料在日本Kokai No.8-201366作了描述。这类材料商业上可购自日本东京Shiseido Co.Ltd.。
载体颗粒具有金属-有机络合物阳离子的内层，其中金属选自镍、锇、钌、铂、钴、铁、铜和铬。优选的实施方案中，金属络合物以钌络合物为基本成分。例如，可以使用一种称为CeramosphereRU-1的球形粘土手性分离材料，该材料可购自Shiseido。可使用的疏水处理的球形粘土手性分离材料是Ceramosphere RU-2，也可以使用钌金属络合阳离子。优选RU-2，因为它更防水因而更能耐受处理过程中的多种变化因素。
球形粘土材料的粒径至少为5微米，更优选直到约50微米，优选范围为约10-30微米。还优选对材料进行处理以使其具有所选择的手性定向作用，强烈保留最不需要的四氢萘酮以便从提余液中回收需要的对映体，它能有助于得到较高纯度的所需对映体，后者也首先从柱上脱离。在这种情况下，较弱保留的/所需要的对映体可以在提余液流中以期望的95-99.9％的光学纯度回收。较强保留的/不需要的对映体保留在手性固体相中，随后用液体流动相提取，收集在提取液流中。有可能将不需要的对映体外消旋化并将其补充到进料中以增加该方法的总产量。
当使用模拟移动床方法时，优选非稳定态的动态色谱分离方法。用非稳定态的方法意味着使用在进口与出口之间不同时间的区段长度可变的色谱分离系统，这样等量固体的流速在进口与出口之间是不同的。在SMB的方法中，所有的进口与出口基本上同时切换，以模拟液相与固相之间的逆向流动。在非稳定态系统中，进口与出口之间是非同时的切换，以致区段的长度是不同步固定的。该方法在美国专利号6,136,198中作了描述，在此引入作为参考且在下文中称之为“VaricolTM”方法。
与传统的SMB方法比较，该方法以较少的柱子、减少的固相的量及较高的纯度生产光学纯的或富集的手性四氢萘酮。
在本发明的一实施方案中，使用了五柱至六柱-四个可变的区段的VaricolTM系统，同时还使用了上述选择的液相和固相，该系统可在温度为40℃或40℃以上时循环或非循环操作。区段的长度在操作期间是变化的，在特定的操作循环中区段有一个平均而不是固定的长度。在另一实施方案中，使用了三柱-三个可变的区段的VaricoITM系统，该系统在SMB方法中不能使用，因为模拟移动床系统必须有四柱四区段。在三柱或五柱系统中，减少了固体相的材料，获得的产量和吞吐量比得上或优于传统的SMB方法。
在本发明的另一实施方案中选择超临界流体和极性溶剂的混合物作为液相，例如超临界的CO2和选自甲醇、乙醇、THF、二氯乙烷、丙酮、乙酸甲酯和乙酸乙酯的极性溶剂。一般含20％至60％的超临界CO2与上述溶剂中的一种混合可提供合适的液体流动相。使用这样的溶剂使得产品和溶剂容易回收。
实施例下面的4个实施例采取SMB方法，虽然本发明不限于上述的SMB方法。然而，这些结果被认为是使用本发明的方法所获得益处的代表。
实施例1
操作参数手性固体相 RU2-λ27μm流动相 乙酸甲酯/甲醇50/50v/v柱长11cm柱I.D.48mm柱子的数量 6进料的浓度12.5％w/v洗脱流速 249ml/min进料流速 40ml/min区段1内的流速 425ml/min提取液的流速 237ml/min提余液的流速 52ml/min时段 0.95min温度 50℃操作压力 25barSMB性能(试验规模)较弱保留的对映体的纯度(S-四氢萘酮％)98.8％较弱保留的对映体的回收产量(S-四氢萘酮％)97.8％经计算所需洗脱剂的体积(l/g对映体)0.102l/g生产效率(kg对映体每天每kg CSP)3.0kg/kg CSP/天处理的进料量(kg回收的对映体)2.05kg消旋化的产物量(kg每kg回收的对映体)1.05kg实施例2操作参数手性固体相RU2-λ27μm流动相乙酸甲酯/甲醇50/50v/v柱长 11cm柱I.D. 48mm
柱子的数量6进料的浓度 12.5％w/v洗脱流速261ml/min进料流速50ml/min区段1内的流速 435ml/min提取液的流速241ml/min提余液的流速70ml/min时段0.95min温度50℃操作压力25barSMB性能(试验规模)较弱保留的对映体的纯度(S-四氢萘酮％)98.1％较弱保留的对映体的回收产量(S-四氢萘酮％)92.4％经计算所需洗脱剂的体积(l/g对映体)0.091l/g生产效率(kg对映体每天每kg CSP)3.5kg/kg CSP/天处理的进料量(kg回收的对映体)2.16kg消旋化的进料量(kg每kg回收的对映体)1.16kg实施例3操作参数手性固体相 RU2-λ17μm流动相 乙酸甲酯/甲醇70/30v/v柱长8cm柱I.D.48mm柱子的数量 6进料的浓度20％w/v洗脱流速 141ml/min进料流速 25ml/min
区段1内的流速255ml/min提取液的流速 134ml/min提余液的流速 32ml/min时段 0.85min温度 50℃操作压力 30barSMB性能(试验规模)较弱保留的对映体的纯度(S-四氢萘酮％)99.5％较弱保留的对映体的回收产量(S-四氢萘酮％)83.5％经计算所需洗脱剂的体积(l/g对映体)0.068l/g生产效率(kg对映体每天每kg CSP)3.8kg/kg CSP/天处理的进料量(kg回收的对映体)2.4kg消旋化的进料量(kg每kg回收的对映体)1.4kg实施例4操作参数柱手性固体相RU2-λ17μm流动相乙酸甲酯/甲醇70/30v/v柱长 8cm柱I.D. 48mm柱子的数量5进料的浓度 20％w/v洗脱流速176ml/min进料流速35ml/min区段1内的流速 354ml/min提取液的流速176ml/min提余液的流速35ml/min时段0.60min
温度 50℃操作压力 35barSMB性能(试验规模)较弱保留的对映体的纯度(S-四氢萘酮％)99.5％较弱保留的对映体的回收产量(S-四氢萘酮％)75％经计算所需洗脱剂的体积(l/g对映体)0.067l/g生产效率(kg对映体每天每kg CSP)5.6kg/kg CSP/天处理的进料量(kg回收的对映体)2.65kg消旋化的进料量(kg每kg回收的对映体)1.65kg使用VARICOLTM方法的实施例5操作参数柱手性固体相RL2-λ17μm流动相乙酸甲酯/甲醇81/19v/v柱长 8cm柱I.D. 48mm柱子的数量6每个区段柱子的平均数0.75/1.5/3.25/0.5进料的浓度 25％w/v洗脱剂的流速220ml/min进料的流速 30ml/min区段1内的流速 365ml/min提取液的流速205ml/min提余液的流速45ml/min时段0.65min温度50℃操作压力35bar
试验规模的VaricalTM性能较弱保留的对映体的纯度(S-四氢萘酮％)99.5％较弱保留的对映体的回收产量(S-四氢萘酮％)83％经计算所需洗脱剂的体积(l/g对映体)0.071l/g生产效率(kg对映体每天每kg CSP)5.6kg/kg CSP/天处理的进料量(kg回收的对映体)2.4kg消旋化的进料量(kg每kg回收的对映体)1.4kg表1总结了用球形的粘土材料作为手性固体相、在40-60℃的温度下、使用乙酸甲酯/甲醇其中含30-65％的乙酸甲酯、在约5-78bar的压力下操作的各种试验结果。六柱SMB方法(直径为48mm)用于试验。
表1
表1(继续)
从实施例1-5和表1可以看出，当在相对高的温度，40℃以上操作时能以减少的溶剂和增高的生产效率获得高纯度的对映体。利用非稳定态的VaricolTM色谱分离方法可以导致生产效率进一步提高，因为固体固定相的用量由于柱数的最佳化可以减少。
能用于本发明方法的其它溶剂作为举例说明列于下面的表2中。
表2
利用超临界流体混合物作为液体流动相时生产效率可得到进一步增高，虽然处理超临界流体所需设备的要求较高。
利用每5分钟随30％的超临界CO2和70％的乙酸乙酯构成的液相注入HPLC柱的140mg的外消旋体来评估产率的增加。所使用的固体固定相为Ceramospher Ru-1。据测定与使用乙酸甲酯/甲醇和Ceramospher RU-2比较，纯化的消旋体的量将是每天每升支持物7.3千克。HPLC分析的实施例被认为有代表意义并用作SMB方法的模型，能用于预测生产效率。其试验结果列于下面的表3
表3
通过比较可以看出以超临界流体混合物作为液体流动相时使用RU-1与不用超临界的模型时使用RU-2的结果都一样。在超临界模型操作时其生产效率至少为双倍且还未利用VaricoITM方法进一步改善。因此，最经济的解决办法可能是利用超临界流体混合物。然而，要获得本发明的益处不必使用超临界流体，因为使用粘土材料如RU-2及上述的液相和方法就能取得相当大的改进，并且用于超临界流体所需的额外的设备在这里并不需要。
本发明提供了一种用于生产光学纯的舍曲林(sertraline)的中间体的光学纯四氢萘酮的生产方法从而避免了最后阶段中舍曲林(sertraline)的手性分离，该方法用一种能在高温，即40℃以上操作的色谱分离方法生产光学纯四氢萘酮以提高分离效率。本发明优先使用无乙氰的液体流动相和对污染物如水或酸有较低敏感性且无多糖的手性固体相。任选地，利用非稳定态的移动床色谱通过在分离期间动态地改变床的长度减少手性固体相的量并使处理效率最佳。在另一实施方案中，用超临界流体作为液体流动相的一部分来获得光学纯或富集的的四氢萘酮。
本发明已显示和描述了优选的实施方案，本领域的专业技术人员将能理解在不偏离本发明的范围内可以对其进行多种改变和变化。
权利要求
1.从两种四氢萘酮对映体的混合物中色谱解析基本上对映体纯的手性四氢萘酮的方法，其包括提供包含至少一种溶剂的液体流动相；提供包含具有光学纯金属-有机络合物的无机载体的手性固体固定相；及色谱分离混合物得到至少一种基本上对映体纯的四氢萘酮。
2.权利要求1所述方法，其中进一步选择溶剂，包括从低级醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇；上述醇的乙酸酯和丙酸酯；酮如丙酮、丁酮、异丙基甲基酮；醚如乙醚、异丙基醚、叔丁基甲基醚；四氢呋喃；二噁烷；烷烃如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、环庚烷、苯、甲苯、二甲苯；卤代低级烷烃如二氯甲烷、氯仿、氯代苯、氟化低级烷烃、乙氰及其混合物中选择溶剂。
3.权利要求1所述方法，其中混合物的分离在约40℃-约80℃的温度下进行。
4.权利要求2所述方法，其中溶剂为甲醇和乙酸甲酯的混合物。
5.权利要求1-4所述的任何一种方法，其中金属络合阳离子选自金属镍、锇、钌、铂、钴、铁、铜和铬。
6.权利要求5所述方法，其中金属络合阳离子为钌络合阳离子。
7.权利要求1-4所述的任何一种方法，其中手性固体固定相包含疏水处理过的球形粘土材料。
8.权利要求1-4所述的任何一种方法，其中手性固体固定相的粒径为约5-约30μm。
9.权利要求1-4所述的任何一种方法，其中液体流动相进一步包括超临界流体。
10.权利要求1-4所述的任何一种方法，其中液体流动相含有超临界的CO2且溶剂为选自甲醇、乙醇、THF、二氯甲烷、丙酮、乙酸甲酯和乙酸乙酯的极性溶剂。
11.权利要求1-4所述的任何一种方法，进一步包括用单柱色谱分离混合物。
12.权利要求1-4所述的任何一种方法，进一步包括用模拟的移动床色谱色谱分离混合物。
13.权利要求1-4所述的任何一种方法，进一步包括用多柱的非稳态连续色谱色谱分离混合物。
14.权利要求1-4所述的任何一种方法，其中至少一种基本上纯的四氢萘酮对映体为所优选的对映体，而两种对映体混合物中的另一对映体为不需要的对映体，且进一步包括提供具有能保留不需要的对映体的手性方向的固体固定相。
15.权利要求1-4所述的任何一种方法，其中金属-有机络合物具有含氮杂环的有机配体，该配体赋予金属-有机络合物以手性。
16.权利要求15所述方法，其中有机配体为2，2-联吡啶。
17.权利要求15所述方法，其中有机配体为1，10-邻二氮杂菲。
全文摘要
本发明涉及生产基本上光学纯的舍曲林的方法，该方法利用其内具有光学纯的金属－有机络合物的球形粘土颗粒的固体手性固定相，和优选含有至少乙酸甲酯的液体充动相进行色谱分离。该液体流动相优选不含乙腈，该方法在40℃以上操作。
文档编号C07B57/00GK1578756SQ02821611
公开日2005年2月9日 申请日期2002年9月27日 优先权日2001年10月31日
发明者L·贝尔热, R·迪瓦尔, P·塔耶森, I·韦伯, A·维克 申请人:辉瑞产品公司