专利名称：作为nmda－受体亚型阻断剂的吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下通式化合物及其药学上可接受的酸加成盐 或 其中R1/R2相互独立地为氢、低级烷基、-(CH2)nNR5R5′或-(CH2)n+1OH；R5和R5′相互独立地为氢或低级烷基；R3/R4相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基或羟基；Ar为苯基或噻吩基；虚线是-CH2-CH2-、-CH2-CHR′-，其中R′是低级烷基或是两个氢原子，而不形成桥；n是0、1或2；但6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺除外。
该化合物在J.Med.Chem.，1984，27，125中具体描述用作抗过敏药物，在JACS，1949，71，1186中描述用作N-取代吡啶酮的缩合反应中的中间体。
本发明的式IA和IB化合物可具有如下亚结构 或
和 或 或 R1、R2、R3、R4和R′具有权利要求1所给含义。
式I化合物和它们的盐的特征在于有价值的治疗特性。本发明化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体亚型的选择性阻断剂，它们在调节神经活性和塑性中具有关键性作用，这使得它们在介导CNS的发育过程以及认知和记忆的形成中起关键性作用。
在急性和慢性形式的神经变性的病理条件下，NMDA受体的过度激活是引发神经细胞死亡的关键事件。NMDA受体由两个亚基家族的成员组成，即由源自不同基因的NR-1(8种不同的剪接变体)和NR-2(A至D)的成员组成。这两个亚基家族的成员在不同脑区域显示出明显不同的分布。NR-1成员与不同的NR-2亚基的异聚体组合使NMDA受体显示出不同的药物性质。NMDA NR-2B受体亚型的特异性阻断剂的可能治疗适应症包括例如由中风和脑外伤导致的神经变性的急性形式，神经变性的慢性形式如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)，与细菌或病毒感染相关的神经变性以及抑郁和慢性和急性疼痛。
本发明的目的是式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐，式I化合物及其盐的制造，含有式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐的药物，这类药物的制造，式I化合物和它们的药学上可接受的盐在控制或预防疾病、尤其是前述类型的疾病和障碍中的用途，以及在相应药物的制造中的用途。
本说明书中所用的通用术语适用下列定义，而与所述术语是否单独或联合出现无关。
此处使用的术语“低级烷基”指含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。优选含有1-4个碳原子的低级烷基。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”指其中烷基部分如上所定义且该烷基经由氧原子连接的基团。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
优选的是式IA-1化合物，例如下列化合物反式-4-甲基-6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺、反式-2-苯乙烯基-吡啶-4-基胺或反式-C-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-甲基胺。
还优选式IA-2化合物，其中R′是氢，例如下列化合物2-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、2-(3，4-二氢-萘-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基胺、[4-氨基-6-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇、2-(3，4-二氢-萘-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺、2-(3，4-二氢-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺、[2-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基]-甲基胺、C-[6-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲基胺、2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、2-(5，7-二甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺、2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基胺或2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺。
优选的式IA-2化合物还有其中R′是甲基的那些，例如下列化合物外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、外消旋-2-甲基-6-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺或外消旋-5-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺。
优选的式IA-4化合物是其中R′是氢的那些，例如下列化合物2-(6，7-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-吡啶-4-基胺或2-(6，7-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺。
优选的式IB-1化合物是例如下列化合物反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺。
进一步优选的式IA和IB化合物是其中R1或R2之一为氨基的那些。
前述式I化合物可根据本发明通过如下步骤来制备a)使下式化合物 与二苯基磷酰化叠氮(diphenyl phosphoryl azide)反应，得到下式化合物 b)用式R5X化合物修饰式IA-1a化合物的氨基，得到下式化合物 其中R2-R4和Ar具有如上所给含义，R5是低级烷基且X是卤素，或者c)使下式化合物
与二苯基磷酰化叠氮反应，得到下式化合物 其中R2-R4和Ar具有如上所给含义，或者d)用式R5X化合物修饰式IB-1a化合物的氨基，得到下式化合物 其中R1、R3、R4和Ar具有如上所给含义，R5是低级烷基且X是卤素，或者e)使下式化合物 与下式化合物反应 得到下式化合物
其中R1-R4具有如上所给含义，或者f)使下式化合物 与下式化合物反应 得到下式化合物 其中R1-R4具有如上所给含义，或者需要的话，将所得的式I化合物转化成药学上可接受的盐。
下面将更详细地描述式IA和IB化合物的制备根据上述方法变体以及下述方案1-3，式IA和IB化合物可通过已知方法，例如下列工序制备根据方案1和2，可按如下制备式IVA或IVB化合物向2-甲基吡啶-1-氧化物或4-甲基吡啶-1-氧化物和叔丁醇钾在丁醇中的回流溶液中，分批添加式VA的醛。将回流保持约90分钟。然后，将混合物冷却，稀释并萃取。合并有机相，并干燥和浓缩，得到式IVA或IVB化合物。然后，使所得化合物先后与硫酸二甲酯和NaCN反应。在萃取和结晶后，得到式IIIA或IIIB化合物，例如6-(2-对甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲腈(IIIA)或反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-甲腈(IIIB)。将相应的甲腈化合物和HCl再回流3小时。蒸馏除去所有挥发物，并将残余物用H2O搅拌，过滤并干燥，得到式IIA或IIB化合物。最优选的式IA-1a或IB-1a化合物-其中R1或R2之一为氨基-可按如下制备使式IIA或IIB化合物与三乙胺、二苯基磷酰化叠氮和丁醇反应。在萃取后处理之后，将残余物用HCl回流约4小时，在进一步后处理之后，得到式IA-1a或IB-1a化合物。然后，可通过烷基化将氨基进一步修饰，得到式IA-1b或IB-1b化合物。
根据方案3，按如下得到式IA-2或IB-2化合物以类似于M.Adamczyk和D.S.Watt，J.Org.Chem.，1984，49，422.6所述方式制备式IX化合物，例如3-溴-1，2-二氢-萘。然后，将该化合物溶于乙醚中，在干冰浴中冷却，并加入叔丁基锂的戊烷溶液。将该溶液搅拌约30分钟，然后加入硼酸三异丙酯。使反应混合物达到室温，并用HCl处理。15分钟后，将有机相干燥，蒸发并用戊烷沉淀，得到式X化合物。按如下将该化合物进一步用式XIA或XIB处理将式XIA或XIB化合物与四(三苯膦)钯在甲苯中的溶液在室温下搅拌约15分钟。然后，加入式X化合物和K2CO3水溶液，并将所得混合物回流约30分钟。加入甲苯，并将有机相干燥和浓缩，得到式IA-2或IB-2化合物。
药学上可接受的盐可通过本领域熟练技术人员本身已知且熟悉的方法制备。式I化合物的酸加成盐尤其适于药学用途。
在下面的方案1-3中，描述的是从已知化合物，即市购产品或可以常规方式制备的化合物开始而制备式I化合物的方法。
式IA和IB化合物的制备详细描述在工作实施例1-41中。
方案1 取代基R1-R4和Ar如上所定义，THF是四氢呋喃。
方案2 取代基R1、R3、R4和Ar如上所定义。
方案3 取代基R1、R2、R3、R4和Ar如上所定义。
如早前所述，式I化合物和它们的药学上可使用的酸加成盐具有有价值的药物动力学性质。它们是NMDA-受体亚型2B的选择性阻断剂，它们在调节神经活性和塑性中具有关键性作用，这使得它们在介导CNS的发育过程以及认知和记忆的形成中起关键性作用。
根据下文中所给试验研究化合物。
试验方法3H-Ro 25-6981结合(Ro 25-6981是[R-[R*，S*]]-α-(4-羟基苯基)-β-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)使用重150-200g的雄性Füllinsdorf albino大鼠。通过将除去小脑和延髓后的整个脑用Polytron(10,000rpm，30秒)在25体积的Tris-HCl 50mM，EDTA 10mM，pH7.1缓冲液中冷均浆化而制备膜。以48,000g将均化物于4℃下离心10分钟。使用Polytron在相同体积的缓冲剂中将沉淀再次悬浮，并将该均化物于37℃下孵育10分钟。在离心之后，将沉淀在相同缓冲剂中均化并于-80℃下冷冻至少16小时，但不超过10天。为了进行结合试验，将均合物在37℃下解冻，离心，并将沉淀按如上所述在Tris-HCl 5mM，pH7.4的冷缓冲液中洗涤三次。将终沉淀悬浮在相同的缓冲液中，并以200mg蛋白质/ml的终浓度使用。
使用Tris-HCl 50mM，pH7.4缓冲液进行3H-Ro 25-6981结合实验。对于置换实验，使用5nM的3H-Ro 25-6981，并使用10mM的四氢异喹啉测定非特异性结合，它通常为总和的10％。孵育时间在4℃下为2小时，通过在Whatmann GF/B玻璃纤维过滤器(Unifilter-96，Packard，苏黎世，瑞士)上过滤而终止试验。将过滤器用冷缓冲液洗涤5次。在添加40mlmicrocint40(Canberra Packard S.A.，苏黎世，瑞士)后，在PackardTop-count小平板闪烁计数器上计数过滤器上的放射活性。
化合物的效果使用至少8个浓度来测定，并至少重复一次。将汇合的标化值使用非线性回归计算程序来分析，提供IC50及其相对的95％置信上限和下限。
优选的式I化合物根据上述方法测试的IC50(μM)＜0.1uM。在下表中，描述了一些IC50值。
此处所述的式I化合物和它们的盐可以掺入标准的药剂形式中，例如，用于口服或肠胃外应用，所述剂型中将含有常规药物助剂物质例如有机或无机惰性载体物质如水、凝胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、胶、聚亚烷基二醇等的。药物制剂可以以固体形式例如片剂、栓剂、胶囊或以液体形式如溶液、悬浮剂或乳剂使用。可添加药物助剂物质，它们包括防腐稳定剂、湿润剂或乳化剂、改变渗透压或起缓冲液作用的盐。药物制剂还可含有其它治疗活性物质。
剂量可在较宽的限度内变化，当然在各特定情况下都要适于个体需要。对于口服给药，剂量为每剂约0.1mg通式I化合物至每天约1000mg通式I化合物，但是，当需要时也可超过该上限。
下列实施例更详细举例说明本发明。然而，它们不以任何方式限制本发明的范围。所有温度均为摄氏温度。
实施例16-苯乙烯基-吡啶-2-基胺盐酸盐该化合物根据文献Y.Honma等人，J.Med.Chem.，1984，27，125所述制备。
实施例26-(2-对甲苯基乙烯基)-吡啶-2-基胺盐酸盐a)2-(2-对甲苯基乙烯基)-吡啶-1-氧化物向2-甲基吡啶-1-氧化物(10.9g，100mmol)与叔丁醇钾(11.2g，100mmol)在甲醇(100ml)中的回流溶液中，分批添加对甲苯甲醛(12.0g，100mmol)。将回流保持90分钟。然后，将混合物冷却至室温，用H2O(100ml)稀释并用CH2Cl2萃取。合并有机相，并用MgSO4干燥，浓缩，并色谱层析(SiO2和CH2Cl2/MeOH＝95∶5)，得到标题化合物(11.6g，55％)，为黄色固体物MSm/e＝211(M+)。
b)6-(2-对甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲腈以实施例1中所述方法的变体，使2-(2-对甲苯基乙烯基)-吡啶-1-氧化物(9.8g，46mmol)先后与硫酸二甲酯(5.8g，46mmol)和NaCN(2.74g，56mmol)反应。在萃取和结晶之后，得到6-(2-对甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲腈(5.8g，57％)，为黄色结晶物。Mp137-138℃(异丙醇)，MSm/e＝220(M+)。
c)6-(2-对甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲酸以实施例1中所述方法的变体，将6-(2-对甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲腈(3.0g，14mmol)和37％HCl(70ml)回流3小时。蒸馏除去所有挥发物，并将残余物用H2O(100ml)搅拌，过滤并经NaOH干燥，得到标题化合物(2.81g，84％)，为黄色结晶物。MSm/e＝239(M+)。
d)6-(2-对甲苯基乙烯基)-吡啶-2-基胺1∶1盐酸盐以实施例1中所述方法的变体，使6-(2-对甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲酸(2.81g，11.7mmol)与三乙胺(1.21g，12.0mmol)、二苯基磷酰化叠氮(3.56g，12.9mmol)和丁醇(33ml)反应。在萃取后处理之后，将残余物用3N HCl回流(4小时)。萃取后处理和色谱层析(SiO2和AcOEt/己烷/NEt3＝10∶20∶1)后得到标题化合物，为油状物，结晶后为黄色盐酸盐(0.95g，33％)。Mp＞250℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝210(M+)。
实施例36-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺盐酸盐a)2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照实施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物与叔丁醇钾和对甲氧基苯甲醛反应。在萃取和色谱层析之后，得到标题化合物，为黄色固体物。MSm/e＝227(M+)。
b)6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照实施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后与硫酸二甲酯和NaCN反应。在萃取和结晶之后，得到标题化合物，为黄色结晶物。Mp121-122℃(异丙醇)，MSm/e＝236(M+)c)6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照实施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后处理之后，分离得到标题化合物，为黄色结晶物。MSm/e＝255(M+)。
d)6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1盐酸盐按照实施例2d中所述的通用方法，通过使6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸与三乙胺、二苯基磷酰化叠氮和丁醇反应并随后用HCl水解，得到标题化合物，为黄色结晶物。Mp224-226℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝226(M+)。
实施例46-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺盐酸盐a)2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照实施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物与叔丁醇钾和4-氯-苯甲醛反应。在萃取和色谱层析之后，得到标题化合物，为黄色固体物。MSm/e＝231(M+)。
b)6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照实施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后与硫酸二甲酯和NaCN反应。在萃取和结晶之后，得到标题化合物，为米色结晶物。Mp113-115℃(异丙醇)，MSm/e＝240(M+)。
c)6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照实施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后处理之后，分离得到标题化合物，为黄色结晶物。MSm/e＝259(M+)。
d)6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1盐酸盐按照实施例2d中所述的通用方法，通过使6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸与三乙胺、二苯基磷酰化叠氮和丁醇反应并随后用HCl水解，得到标题化合物，为黄色结晶物。Mp＞250℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝231(M+)。
实施例56-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺盐酸盐a)2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照实施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物与叔丁醇钾和3，4-二氯-苯甲醛反应。在萃取和色谱层析之后，得到标题化合物，为黄色固体物。MSm/e＝265(M+)。
b)6-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照实施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后与硫酸二甲酯和NaCN反应。在萃取和结晶之后，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp124-125℃(己烷)，MSm/e＝274(M+)。
c)6-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照实施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后处理之后，分离得到标题化合物，为黄色结晶物。MSm/e＝293(M+)。
d)6-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1盐酸盐按照实施例2d中所述的通用方法，通过使6-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸与三乙胺、二苯基磷酰化叠氮和丁醇反应并随后用HCl水解，得到标题化合物，为黄色结晶物。Mp＞250℃(EtOH)，MSm/e＝265(M+H+)。
实施例66-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺盐酸盐a)2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照实施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物与叔丁醇钾和4-氟-苯甲醛反应。在萃取和色谱层析之后，得到标题化合物，为黄色固体物。MSm/e＝215(M+)。
b)6-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照实施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后与硫酸二甲酯和NaCN反应。在萃取和结晶之后，得到标题化合物，为黄色结晶物。MSm/e＝224(M+)。
c)6-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照实施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后处理之后，分离得到标题化合物，为黄色结晶物。MSm/e＝243(M+)。
d)6-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1盐酸盐按照实施例2d中所述的通用方法，通过使6-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸与三乙胺、二苯基磷酰化叠氮和丁醇反应并随后用HCl水解，得到标题化合物，为黄色结晶物。Mp＞250℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝214(M+)。
实施例76-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺盐酸盐a)2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照实施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物与叔丁醇钾和3-氯-苯甲醛反应。在萃取和色谱层析之后，得到标题化合物，为黄色固体物。MSm/e＝231(M+)。
b)6-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照实施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后与硫酸二甲酯和NaCN反应。在萃取和结晶之后，得到标题化合物，为黄色结晶物，将其直接用于下一步骤中。
c)6-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照实施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后处理之后，分离得到标题化合物，为黄色结晶物。MSm/e＝259(M+)。
d)6-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1盐酸盐按照实施例2d中所述的通用方法，使6-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸与三乙胺、二苯基磷酰化叠氮和丁醇反应并随后用HCl水解，得到标题化合物，为黄色结晶物。Mp248-249℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝230(M+)。
实施例86-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺盐酸盐a)2-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照实施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物与叔丁醇钾和2-氟-苯甲醛反应。在萃取和色谱层析之后，得到标题化合物，为黄色固体物。MSm/e＝215(M+)。
b)6-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照实施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后与硫酸二甲酯和NaCN反应。在萃取和结晶之后，得到标题化合物，为棕色结晶物。MSm/e＝224(M+)。
c)6-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照实施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后处理之后，分离得到标题化合物，为黄色结晶物，将其直接用于下一步骤中。
d)6-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1盐酸盐按照实施例2d中所述的通用方法，通过使6-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸与三乙胺、二苯基磷酰化叠氮和丁醇反应并随后用HCl水解，得到标题化合物，为黄色结晶物。Mp＞250℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝214(M+)。
实施例96-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺盐酸盐a)2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照实施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物与叔丁醇钾和3-三氟甲基-苯甲醛反应。在萃取和色谱层析之后，得到标题化合物，为黄色固体物。MSm/e＝265(M+)。
b)6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照实施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后与硫酸二甲酯和NaCN反应。在萃取和色谱层析(SiO2和CH2Cl2/MeOH＝97/3)之后，得到标题化合物，为黄色油状物，将其直接用于下一步骤中。
c)6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照实施例2c中所述的通用方法，用25％HCl水解6-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后处理之后，分离得到标题化合物，为黄色结晶物。MSm/e＝293(M+)。
d)6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1盐酸盐按照实施例2d中所述的通用方法，通过使6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸与三乙胺、二苯基磷酰化叠氮和丁醇反应并随后用HCl水解，得到标题化合物，为黄色结晶物。Mp222-223℃(iPrOH)，MSm/e＝264(M+)。
实施例106-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺盐酸盐a)2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照实施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物与叔丁醇钾和3-氟-苯甲醛反应。在萃取和色谱层析之后，得到标题化合物，为黄色固体物。MSm/e＝215(M+)。
b)6-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照实施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后与硫酸二甲酯和NaCN反应。在萃取和结晶之后，得到标题化合物，为米色结晶物。Mp111-112℃(iPrOH)，MSm/e＝224(M+)。
c)6-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照实施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后处理之后，分离得到标题化合物，为黄色结晶物，将其直接用于下一步骤中。
d)6-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1盐酸盐按照实施例2d中所述的通用方法，通过使6-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸与三乙胺、二苯基磷酰化叠氮和丁醇反应并随后用HCl水解，得到标题化合物，为黄色结晶物。Mp＞250℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝214(M+)。
实施例11
4-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯酚将6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺(1.0g，3.8mmol)(实施例3)在CH2Cl2(60ml)中的悬浮液用三溴化硼(2.4ml，25mmol)处理并搅拌72小时。将沉淀过滤，溶解在AcOEt中，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，并将残余物色谱层析(SiO2和CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝140/10/1)和结晶，得到0.20g(25％)浅黄色标题化合物。Mp224-225℃(iPr20)，MSm/e＝213(M+H+)。
实施例12反式-4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺该化合物根据文献R.Adams，A.W.Schrecker，JACS，1949，71，1186所述制备。
实施例13反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺a)反式-2-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-1-氧化物按照实施例2a中所述的通用方法，使2，4-二甲基吡啶-1-氧化物与叔丁醇钾和苯甲醛反应。在萃取和色谱层析(SiO2和CH2Cl2/MeOH＝97/3)之后，得到标题化合物，为黄色固体物(产率7％)。NMR(250MHz，DMSO)2.37(s，3H，CH3)，7.20(d，J＝16.5Hz，1H，CH＝CH)，7.25-7.75(m，8H，arom-H，CH＝CH)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H，arom-H)。
b)反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-甲腈按照实施例2b中所述的通用方法，使2-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-1-氧化物先后与硫酸二甲酯和NaCN反应。在萃取和色谱层析(SiO2和CH2Cl2)之后，得到标题化合物，为黄色结晶物。MSm/e＝220(M+)。
c)反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-甲酸按照实施例2c中所述的通用方法，用25％HCl水解6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-甲腈。在后处理之后，分离得到标题化合物，为黄色结晶物，将其直接用于下一步骤中。
d)反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺按照实施例2d中所述的通用方法，使6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-甲酸与三乙胺、二苯基磷酰化叠氮和丁醇反应并随后用HCl水解，得到标题化合物，为黄色结晶物。Mp149-150℃(iPr20)，MSm/e＝210(M+)。
实施例14反式-4-甲基-6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺盐酸盐以与实施例2a-d相似的方式，通过使4-甲基-2-苯乙烯基-吡啶-1-氧化物(A.Silhankova等人，Collect.Czech.Chem.Commun.，1989，54，1687)先后与硫酸二甲酯和NaCN反应，用HCl水解，然后用三乙胺、二苯基磷酰化叠氮和丁醇处理，并随后用HCl水解，得到标题化合物，为黄色结晶物。Mp＞250℃(EtOH)，MSm/e＝210(M+)。
实施例15反式-6-苯乙烯基-吡啶-3-基胺在惰性气氛(Ar)下，将乙酸钯(II)(0.45g，2mmol)和三苯膦(0.95g，3.6mmol)在DMF(50ml)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。然后，加入2-氯-5-硝基吡啶(3.2g，20mmol)和三丁基-苯乙烯基-锡烷(15.7g，40mmol)，并将混合物在130℃下搅拌15小时。将溶剂蒸发，并使残余物在AcOEt和1N HCl之间分配。将水相用6N NaOH中和并用AcOEt萃取。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩和色谱层析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH＝97/3)，得到标题化合物(0.90g，23％)，为黄色固体。Mp159-160℃(AcOEt)，MS196(M+)。
实施例16反式-2-苯乙烯基-吡啶-4-基胺在惰性气氛(Ar)下，将乙酸钯(II)(0.117mg，0.5mmol)和三苯膦(0.248g，0.9mmol)在DMF(13ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。先后加入2-溴-吡啶-4-基胺(0.90g，5.2mmol)(H.J.den Hertog，C.R.Kolder和W.P.Combe，Rec.Trav.Chim.，1951，70，591)和三丁基-苯乙烯基-锡烷(3.93g，10mmol)。在130℃下加热15分钟后，将溶剂蒸发，并将残余物在AcOEt和3N HCl之间分配。将水相用6N NaOH中和并用AcOEt萃取。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩和色谱层析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝140/10/1)，得到标题化合物(0.40g，39％)，为无色固体。Mp164-165℃(AcOEt)，MS196(M+)。
实施例17反式-甲基-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-胺盐酸盐将6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺(1.0g，4.3mmol)(见实施例1)在甲醇(40ml)中的溶液在室温下用含水甲醛(0.33ml的40％溶液，4.3mmol)和氰基硼氢化钠(0.27g，4.3mmol)处理。1小时后，将所有挥发成分蒸发，并将残余物溶于AcOEt中。将有机相顺序地用饱和NaHCO3水溶液、H2O、饱和柠檬酸水溶液和水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、浓缩和色谱层析(SiO2和AcOEt/己烷/NEt3＝10/10/1)。得到标题化合物的游离碱，为浅黄色油状物(0.18g，20％)，结晶得到黄色盐酸盐。Mp157-158℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝210(M+)。
实施例18反式-C-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-甲基胺盐酸盐将6-苯乙烯基-吡啶-2-甲腈(0.94g，4.5mmol)(见实施例1)在THF(20ml)中的溶液冷却至0℃。在滴加二异丁基氢化铝(8.0ml的1.2M甲苯溶液)后，将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后用饱和Seignette-盐溶液淬灭。在用AcOEt萃取后，合并有机相，并将其用Na2SO4干燥，浓缩和色谱层析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝140/10/1)，得到标题化合物的游离碱，为黄色油状物(0.16g，17％)，结晶后为米色盐酸盐。Mp170℃(分解)(MeOH/Et2O)，MSm/e＝210(M+)。
实施例192-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺盐酸盐a)3，4-二氢-萘-2-硼酸将3-溴-1，2-二氢-萘(7.7g，37mmol)(M.Adamczyk和D.S.Watt，J.Org.Chem.，1984，49，4226)在乙醚(370ml)中的溶液在干冰浴中冷却，并添加叔丁基锂溶液(50ml的1.5M在戊烷中的溶液)，同时将温度保持为T＜-65℃。在该温度下持续搅拌30分钟，然后添加硼酸三异丙酯(17.3ml，75mmol)。使该反应混合物升至室温，并用3N HCl(100ml)处理。在15分钟后，将有机相干燥(Na2SO4)，蒸发并用戊烷沉淀，得到标题化合物(3.83g，60％)，为白色固体物。MSm/e＝173(M-H-)。
b)2-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1盐酸盐将2-溴-吡啶-4-基胺(0.87g，5mmol)和四(三苯膦)钯(0.58g，0.5mmol)在甲苯(25ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后，加入3，4-二氢-萘-2-硼酸(0.88g，5mmol)和2M K2CO3水溶液(5ml)，并将所得混合物回流30分钟。加入甲苯(50ml)，并将有机相用(Na2SO4)干燥，浓缩并色谱层析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝300/10/1)，得到标题化合物的游离碱(0.72g，65％)，为无色泡沫体。用氯化氢处理，得到白色晶体。Mp231-232℃(EtOH/Et2O)，MSm/e＝222(M+)。
实施例206-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-2-基胺富马酸盐按照实施例19b中所述的通用方法，通过使6-溴-吡啶-2-基胺与四(三苯膦)钯、3，4-二氢-萘-2-硼酸(实施例19a)和2M K2CO3反应，并使游离碱结晶为富马酸盐得到标题化合物，为浅黄色结晶物。Mp153-154℃(MeOH)，MSm/e＝223(M+H+)。
实施例216-(3，4-二氢-萘-2-基)-4-甲基-吡啶-2-基胺富马酸盐按照实施例19b中所述的通用方法，通过使6-溴-4-甲基-吡啶-2-基胺(A.Kleeman，D.Munro，B.Patel，欧洲专利572093，1993年12月1日)与四(三苯膦)钯、3，4-二氢-萘-2-硼酸(实施例19a)和2M K2CO3水溶液反应，之后以富马酸盐形式结晶游离碱，得到标题化合物，为浅黄色结晶物。Mp142-143℃(MeOH)，MSm/e＝237(M+H+)。
实施例222-(3，4-二氢-萘-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基胺富马酸盐按照实施例19b中所述的通用方法，通过使2-溴-6-甲基-吡啶-4-基胺(A.Puszko，Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)与四(三苯膦)钯、3，4-二氢-萘-2-硼酸(实施例19a)和2M K2CO3水溶液反应，然后使游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp202-203℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝236(M+)。
实施例23[4-氨基-6-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇富马酸盐a)6-溴-4-硝基-吡啶-2-甲酸向2-溴-6-甲基-4-硝基-吡啶(17.8g，82.0mmol)(A.Puszko，Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)在浓H2SO4(100ml)中的溶液中，加入CrO3(32.8g，328mmol)，同时将温度保持为T＜55℃。在4小时后，将该混合物加热至70℃达30分钟，然后冷却至室温。加入冰冷水(500ml)，同时将温度保持为T＜70℃。将该混合物留置过夜。标题化合物结晶形成米色物质(76％)。Mp173-175℃(H2O)，MSm/e＝246(M+)。
b)(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇将6-溴-4-硝基-吡啶-2-甲酸(6.60g，29.1mmol)在THF(150ml)中的溶液用硼烷/THF(87ml的1M溶液)处理。将该混合物回流6小时，然后加入粉末铁(16.3g，291mmol)，然后加入乙酸(150ml)。将回流保持6小时，将混合物过滤，蒸发并分配(AcOEt/NaHCO3水溶液)。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并色谱层析(SiO2和CH2Cl2/MeOH＝93/7)，得到2.0g(34％)标题化合物，为白色固体物。Mp144-145℃(AcOEt)，MSm/e＝202(M+)。
c)[4-氨基-6-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇1∶1富马酸盐按照实施例19b中所述的通用方法，通过使(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇与四(三苯膦)钯、3，4-二氢-奈-2-硼酸(实施例19a)和2M K2CO3水溶液反应，之后使游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为灰白色的结晶物。Mp113℃(分解)(MeOH/Et2O)，MSm/e＝252(M+)。
实施例242-(3，4-二氢-萘-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺富马酸盐按照实施例19b中所述的通用方法，使2-溴-5-甲基-吡啶-4-基胺(A.Puszko，Z.Talik，Pol.Pr.Nauk.Akad.Ekon.Im.Oskara LangegoWroclawiu，1980，167，177)与四(三苯膦)钯、3，4-二氢-萘-2-硼酸(实施例19a)和2M K2CO3水溶液反应，之后使游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为灰白色的结晶物。Mp＞200℃(分解)(MeOH)，MSm/e＝236(M+)。
实施例252-(3，4-二氢-萘-2-基)-3-甲基-吡啶-4-基胺按照实施例19b所述的通用方法，通过使2-溴-3-甲基-吡啶-4-基胺(A.Puszko，Z.Talik，Pol.Pr.Nauk.Akad.Ekon.Im.Oskara LangegoWroclawiu，1980，167，177)与四(三苯膦)钯、3，4-二氢-萘-2-硼酸(实施例19a)和2M K2CO3水溶液反应，得到标题化合物，为深灰色结晶物。Mp87-88℃(MeOH)，MSm/e＝236(M+)。
实施例262-(3，4-二氢-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺富马酸盐a)2-溴-6-乙基-吡啶-1-氧化物向2-溴-6-乙基-吡啶(15.4g，82.8mmol)(S.G.Davies和M.R.Shipton，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1991，3，501)在乙酸(15ml)的溶液中，加入过乙酸(26ml的39％溶液)，同时将温度保持为T＜50℃。在添加完毕后，将混合物在50℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。加入碎冰(40g)，并使用40％KOH溶液使该混合物呈碱性(pH12)。在用CHCl3(6×60ml)萃取后，合并有机相，将其干燥(Na2CO3)并蒸发，得到20.0g(＞100％)标题化合物，为黄色油状物。MSm/e＝201(M+)。
b)2-溴-6-乙基-4-硝基-吡啶-1-氧化物在用冰浴冷却下，将HNO3(100％，25ml)滴加到2-溴-6-乙基-吡啶-1-氧化物(20.0g，99mmol)中，然后滴加H2SO4(98％，17ml)。将该混合物在90℃下搅拌90分钟，然后冷却至室温。加入碎冰(500g)，并使用28％KOH溶液使该混合物呈碱性(pH12)。在用AcOEt(4×250ml)萃取后，合并有机相，将其干燥(Na2CO3)并蒸发，得到15.9g(65％)黄色固体物，将其直接用于下一步骤。
c)2-溴-6-乙基-吡啶-4-基胺将2-溴-6-乙基-4-硝基-吡啶-1-氧化物(15.9g，69mmol)在乙酸(310ml)中的溶液用粉末铁(25.8g，462mmol)处理。将该混合物缓慢加热至100℃并保持1小时。然后，将反应混合物冷却至室温并过滤。在将溶剂蒸发之后，将残余物结晶，得到标题化合物，为米色物质(88％)。Mp75-77℃(戊烷)，MSm/e＝200(M+)。
d)2-(3，4-二氢-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺1∶1富马酸盐按照实施例19b所述的通用方法，使2-溴-6-乙基-吡啶-4-基胺与四(三苯膦)钯、3，4-二氢-萘-2-硼酸(实施例19a)和2M K2CO3水溶液反应，并使游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为米色结晶物。Mp＞230℃(分解)(MeOH)，MSm/e＝250(M+)。
实施例27[2-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基]-甲基胺富马酸盐a)[2-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基]-氨基甲酸乙酯将2-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺(0.80g，3.6mmol)在吡啶(20ml)中的溶液冷却至0℃，并缓慢加入氯甲酸乙酯(0.47g，4.3mmol)。持续搅拌72小时。然后，将溶剂蒸发，并将残余物分配(AcOEt/H2O)。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩并色谱层析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH＝98/2)，得到标题化合物(0.36g，36％)，为黄色油状物。MSm/e＝294(M+)。
b)[2-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基]-甲基胺1∶1富马酸盐将N-[2-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基]-草酸酰胺(oxalamic acid)乙酯(0.36g，1.2mmol)在THF(20ml)中的溶液缓慢加入冰浴冷却的氢化铝锂(0.10g，2.6mmol)在THF(20ml)中的混合物中。将所得混合物回流30分钟，用饱和的Seignette-盐水溶液淬灭，并用AcOEt萃取。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩并色谱层析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝140/10/1)，得到[2-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基]-甲基胺，为黄色油状物(0.12g，42％)，其结晶后，为白色富马酸盐。Mp106-107℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝236(M+)。
实施例28C-[6-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲基胺盐酸盐a)2-(6-溴-吡啶-2-基-甲基)-异吲哚-1，3-二酮将(6-溴-吡啶-2-基)-甲醇(3.37g，17.9mmol)(H.Tsukube等人，J.Org.Chem.，1993，58，4389)、三苯膦(5.17g，19.7mmol)和苯邻二甲酰亚胺(2.90g，19.7mmol)在THF中的溶液在冰浴中冷却。缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(3.43g，19.7mmol)在THF(15ml)中的溶液，并将该混合物放置达到室温。持续搅拌17小时，然后蒸除溶剂，并将残余物色谱层析(SiO2和己烷/AcOEt＝4/1)，得到3.42g(66％)标题化合物，为无色的粘稠油状物。MSm/e＝316(M+H+)。
b)2-[6-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-2-基-甲基]-异吲哚-1，3-二酮按照实施例19b所述的通用方法，通过使2-(6-溴-吡啶-2-基-甲基)-异吲哚-1，3-二酮与四(三苯膦)钯、3，4-二氢-萘-2-硼酸(实施例19a)和2MK2CO3水溶液反应，得到标题化合物，为白色结晶物。MSm/e＝366(M+)。
c)C-[6-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲胺1∶1盐酸盐将2-[6-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-2-基-甲基]-异吲哚-1，3-二酮(0.88g，2.4mmol)在乙醇(25ml)中的溶液用水合肼(0.36g，7.2mmol)处理，并回流2小时。将冷却的混合物过滤，浓缩和色谱层析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝140/10/1)，得到标题化合物的游离碱(0.45g，79％)，为无色油状物，其结晶后，为白色盐酸盐。Mp203-204℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝236(M+)。
实施例292-(6，7-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-吡啶-4-基胺富马酸盐a)5-溴-6，7-二氢-苯并[b]噻吩以与合成3-溴-1，2-二氢-萘相似的方式(参考实施例19a)，将6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(10g，65.7mmol)在乙醚(100ml)中的冷溶液(10℃)用溴(3.5ml，65.7mmol)滴加处理。1小时后，将反应混合物顺序地用冰水(两次)和饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并直接用于下一步骤中。
将溴酮溶解在THF(115ml)和EtOH(115ml)的混合物中。加入硼氢化钠(1.9g，50mmol)，并将该混合物在室温下搅拌90分钟。在添加HCl(1N，90ml)水溶液后，将所有挥发成分蒸发。分配油状残余物(甲苯/H2O＝125ml50ml)，并将有机相直接用于下一步骤中。
向溴酮的甲苯溶液中，加入对甲苯磺酸(0.65g，3.5mmol)，并将该混合物回流15小时。然后，加入NaOH(1N，65ml)水溶液。并将有机相用(MgSO4)干燥，浓缩并色谱层析(SiO2和己烷)，得到3.7g(26％)标题化合物，为黄色油状物。1H-Nmr(250MHz，CDCl3)δ＝2.87和2.98(mc，CH2)，6.74(s，1H，CH＝CBr)，6.75-6.82(m，2H，arom-H)。
b)6，7-二氢-苯并[b]噻吩-5-硼酸按照实施例19a中所述的通用方法，使5-溴-6，7-二氢-苯并[b]噻吩与叔丁基锂溶液反应，然后使其与硼酸三异丙酯和3N HCl反应。在色谱层析(SiO2和CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)后，得到标题化合物，为白色结晶物。MSm/e＝179(M-H-)。
c)2-(6，7-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-吡啶-4-基胺1∶1富马酸盐按照实施例19b所述的通用方法，通过使2-溴-吡啶-4-基胺与四(三苯膦)钯、6，7-二氢-苯并[b]噻吩-5-硼酸和2M K2CO3水溶液反应，并将游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp199-200℃(MeOH)，MSm/e＝228(M+)。
实施例302-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富马酸盐a)3-溴-6-氯-1，2-二氢-萘按照实施例29a中所述的通用方法，通过使7-氯-1-四氢萘酮与溴、硼氢化钠和对甲苯磺酸反应，得到标题化合物，为无色油状物。1H-Nmr(250MHz，CDCl3)δ＝2.76和2.86(mc，CH2)，6.73(s，1H，CH＝CBr)，6.95(d，J＝2Hz，1H，arom-H)，7.01(d，J＝8Hz，1H，arom-H)，7.10(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H，arom-H)。
b)7-氯-3，4-二氢-萘-2-硼酸按照实施例19a中所述的通用方法，通过使3-溴-6-氯-1，2-二氢-萘与叔丁基锂溶液反应，然后使其与硼酸三异丙酯和3N HCl反应，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp151-152℃(戊烷)，MSm/e＝207(M-H-)。
c)2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1富马酸盐按照实施例19b所述的通用方法，通过使2-溴-吡啶-4-基胺与四(三苯膦)钯、7-氯-3，4-二氢-萘-2-硼酸和2M K2CO3水溶液反应，并将其游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp205-207℃(MeOH)，MSm/e＝250(M+)。
实施例312-(5-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富马酸盐a)3-溴-8-甲氧基-1，2-二氢-萘按照实施例29a中所述的通用方法，通过使5-甲氧基-1-四氢萘酮与溴、硼氢化钠和对甲苯磺酸反应，得到标题化合物，为无色油状物。1H-Nmr(250MHz，CDCl3)δ＝2.74和2.94(mc，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，6.62(d，J＝8Hz，1H，arom-H)，6.75(s，1H，CH＝CBr)，6.76(d，J＝8Hz，1H，arom-H)，7.11(t，J＝8Hz，1H，arom-H)。
b)5-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-硼酸按照实施例19a中所述的通用方法，通过使3-溴-8-甲氧基-1，2-二氢-萘与叔丁基锂溶液反应，然后使其与硼酸三异丙酯和3N HCl反应，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp174-175℃(戊烷)，MSm/e＝203(M-H-)。
c)2-(5-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1富马酸盐按照实施例19b所述的通用方法，通过使2-溴-吡啶-4-基胺与四(三苯膦)钯、5-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-硼酸和2M K2CO3水溶液反应，并将游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp207-208℃(MeOH)，MSm/e＝252(M+)。
实施例32
2-(5，8-二甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富马酸盐a)3-溴-5，8-二甲基-1，2-二氢-萘按照实施例19a所述的通用方法，通过使5，8-二甲基-1-四氢萘酮与溴、硼氢化钠和对甲苯磺酸反应，得到标题化合物，为无色油状物。MSm/e＝236(M+)。
b)5，8-二甲基-3，4-二氢-萘-2-硼酸按照实施例29a中所述的通用方法，通过使3-溴-5，8-二甲基--1，2-二氢-萘与叔丁基锂溶液反应，然后使其与硼酸三异丙酯和3N HCl反应，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp163-164℃(戊烷)，MSm/e＝261(M+OAc-).
c)2-(5，8-二甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1富马酸盐按照实施例19b所述的通用方法，通过使2-溴-吡啶-4-基胺与四(三苯膦)钯、5，8-二甲基-3，4-二氢-萘-2-硼酸和2M K2CO3水溶液反应，并将游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp232-233℃(MeOH)，MSm/e＝250(M+)。
实施例332-(7-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富马酸盐a)3-溴-6-甲氧基-1，2-二氢-萘按照实施例29a所述的方法，通过使7-甲氧基-1-四氢萘酮与溴、硼氢化钠和对甲苯磺酸反应，得到标题化合物，为无色油状物。1H-Nmr(250MHz，CDCl3)δ＝2.76和2.86(mc，CH2)，3.76(s，CH3)，6.54(d，J＝3Hz，1H，arom-H)，6.68(dd，J＝8Hz，J＝3Hz，1H，arom-H)，6.75(s，1H，CH＝CBr)，7.00(d，J＝8Hz，1H，arom-H)。
b)7-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-硼酸按照实施例19a中所述的通用方法，通过使3-溴-6-甲氧基-1，2-二氢-萘与叔丁基锂溶液反应，然后使其与硼酸三异丙酯和3N HCl反应，得到标题化合物，为白色固体物。MSm/e＝263(M+OAc-)。
c)2-(7-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1富马酸盐按照实施例19b所述的通用方法，通过使2-溴-吡啶-4-基胺与四(三苯膦)钯、7-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-硼酸和2M K2CO3水溶液反应，并将游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为米色结晶物。Mp193-194℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝252(M+)。
实施例342-(5，7-二甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富马酸盐a)3-溴-6，8-二甲基-1，2-二氢-萘按照实施例29a所述的方法，通过使5，7-二甲基-1-四氢萘酮与溴、硼氢化钠和对甲苯磺酸反应，得到标题化合物，为无色油状物。MSm/e＝236(M+)。
b)5，7-二甲基-3，4-二氢-萘-2-硼酸按照实施例19a中所述的通用方法，通过使3-溴-6，8-二甲基-1，2-二氢-萘与叔丁基锂溶液反应，然后使其与硼酸三异丙酯和3N HCl反应，得到标题化合物，为白色固体物。MSm/e＝261(M+OAc-)。
c)2-(5，7-二甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1富马酸盐按照实施例19b所述的通用方法，通过使2-溴-吡啶-4-基胺与四(三苯膦)钯、5，7-二甲基-3，4-二氢-萘-2-硼酸和2M K2CO3水溶液反应，并将游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp231-232℃(MeOH)，MSm/e＝250(M+)。
实施例35外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富马酸盐a)外消旋-3-溴-1-甲基-1，2-二氢-萘按照实施例29a所述的方法，通过使4-甲基-1-四氢萘酮与溴、硼氢化钠和对甲苯磺酸反应，得到标题化合物，为无色油状物。MSm/e＝222(M+)。
b)外消旋-4-甲基-3，4-二氢-萘-2-硼酸按照实施例19a中所述的通用方法，通过使外消旋-3-溴-1-甲基-1，2-二氢-萘与叔丁基锂溶液反应，然后使其与硼酸三异丙酯和3N HCl反应，得到标题化合物，为白色结晶物。MSm/e＝187(M-H-)。
c)外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1富马酸盐按照实施例19b所述的通用方法，通过使2-溴-吡啶-4-基胺与四(三苯膦)钯、外消旋-4-甲基-3，4-二氢-萘-2-硼酸和2M K2CO3水溶液反应，并将游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp176-177℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝237(M+H+)。
实施例362-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺富马酸盐按照实施例19中所述的通用方法，通过使2-溴-6-乙基-吡啶-4-基胺(见实施例26c)与四(三苯膦)钯、7-氯-3，4-二氢-萘-2-硼酸(见实施例30b)和2M K2CO3水溶液反应，并将游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp232-233℃(MeOH)，MSm/e＝285(M+H+)。
实施例372-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基胺富马酸盐按照实施例19b中所述的通用方法，通过使2-溴-6-甲基-吡啶-4-基胺(见实施例22)与四(三苯膦)钯、7-氯-3，4-二氢-萘-2-硼酸(见实施例30b)和2M K2CO3水溶液反应，并将游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp232-233℃(MeOH)，MSm/e＝271(M+H+)。
实施例38外消旋-2-甲基-6-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富马酸盐按照实施例19b中所述的通用方法，通过使2-溴-6-甲基-吡啶-4-基胺(见实施例22)与四(三苯膦)钯、外消旋-4-甲基-3，4-二氢-萘-2-硼酸(见实施例35b)和2M K2CO3水溶液反应，并将游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为灰白色的结晶物。Mp183-185℃(分解)(MeOH)，MSm/e＝250(M+)。
实施例392-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺富马酸盐按照实施例19b中所述的通用方法，通过使2-溴-5-甲基-吡啶-4-基胺(见实施例24)与四(三苯膦)钯、7-氯-3，4-二氢-萘-2-硼酸(见实施例30b)和2M K2CO3水溶液反应，并将游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp＞250℃(MeOH)，MSm/e＝271(M+H+)。
实施例40外消旋-5-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富马酸盐按照实施例19b中所述的通用方法，通过使2-溴-5-甲基-吡啶-4-基胺(见实施例24)与四(三苯膦)钯、外消旋-4-甲基-3，4-二氢-萘-2-硼酸(实施例35b)和2M K2CO3水溶液反应，并将游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为白色结晶物。Mp210-211℃(MeOH)，MSm/e＝251(M+H+)。
实施例412-(6，7-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺富马酸盐按照实施例19b中所述的通用方法，通过使2-溴-5-甲基-吡啶-4-基胺(见实施例24)与四(三苯膦)钯、6，7-二氢-苯并[b]噻吩-5-硼酸(见实施例29b)和2M K2CO3反应，并将游离碱结晶为富马酸盐，得到标题化合物，为浅黄色结晶物。Mp218-219℃(MeOH)，MSm/e＝243(M+H+)。
实施例A片剂(湿法制粒)项 成分mg/片5mg 25mg100mg500mg1. 式I化合物 5 25 100 5002. 无水乳糖 125 105 30 150DTG3. Sta-Rx 15006 6 6304. 微晶纤维素 30 30 30 1505. 硬脂酸镁 1 1 11总计 167 167 167 831制造工序1.将第1、2、3和4项混合，并用经纯化的水造粒。
2.将形成的颗粒于50℃下干燥。
3.将形成的颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项，并混合3分钟；在合适的压机上压制。
实施例B胶囊制剂项 成分mg/胶囊5mg 25mg100mg 500mg1. 式I化合物 5 25 100 5002. 无水乳糖 159 123 148 ---3. 玉米淀粉 25 35 40 704. 滑石 10 15 10 255. 硬脂酸镁 1 2 2 5总计 200 200 300 600制造工序1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项，并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊中。
4.加入第5项，并混合3分钟；在合适的压机上压制。
权利要求
1.下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐 或 其中R1/R2相互独立地为氢、低级烷基、-(CH2)nNR5R5′或-(CH2)n+1OH；R5和R5′相互独立地为氢或低级烷基；R3/R4相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基或羟基；Ar为苯基或噻吩基；虚线是-CH2-CH2-、-CH2-CHR′-，其中R′是低级烷基或是两个氢原子，而不形成桥；并且n是0、1或2；但6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺除外。
2.下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐 其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2的式IA-1化合物，其是反式-4-甲基-6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺、反式-2-苯乙烯基-吡啶-4-基胺或反式-C-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-甲基胺。
4.下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐 其中R1、R2、R3、R4和R′如权利要求1所定义。
5.根据权利要求4的式IA-2化合物，其中R′是氢。
6.根据权利要求5的式IA-2化合物，其是2-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、2-(3，4-二氢-萘-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基胺、[4-氨基-6-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇、2-(3，4-二氢-萘-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺、2-(3，4-二氢-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺、2-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基]-甲基胺、C-[6-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲基胺、2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、2-(5，7-二甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺、2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基胺或2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺。
7.根据权利要求4的式IA-2化合物，其中R′是甲基。
8.根据权利要求7的式IA-2化合物，其是外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、外消旋-2-甲基-6-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺或外消旋-5-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺。
9.下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐 其中R1、R2、R3、R4和R′如权利要求1所定义。
10.根据权利要求9的式IA-4化合物，其中R′是氢。
11.根据权利要求10的式IA-4化合物，其是2-(6，7-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-吡啶-4-基胺或2-(6，7-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺。
12.下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐 其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
13.根据权利要求12的式IB-1化合物，它是反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺。
14.根据权利要求1的式IA或IB化合物，其中R1和R2之一是氨基。
15.用于治疗疾病的含有一种或多种权利要求1-14中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐和惰性载体的药物。
16.根据权利要求15的药物，用于治疗基于NMDA受体亚型特异性阻断剂的治疗适应症的疾病，包括由例如中风和脑外伤导致的神经变性的急性形式，神经变性的慢性形式如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)，与细菌或病毒感染相关的神经变性以及抑郁和慢性或急性疼痛。
17.制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括如下步骤a)使下式化合物 与二苯基磷酰化叠氮反应，得到下式化合物 b)用式R5X化合物修饰式IA-1a化合物的氨基，得到下式化合物 其中R2-R4和Ar具有如上所给含义，R5是低级烷基且X是卤素，或者c)使下式化合物 与二苯基磷酰化叠氮反应，得到下式化合物 其中R2-R4和Ar具有如上所给含义，或者d)用式R5X化合物修饰式IB-1a化合物的氨基，得到下式化合物 其中R1、R3、R4和Ar具有如上所给含义，R5是低级烷基且X是卤素，或者e)使下式化合物 与下式化合物反应 得到下式化合物 其中R1-R4具有如上所给含义，或者f)使下式化合物 与下式化合物反应 得到下式化合物 其中R1-R4具有如上所给含义，或者需要的话，将所得的式I化合物转化成药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1-14中任一项的式I化合物，其通过权利要求17的方法或等价方法制备。
19.根据权利要求1-14中任一项的式I化合物在治疗疾病中的用途。
20.根据权利要求1-14中任一项的式I化合物在制备用于治疗基于NMDA受体亚型特异性阻断剂的治疗适应症的疾病的药物中的用途，这些疾病包括由例如中风和脑外伤导致的神经变性的急性形式，神经变性的慢性形式如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和与细菌或病毒感染相关的神经变性以及抑郁和慢性或急性疼痛。
21.如前所述的发明。
全文摘要
本发明涉及式(IA)或(IB)化合物及其药学上可接受的酸加成盐，其中R
文档编号C07D409/04GK1578662SQ02821424
公开日2005年2月9日 申请日期2002年10月22日 优先权日2001年10月29日
发明者A·阿拉尼恩, B·布特尔曼, M－P·海兹耐哈特, E·皮那德, R·韦勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司