氧代－氮杂双环化合物的制作方法

专利名称：氧代－氮杂双环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的氧代氮杂双环化合物，其可用于_制备供治疗疾病症状使用的医药产品，所述治疗涉及使用基质金属蛋白酶-13(MMP-13)剂进行治疗。这些医药产品尤其可用于治疗特定炎性疾病，诸如风湿性关节炎或骨关节炎及特定增生性疾病诸如癌症。
现有技术基质金属蛋白酶(matrix metalloproteases，MMPs)为参与胞外基质组织诸如软骨、肌腱及关节的更新的酶。MMP造成胞外基质的破坏，在非病理性生理状态下，同时通过再生而补偿。
在正常生理状态下，这些极具攻击性的肽酶的活性由抑制MMP的特异蛋白质(诸如金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMPs)来控制。
MMPs与TIPMs的活性的局部平衡对胞外基质的更新非常重要性。平衡的改变导致MMPs相对于其抑制剂而言过度活性，诱发软骨的病理性破坏，尤其可以在风湿性关节炎及骨关节炎中观察到。
在病理情况下，发生不可逆的关节软骨退化，如在风湿性疾病，诸如风湿性关节炎或骨关节炎中那样。在这些病理情况下，软骨退化占优势，导致组织破坏并丧失功能。
目前至少确认了二十种不同的基质金属蛋白酶，并细分成四类，分别为胶原酶、明胶酶、基质溶素及膜型MMPs(MT-MMPs)。
基质金属蛋白酶-13(MMP-13)为胶原酶型MMP，为骨关节炎期间发现的主要胶原酶，软骨细胞导致软骨破坏的病理。
需有新颖的MMP抑制剂，尤其是MMP-13抑制剂，以防止且/或修正胞外基质组织更新的不平衡，诸如关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周病、炎性肠病、牛皮癣、多发性硬化症、心功能不全、动脉硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)、与年龄有关的黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD)及癌症。
MMP-抑制剂化合物是公知的。大部分这些MMP-抑制剂对单一MMP不具有选择性，诸如Montana及Baxter(2000)或Clark等人(2000)所述的那些抑制剂。
现有技术中亦需要对基质金属蛋白酶-13具有活性的新颖抑制剂，以充实可用于治疗与胞外基质的破坏有关及与癌症有关的病理的治疗资源。
专利申请WO9826664描述了可作为新颖的抗真菌化合物的喹唑酮类化合物。
本申请的化合物是新的，且为MMP-13的强效抑制剂。因此可用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周病、炎性肠病、牛皮癣、多发性硬化症、心功能不全、动脉硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)、与年龄有关的黄斑变性(ARMD)及癌症。
发明概述本申请已确认了为基质金属蛋白酶抑制剂更具体地为选择性MMP-13抑制剂的新颖氧代氮杂双环化合物。
更具体地，本发明涉及通式(I)的化合物 其中●X1、X2及X3各自独立地表示氮原子或基团-CR3，其中R3表示选自氢、(C1-C6)烷基、氨基、单(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、羟基、(C1-C6)烷氧基及卤素的基团，条件是基团X1、X2及X3中至多两个同时表示氮原子，●G1表示选自通式(i/a)及(i/b)的基团 其中
-编号2的碳原子连接环中的基团N-R1，-R4及R5各自独立地相同或不同，且表示选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、环烷基、环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂环烷基及杂环烷基(C1-C6)烷基的基团，-R6表示选自下列的基团√氢、三氟甲基、OR7、NR7R8，其中R7及R8各自独立地相同或不同，且表示氢或(C1-C6)烷基，√(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂环烷基及杂环烷基(C1-C6)烷基，这些基团任选经一或多个基团所取代，所述取代基可各自独立地相同或不同，且表示选自卤素、氨基、单(C1-C6)烷基胺基、各烷基部分独立地相同或不同的二(C1-C6)烷基胺基、氰基、三卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基、-C(＝O)OR7、-OR7及-SR7，其中R7如前文定义，●G2表示选自碳-碳三键、-CH＝C＝CH-、C＝O、C＝S、S(O)n1的基团，其中n1表示由0至2且包括0及2的整数，及通式(i/c)的基团 其中编号1的碳原子连接通式(I)化合物的双环，Y1表示选自氧、硫、-NH及-N(C1-C6)烷基的基团，且Y2表示选自氧、硫、-NH及-N(C1-C6)烷基的基团，●n表示由0至6且包括0及6的整数，●Z1表示-CR9R10(其中R9及R10各自独立地相同或不同，且表示选自氢、(C1-C6)烷基、三卤代(C1-C6)烷基、卤素、-OR7、-SR7及-C(＝O)OR7的基团，其中R7如前文定义)、氨基、单(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基(其中各烷基部分各自独立地相同或不同)，且-其中当n大于等于2时，烃链Z1任选含有一至两个独立或共轭的多键，-且/或其中当n大于等于2时，-CR9R10之一可任选由选自氧、S(O)n1(其中n1如前文定义)、-NH及-N(C1-C6)烷基的基团所置换，●A表示选自芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基的基团，这些基团为5-或6-员单环或包含两个5-或6-员单环的双环，●R1表示选自下列的基团-氢，-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基，这些基团可任选经一或多个基团所取代，所述的取代基各自独立地相同或不同，选自胺基、氰基、三卤代(C1-C6)烷基、环烷基、-C(＝O)NR7R8、-C(＝O)OR8、OR8、SR8的基团，其中R7及R8各自独立地相同或不同，且表示氢或(C1-C6)烷基，-及通式(i/d)的基团 √其中p为由0至8且包括0及8的整数，√Z2表示-CR11R12，其中R11及R12各自独立地相同或不同，且表示选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、三卤代(C1-C6)烷基、卤素、氨基、OR7、SR7及-C(＝O)OR7的基团，其中R7表示氢或(C1-C6)烷基，且-其中当p大于等于2时，烃链Z2任选含有一或两个独立或共轭的多键，-且/或其中当n大于等于2时，-CR11R12之一可任选由选自氧、S(O)n1(其中n1如前文定义)、-NH、-N(C1-C6)烷基及羰基的基团所置换，√B表示选自芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基的基团，这些基团为5-或6-员单环或由两个5-或6-员单环组成的双环，√q为由0至7且包含0及7的整数，√基团G3可相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CH2)KNR13R14、-N(R13)C(＝O)R14、-N(R13)C(＝O)OR14、-N(R13)SO2R14、-N(SO2R13)2、-OR13、-S(O)k1R13、-SO2-N(R13)-(CH2)k2-NR14R15、-(CH2)kSO2NR13R14、-X4(CH2)kC(＝O)OR13、-(CH2)kC(＝O)OR13、-C(＝O)O-(CH2)k2-NR13R14、-C(＝O)O-(CH2)k2-C(＝O)OR16、-X4(CH2)kC(＝O)NR13R14、-(CH2)kC(＝O)NR13R14、-R17-C(＝O)OR13、-X5-R18及-C(＝O)-R19-NR13R14，其中-X4表示选自氧原子、任选经一或两个氧原子所取代的硫原子、氮原子(经氢原子或(C1-C6)烷基所取代)的基团，-k为由0至3且包括0及3的整数，-k1为由0至2且包括0及2的整数，
-k2为由1至4且包括1及4的整数，-R13、R14及R15各自独立地相同或不同，且选自氢及(C1-C6)烷基，-R16表示选自(C1-C6)烷基、-R19-NR13R14、-R19-NR13-C(＝O)-R19-NR14R15及-C(＝O)O-R19-NR13R14的基团，其中R19表示直链或分支链(C1-C6)亚烷基，且R13、R14及R15如前文定义，-R17表示(C3-C6)环烷基，-X5表示选自单键、-CH2-、氧原子、任选经一或两个氧原子所取代的硫原子及氮原子(经氢原子或(C1-C6)烷基所取代)的基团，-R18表示选自下列的基团o5或6-员单环芳基、杂芳基，其任选经一或多个基团所取代，所述的取代基可相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、羟基、氰基、四唑基、氨基及-C(＝O)OR7，其中R7表示氢或(C1-C6)烷基，o5-或6-员单环环烷基、杂环烷基，其任选经一或多个基团所取代，所述的取代基可相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、羟基、氧代、氰基、四唑基、氨基及-C(＝O)OR7，其中R7表示氢或(C1-C6)烷基，●m为由0至7且包括0及7的整数，●基团R2各自独立地相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、-CN、NO2、SCF3、-CF3、-OCF3、-NR7R8、-OR8、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-(CH2)kSO2NR7R8、-X7(CH2)kC(＝O)OR8、-(CH2)kC(＝O)OR8、-X7(CH2)kC(＝)NR7R8、-(CH2)kC(＝)NR7R8及-X8-R20，其中-X7表示选自氧、硫(任选经一或两个氧原子所取代)及氮(经氢或(C1-C6)烷基所取代)的基团，-k为由0至3且包括0及3的整数，-R7及R8各自独立地相同或不同，且选自氢及(C1-C6)烷基，-X8表示选自单键、-CH2-、氧原子、任选经一或两个氧原子所取代的硫原子及氮原子(经氢原子或(C1-C6)烷基所取代)，-R20表示5-或6-员单环芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其任选经一或多个基团所取代，所述的取代基可相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、羟基及氨基，且当该环为杂环时，其包含1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
根据第一实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物，其中●G2表示选自C＝O、C＝S、S(O)n1的基团，其中n1表示由0至2且包括0及2的整数，或下式(i/c)的基团 其中编号1的碳原子连接通式(I)的化合物的双环，Y1表示选自氧、硫、-NH及-N(C1-C6)烷基的基团，且Y2表示选自氧、硫、-NH及-N(C1-C6)烷基的基团，●X1、X2、X3、G1、n、Z1、A、R1、m及R2如通式(I)中定义。
根据第二实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物，其中●G2表示碳-碳三键，●n表示由1至6且包括1及6的整数，●X1、X2、X3、G1、Z1、A、R1、m及R2如通式(I)中定义。
根据第三实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物，其中●G2表示碳-碳三键，●n为0，●Z1不存在，●A表示选自杂芳基、环烷基、杂环烷基的基团，这些基团是5-或6-员单环或由两个5-或6-员单环组成的双环，●X1、X2、X3、G1、R1、m及R2如通式(I)中定义。
根据第四实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物，其中●G2表示碳-碳三键，●n为0，●Z1不存在，●A表示苯基，●R1表示通式(i/d)的基团
√其中p为由0至8且包括0及8的整数，√Z2表示-CR11R12，其中R11及R12各自独立地相同或不同，且表示选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、三卤代(C1-C6)烷基、卤素、氨基、OR7、SR7及-C(＝O)OR7的基团，其中R7表示氢或(C1-C6)烷基，且-其中当p大于等于2时，烃链Z2任选含有一或两个独立或共轭的多键，-且/或其中当n大于等于2时，-CR11R12之一可任选由选自氧、S(O)n1(其中n1如前文定义)、-NH、-N(C1-C6)烷基及羰基的基团所置换，√B表示苯基，√q为由1至7且包含1及7的整数，√基团G3可相同或不同，且选自-(CH2)kNR13R14、-N(R13)C(＝O)OR14、-N(R13)SO2R14、-N(SO2R13)2、-S(O)kR13、-SO2-N(R13)-(CH2)k2-NR14R15、-(CH2)kSO2NR13R14、-X4(CH2)kC(＝O)OR13、-(CH2)kC(＝O)OR13、-C(＝O)O-(CH2)k2-NR13R14、-C(＝O)O-(CH2)k2-C(＝O)OR16、-X4(CH2)kC(＝O)NR13R14、-(CH2)kC(＝O)NR13R14、-R17-C(＝O)OR13、-X5-R18、-C(＝O)-R19-NR13R14及-X6-R21，其中-X4表示选自氧原子、任选经一或两个氧原子所取代的硫原子、氮原子(经氢原子或(C1-C6)烷基所取代)的基团，-k为由0至3且包括0及3的整数，-k1为由1至2且包括1及2的整数，-k2为由1至4且包括1及4的整数，-R13、R14及R15各自独立地相同或不同，且选自氢及(C1-C6)烷基，-R16表示选自(C1-C6)烷基、-R19-NR13R14、-R19-NR13-C(＝O)-R19-NR14R15及-C(＝O)O-R19-NR13R14的基团，其中R19表示直链或分支链(C1-C6)亚烷基，且R13、R14及R15如前文定义，-R17表示(C3-C6)环烷基，-X5表示选自单键、-CH2-、氧原子、任选经一或两个氧原子所取代的硫原子及氮原子(经氢原子或(C1-C6)烷基所取代)的基团，-R18表示选自杂芳基、环烷基、杂环烷基的基团，这些基团为5或6-员单环或由两个5-或6-员单环组成的双环，其任选经一或多个基团所取代，所述的取代基可相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、羟基、氧代、氰基、四唑基、氨基及-C(＝O)OR7，其中R7表示氢或(C1-C6)烷基，-X6表示选自-CH2-、任选经一或两个氧原子所取代的硫原子及氮原子(经氢原子或(C1-C6)烷基所取代)的基团，-R21表示任选经一或多个基团所取代的苯基，所述的取代基可相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、羟基、氰基、四唑基、氨基及-C(＝O)OR7，其中R7表示氢或(C1-C6)烷基，●且X1、X2、X3、G1、m及R2如通式(I)中定义。
本发明更优选的基团R1为通式(i/d)的基团 其中Z2、p、B、G3及q如通式(I)化合物中定义。
更具体地，本发明更优选取代基R1为通式(i/d)的基团 其中Z2表示-CR11R12，其中R11及R12各表示氢原子，且p、B、G3及q如通式(I)化合物中定义。
更具体地，本发明更优选的取代基R1为通式(i/d)的基团 其中p为1，且Z2、B、G3及q如通式(I)化合物中定义。
更具体地，本发明更优选的取代基R1为通式(i/d)的基团 其中B表示苯基，q等于0或1，且G3(存在时)表示选自OR13、卤素、S(O)k1R13及(CH2)kC(＝O)OR13的基团，其中R13表示氢原子或(C1-C6)烷基，k为0，且k1为2，且Z2、p如通式(I)化合物中定义。
本发明也涉及一种通式(I)的化合物，其中G1表示通式(i/a)的基团，其中R4表示氢原子或甲基，或通式(i/b)的基团，其中R4及R5相同且各表示氢原子或甲基，且R6表示氢原子或甲基，且X1、X2、X3、G2、Z1、n、m及R2如通式(I)中定义。
更优选的本发明化合物为通式(I)的化合物，其中X1表示基团-CR3，其中R3表示氢原子，X2表示氮原子或基团-CR3，其中R3表示氢原子，且X3表示基团-CR3，其中R3表示氢原子。
其他优选的本发明化合物为其中G2表示碳-碳三键或通式(i/c)的基团的化合物，其中Y1表示氧原子，且Y2表示基团-NH。
更优选的本发明化合物为通式(I)化合物，其中Z1表示-CR9R10，其中R9及R10各自表示氢原子，且n为1。
特别优选的本发明化合物为其中A表示选自苯基及吡啶基的基团，m为0或1，且R2表示(C1-C6)烷氧基或氢原子的化合物。
本发明尤其涉及下列通式(I)的化合物3-(4-甲氧基-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基苄基酰胺3-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基苄基酰胺，盐酸盐3-(4-甲氧基-苄基)-1-甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基苄基酰胺3-(4-甲氧基-苄基)-1，2，2-三甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基苄基酰胺4-[6-(4-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸4-[6-(4-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸甲酯4-[6-(4-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸3-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基苄基酰胺3-(4-甲磺酰基)-苄基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基苄基酰胺4-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄基]-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺4-[6-(3-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸3-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺3-(3-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺，及3-(3-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺。
其他还优选化合物有3-(3，4-二氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺3-(3，4-二氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基苄基酰胺。
本发明尤其也涉及下列通式(I)化合物3-(4-氟苄基)-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸甲酯，4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸，3-(4-氟苄基)-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮，4-[6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]苯甲酸甲酯，4-[6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]苯甲酸，4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸，4-{6-[3-(4-甲氧基苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酰胺，及3-[(3，5-二氟-4-羟基)-苄基]-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮。
其他还优选化合物有4-[6-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸，4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯磺酰胺，4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，3-(3-氯-苄基)-6-(4-苯基-丁-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，
3-(3-氯-苄基)-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，4-[4-氧代-6-(3-吡唑-1-基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸，6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苄基]-3H-喹唑啉-4-酮，3-(3，4-二氟-苄基)-6-[3-(吡啶-4-基氧)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，3-(3，4-二氟-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，N-{4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯基}-乙酰胺，3-(3，4-二氯-苄基)-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，3-(4-乙酰基-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3-吡啶-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3-吡啶-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮。
最优选的为下表所列的化合物，其是参照本申请中稍后的实施例。

本发明优选化合物的光学异构体、N-氧化物及其与可药用的酸或碱形成的加成盐形成本发明的整体部分。
本发明也涉及一种药物组合物，其包含有效量的通式(I)化合物以作为活性成分，以及一或多种可药用的赋形剂或载体。
本发明另一实施方案涉及通式(I)化合物在用于制备供治疗疾病使用的医药产品中的用途，所述治疗涉及抑制基质金属蛋白酶尤其是第13型基质金属蛋白酶。
本发明也涉及一种治疗患病的生命体的方法，所述治疗涉及抑制基质金属蛋白酶-尤其是第13型基质金属蛋白酶，该方法包括对需要的患者施用有效量的通式(I)化合物。
本发明的优选治疗方法是治疗选自下列的疾病关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周病、炎性肠病、牛皮癣、多发性硬化症、心功能不全、动脉硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺疾、与年龄有关的黄斑变性及癌症。
更具体地，本发明的优选治疗方法是治疗选自关节炎、骨关节炎及风湿性关节炎的疾病。
发明详述本发明所提供的化合物是通式(I)所定义的化合物。通式(I)中，应该理解为-(C1-C6)烷基表示含有1至6个碳原子的直链或支链基团；该基团的非限制实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、新戊基、己基，-(C2-C6)烯基表示含有2至6个碳原子及一或多个双键的直链或支链基团；该基团的非限制实例有乙烯基、烯丙基、3-丁烯-1-基、2-甲基-丁烯-1-基、己烯基，-(C2-C6)炔基表示含有2至6个碳原子及一或多个叁键的直链或支链基团；该基团的非限制实例有乙炔基、丙炔基、3-丁炔-1-基、2-甲基-1-丁炔-1-基、己炔基，-(C1-C6)烷氧基意指与氧原子键连的前述烷基；该基团的非限制实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基，-单(C1-C6)烷基胺基表示被一个前述(C1-C6)烷基取代的胺基；该基团的非限制实例有甲基胺基、异丁基胺基、乙基胺基，-二(C1-C6)烷基胺基表示被两个前述(C1-C6)烷基取代的胺基，各烷基相同或不同；该基团的非限制实例为二甲基胺基、二乙基胺基，-芳基表示含有5至10个碳原子的芳族单环或双环系统，若为双环系统，则其中一环具有芳族性，而另一环可为芳族性或部分氢化；该基团的非限制实例有苯基、萘基、茚基、苯并环丁烯基，-杂芳基表示其中1至4个碳原子被1至4个选自氧、硫及氮的杂原子所置换的前述芳基；该基团的非限制实例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧环己烯基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基。
-环烷基表示含有3至10个碳原子的单环或双环系统，此系统是饱和的或部分不饱和的，但不具有芳族性；该基团的非限制实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环庚基、金刚烷基、十氢萘基、降冰片基，-杂环烷基表示其中1至4个碳原子是由1至4个选自氧、硫及氮的杂原子所置换的前述环烷基，-双环表示两个稠合的单环，且-三卤代(C1-C6)烷基表示含有三卤素的前述烷基；该基团的非限制实例为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基，-(C1-C7)酰基表示与羰基键合的前述烷基或芳基；该基团的非限制实例为乙酰基、乙羰基、苯甲酰基，-多键表示双键或三键，-卤原子表示氟、氯、溴或碘，-光学异构体表示消旋物、对映异构体及非对映异构体。
本发明也涉及通式(I)化合物的可药用的盐。可药用的盐的评论参照J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
可药用的酸意指可衍生无毒盐类的无机或有机酸。其中可提及的非限制实例有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸、苯甲酸、甲苯磺酸等。
可药用的碱意指可衍生无毒盐类的无机或有机碱。其中，可提及的非限制实例有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺、叔丁基胺、二苄基乙二胺、哌啶、吡咯烷、苄基胺、季铵氢氧化物等。
本发明也涉及一种制备通式(I)化合的方法，其使用通式(II)化合物作为起始物质 其中X1、X2、X3及Y1是具有与通式(I)化合物中相同的定义，且T表示基团(C1-C6)烷基，通式(II)化合物使用通式(III)化合物进行处理 其中Z1、Y2、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义，通过在二异丙基乙胺及溶剂存在下，以活化剂活化该酸功能，产生通式(IV)的化合物 其中X1、X2、X3、Y1、T、Z1、Y2、R2、A、n及m如前文定义，通式(IV)化合物中酯基经水解，所得的化合物在碱及通式R1-NH2(其中R1如通式(I)化合物中定义)的伯胺存在下以活化剂处理，产生通式(V)化合物 其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Z1、R2、A、n及m如前文定义，
该通式(V)化合物是经下列方式处理●在加热条件下，使用原甲酸三乙酯处理，产生通式(I/a)的化合物，其是通式(I)的特例 其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Z1、R2、R1、A、n及m如前文定义，●或在加热条件下，在酸存在下，以通式(VI)化合物处理 其中R4具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/b)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Z1、R2、R1、R4、A、n及m如前文定义，●或在碱性条件下使用通式(VII)化合物处理 其中R4及R5具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/c)的化合物，其为通式(I)的特例
其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Z1、R2、R1、R4、R5、A、n及m如前文定义，该通式(I/c)化合物任选在通式(VIII)化合物存在下，使用氢化物处理R6-Hal(VIII)其中R6具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/d)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Z1、R2、R1、R5、R5、R6、A、n及m如前文定义，通式(I/a)、(I/b)、(I/c)及(I/d)的化合物构成部分本发明化合物，其视需要根据常规纯化技术进行纯化，视需要根据常规分离技术分离成不同的异构体，且视需要使用可药用的酸或碱转化成加成盐或转化成其N-氧化物。
本发明也涉及一种制备通式(I)化合物的方法，其使用通式(X)化合物作为起始物质 其中X1、X2及X3具有与通式(I)化合物中相同的定义，且Hal表示卤原子，该通式(X)化合物在第一步骤中使用光气的衍生物处理，以产生通式(XI)的化合物
其中X1、X2、X3及Hal如前文定义，该通式(XI)化合物在碱性介质中使用通式R1-NH的伯胺(其中R1具有与通式(I)化合物中相同的定义)进行处理，产生通式(XII)的化合物 其中X1、X2、X3、R1及Hal如前文定义，该通式(XII)化合物按照以下方式处理●在加热条件下使用原甲酸三乙酯处理，以产生通式(XIII/a)的化合物 其中X1、X2、X3、R1及Hal如前文定义，●或在加热条件下，在酸存在下，使用通式(VI)化合物进行处理 其中R4具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(XIII/b)的化合物 其中X1、X2、X3、Hal、R1及R4如前文定义，●或在碱性条件下使用通式(VII)化合物处理
其中R4及R5具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(XIII/c)的化合物 其中X1、X2、X3、Hal、R1、R4及R5如前文定义，该通式(XIII/c)的化合物任选在通式(VIII)化合物存在下，使用氢化物处理R6-Hal (VIII)其中R6具有与通式(I)化合物中相同的定义，且Hal为卤素，产生通式(XIII/d)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中X1、X2、X3、Hal、R1、R4、R5及R6如前文定义，通式(XIII/a)、(XIII/b)、(XIII/c)及(XIII/d)的化合物构成通式(XIII/e)的化合物 其中X1、X2、X3、Hal、R1及G1如式(I)化合物中定义，该通式(XIII/e)化合物在经钯催化炔基化条件下，使用通式(XIV)化合物进行处理
其中Z1、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/e)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中X1、X2、X3、R1、G1、Z1、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义，通式(I/e)化合物构成部分本发明化合物，其是视需要根据常规纯化技术进行纯化，视需要根据常规分离技术分离成不同的异构体，且视需要使用可药用的酸或碱转化成加成盐或转化成其N-氧化物。
另一种从通式(XI)化合物制得通式(XIII/a)化合物的方式是描述在下列流程图I中流程

图1 其中X1、X2、X3、R1及Hal如前文定义。
在第一步骤中，通式(XI)化合物是以氢氧化铵水溶液处理，产生通式(XI/a)化合物，其在催化量的酸如对甲苯磺酸(PTSA)存在下，与原甲酸三乙酯反应。所得的3H-喹唑啉-4-酮(XI/b)在碱性介质中缩合至通式R1-Hal的化合物(其中R1如通式(I)化合物的定义且Hal表示卤素)上，以产生通式(XIII/a)的化合物。
本发明也涉及一种制备通式(I)化合物的方法，其使用通式(XIII/e)化合物作为起始物质 其中X1、X2、X3、R1及G1如通式(I)化合物中定义，且Hal为卤原于，通式(XIII/e)化合物在二氯双(三苯膦)钯、碘化铜及N，N′-二异丙基乙胺存在下，在二甲基甲酰胺中，缩合至通式(XV)的化合物上 其中Z1、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/e)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中Xl、X2、X3、R1、G1、Z1、R、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义。
本发明也涉及一种制备通式(I)化合物的方法，其使用通式(XIII/e)化合物作为起始物质 其中X1、X2、X3、R1及G1如通式(I)化合物中定义，且Hal为卤原子，通式(XIII/e)的化合物在碱介质中，在质子性溶剂如甲醇及催化量钯存在下，与一氧化碳反应，产生通式(XVI)的化合物 其中X1、X2、X3、R1及G1如通式(I)化合物中定义，通式(XVI)化合物在碱性介质中水解，产生通式(XVII)的化合物 其中X1、X2、X3、R1及G1如通式(I)化合物中定义，通式(XVII)的化合物在碱性介质中，在Mukayama试剂存在下，缩合至通式(XVIII)化合物上 其中Z1、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/f)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中X1、X2、X3、Z1、R2、R1、A、n及m是如前文所定义，通式(I/f)的化合物构成部分本发明化合物，其是视需要根据常规纯化技术进行纯化，视需要根据常规分离技术分离成不同的异构体，且视需要使用可药用的酸或碱转化成加成盐或转化成其N-氧化物。
本发明也涉及一种制备通式(I)化合物的方法，其使用通式(XIX)化合物作为起始物质
其中Hal表示卤原子，通式(XIX)化合物在甲脒存在下，在极性溶剂如2-甲氧基乙-1-醇存在下进行反应，产生通式(XX)的化合物 其中Hal如前文定义，通式(XX)的化合物在碱性介质中，使用通式R1-Hal化合物(其中R1如通式(I)化合物中定义，且Hal表示卤原子)处理，产生通式(XXI)的化合物 其中Hal及R1如前文定义，通式(XXI)的化合物在碱性介质中，在醇溶剂如甲醇及催化量钯如PdCl2(dppf)存在下，与一氧化碳进行反应，产生通式(XXII)的化合物 其中R1如前文定义，通式(XXII)的化合物在三甲基铝存在下，与通式(XVIII)的化合物缩合
其中Z1、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/g)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中Z1、R2、R1、A、n及m是如前定义，通式(I/g)的化合物构成部分本发明化合物，其是视需要根据常规纯化技术进行纯化，视需要根据常规分离技术分离成不同的异构体，且视需要使用可药用的酸或碱转化成加成盐或转化成其N-氧化物。
以非对映异构体混合物形式存在的本发明化合物使用常规分离技术诸如层析分离成纯物质形式。
如前文所述，本发明通式(I)化合物为基质金属蛋白酶抑制剂，尤其是酶MMP-13的抑制剂。
就此而言，其被建议用于治疗涉及通过由MMP-13抑制而进行的治疗的疾病或疾病症状。例如，本发明化合物可被建议使用于治疗发生胞外基质组织破坏的任何病理状况，尤其是诸如关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周病、炎性肠病、牛皮癣、多发性硬化症、必脏功能不足、动脉硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺疾、与年龄有关的黄斑变性及癌症的病理状况。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种通式(I)化合物、其异构体、其N-氧化物、或其与可药用的酸或碱的加成盐，以作为活性成分，该活性成分是单独使用，或与一或多种可药用的、惰性、无毒的赋形剂或载体结合使用。
在本发明药物组合物中，特别提及的是那些适于经口、肠胃外(静脉内、肌内、或皮下)、经皮或透皮、阴道内、直肠、经鼻、经舌、经颊、经眼或呼吸系统给药的组合物。
进行肠胃外注射使用的本发明药物组合物特别包括水性及非水性无菌溶液、分散液、悬浮液及乳液，以及用于再构成注射溶液或分散液使用的无菌粉末。
供经口给药的本发明固态药物组合物包括锭剂或糖衣丸、舌下片、粉囊(sachet)、明胶胶囊及颗粒，经口、经鼻、经颊或经眼给药的液态组合物特别包括乳液、溶液、悬浮液、滴剂、糖浆及气溶胶。
供直肠或阴道给药的药物组合物优选栓剂，而经皮或透皮给药的组合物特别包括粉末、气溶胶、乳膏剂、软膏剂、凝胶及敷剂。
前述药物组合物是说明本发明，但非限制。
可提及的可药用的、惰性、无毒赋形剂或载体中，非限制实例有稀释剂、溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、润胀剂、崩解剂、延迟剂、润滑剂、吸附剂、助悬剂、着色剂、芳香剂等。
可使用的剂量视患者的年龄及体重、给药途径、所使用的药物组合物、疾病的性质及严重性及任何所组合的治疗而定。剂量范围是2毫克至1克每日，分一或多次给药。该组合物通过本领域普通的技术人员公知的方法制备得到，通常包含0.5至60重量％的活性主成分(通式(I)化合物)及40重量％至99.5重量％的可药用赋形剂或载体。
以下实施例是说明本发明，但绝非限制。
所使用的起始物质为已知或通过已知操作方法制备产生。各种不同的制备产生可用于制备本发明化合物的合成中间体。这些中间体中部分是新颖化合物。
实施例及制备例中所描述的化合物的结构根据一般光谱技术(红外、核磁共振、质谱等)确定。
在制备例及实施例中，应该理解为DMF表示二甲基甲酰胺，THF表示四氢呋喃，DMSO表示二甲基亚砜，TOTU表示O-(乙氧羰基)氰基甲基胺基)-N-N-N′-N′-四甲基脲氟硼酸盐，DIPEA表示二异丙基乙胺。
实施例制备例14-氨基-3-[(4-甲氧基)-苄基胺基甲酰基]-1-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺步骤14-氨基-异苯二甲酸将6.3克(150毫摩尔)氢氧化锂·H2O加入到15.7克(75毫摩尔)4-氨基-异苯二甲酸甲酯在300毫升二噁烷及1200毫升水中的搅动溶液中。将反应混合物在100℃加热1小时，冷却，且加入浓HCl而酸化至pH＝1。滤出所得的沉淀物，洗涤，且在真空下干燥，产生13克(产率＝95.7％)的所需化合物。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)6.80(d，1H)；6.80-7.80(bs)；7.80(dd，1H)；8.35(s，1H)；11.9-13.1(bs)。
步骤24-氨基-3-[(4-甲氧基)-苄基胺基甲酰基]-苯基-1-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺 将2.25克(16.5毫摩尔)4-甲氧基苄基胺、5.4克(16.5毫摩尔)TOTU及5.4毫升(3.9克，30毫摩尔)DIPEA依次加入到2.7克(15毫摩尔)步骤1所得的化合物在100毫升DMF中的搅动溶液中。将反应混合物室温搅拌过夜，之后在真空下去除溶剂。将粗制混合物溶于二氯甲烷中，使用1N HCl及1N HaOH依次洗涤。倾析分离之后，将有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过层析纯化，从二氯甲烷与乙醚的混合物固结，产生3.1克(产率＝49.3％)的所需化合物。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.70(s，6H)；4.35(t，4H)；6.70(d，1H)；6.80-6.90(m，6H)；7.20-7.30(m，4H)；7.65(dd，1H)；8.10(s，1H)；8.45(t，1H)；8.75(t，1H)。
制备例24-{[2-氨基-5-(4-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-苯甲酰胺基]-甲基)-苯甲酸甲酯步骤16-氨基-N-(4-甲氧基-苄基)-异苯二甲酸甲酯
将6.56克(20毫摩尔)TOTU及2.6毫升(2.74克，20毫摩尔)4-甲氧基苄基胺加入到4.2克(18.1毫摩尔)4-氨基-3-甲基羧酸酯-1-苯基羧酸在150毫升无水DMF中的搅动溶液中。将混合物在0℃下冷却，加入9.5毫升(7.02克，54.3毫摩尔)DIPEA。将反应混合物室温搅拌过夜，真空浓缩。将残留物溶于150毫升二氯甲烷中，以100毫升饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层经干燥，且真空浓缩。在硅胶上层析之后，分离得到3.5克(产率＝62％)所需化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10Rf＝0.80N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.80(s，3H)；3.90(s，3H)；4.55(d，2H)；6.0-6.15(bs，2H)；6.15-6.30(bs，1H)；6.65(d，1H)；6.90(d，1H)；7.25-7.30(m，2H)；7.80(d，1H)；8.25(s，1H)。
纯度HPLC＝98.5％。
步骤26-氨基-N-(4-甲氧基-苄基)-异羧基苯甲酰胺(isophthalamic acid) 将0.3克(7毫摩尔)氢氧化锂·H2O加入到1.1克(3.5毫摩尔)前述步骤2所得的化合物在10毫升二噁烷与40毫升水中的搅动溶液中。将反应混合物回流加热2小时，冷却，加入浓HCl以在pH＝1下酸化。滤出所得沉淀物，干燥，产生所需化合物。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.70(s，3H)；4.35(d，2H)；6.75(d，1H)；6.85(d，2H)；7.20(d，21H)；7.75(dd，1H)；8.30(s，1H)；8.65(t，1H)。
步骤34-{[2-氨基-5-(4-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-苯甲酰胺基]-甲基}-苯甲酸甲酯
所需化合物是根据前述制备例2的步骤1所述的方法，使用前述步骤2所得的起始物质化合物及作为反应物的4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐而制得。通过在硅胶上层析使用二氯甲烷/乙醚的混合物作为洗脱剂而纯化。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.70(s，3H)；3.85(s，3H)；4.40(d，2H)；4.50(d，2H)；6.70(d，1H)；6.80-6.90(m，4H)；7.25(d，2H)；7.45(D，2H)；7.70(dd，1H)；7.95(d，2H)；8.15(s，1H)；.45(t，1H)；8.90(t，1H)。
制备例33-(4-氟苄基)-6-碘-3H-喹唑啉-4-酮步骤16-碘-1H-苯并[a][1，3]噁嗪-2，4-二酮 向2-氨基-5-碘苯甲酸(4.9克，18.0毫摩尔)在H2O(20毫升)与浓HCl(5毫升)的悬浮液中加入二噁烷(50毫升)，直至得到澄清溶液。滴加纯双光气(5.95克，30.0毫摩尔)(有时冷却，以不使溶液沸腾)，产生白色沉淀物。室温搅拌10分钟之后，加入H2O(约100毫升)，滤出沉淀物，以大量H2O洗涤。真空干燥，产生白色结晶的所需产物(5.2克，定量)。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)6.93(d.J＝8.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.6m2.0Hz，1H)，8.10(d，1J＝2.0Hz，1H)，11.8(s，1H)；MS(APCI)，m/z 288.0(M-1)。
步骤22-氨基-N-(4-氟苄基)-5-碘-苯甲酰胺
向前述步骤1所得的化合物(2.1克，7.27毫摩尔)在DMF(20毫升)中的50℃溶液中，滴加纯4-氟苄基胺(1.18克，9.45毫摩尔)。反应室温搅拌10分钟，此时发现有气泡冒出(CO2)，TLC显示反应完全。将反应内容物倒入装有CH2Cl2及H2O的分液漏斗中。分离之后，有机层以H2O(3×50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。干燥(Na2SO4)、过滤且真空浓缩，产生白色固体，其使用快速层析纯化，产生白色固体的所需化合物(2.5克，93％)。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)5.15(d，J＝5.8Hz，2H)，6.50(s，1H)，7.03(m，1H)；7.34(m，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(m，1H)，8.10(s，1H)，8.66(d，J＝1.9Hz，1H)，9.18(t，J＝5.8Hz，1H)；MS(APCI)，m/z 371.0(M+1)。
步骤33-(4-氟苄基)-6-碘-3H-喹唑啉-4-酮 向前述步骤2所得的化合物(2.69克，7.27毫摩尔)的原甲酸三乙酯溶液中加入催化量的TsOH。将溶液回流5小时，冷却至室温。真空去除所有挥发物之后，残留物使用快速层析纯化，产生棕色固体的所需喹唑啉。研磨后得到白色固体的所需化合物(1.56克，58％)。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)5.15(s，2H)，7.03(m，1H)；7.34(m，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(m，1H)，8.10(s，1H)，8.66(d，J＝1.9Hz，1H)；MS(APCI)，m/z 381.0(M+1)。
制备例44-(6-碘-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苯甲酸甲酯步骤1
4-[(2-氨基-5-碘-苯甲酰胺基)-甲基]-苯甲酸甲酯 向制备例3的步骤1所得的化合物(1.4克，4.84毫摩尔)的DMF(20毫升)的50℃溶液中，加入4-甲氧羰基(carbomethoxy)-苄基胺的盐酸盐(1.17克，5.8毫摩尔)。反应室温搅拌1小时，此时发现有气泡冒出(CO2)，TLC显示反应完全。反应内容物倒入装有CH2Cl2及H2O的分液漏斗中。分离之后，有机层以H2O洗涤三次以去除DMF，以盐水洗涤，干燥(Ha2SO4)、过滤且真空浓缩，产生棕色固体的所需酰胺(2.0克，定量)。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.31(s，3H)，4.36(d，J＝5.9Hz，2H)，6.55(d，J＝8.6Hz，1H)，6.59(s，2H)，7.15(m，2H)，7.35(m，4H)，7.80(d，J＝1.9Hz，1H)，8.88(t，J＝5.9Hz，1H)；MS(APCI)，m/z 411.0(M+1)。
步骤24-(6-碘-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苯甲酸甲酯 向前述步骤1所得的化合物(2.0克，4.84毫摩尔)的原甲酸三乙酯溶液中，加入催化量的TsOH。溶液回流5小时，冷却至室温。真空去除所有挥发物之后，残留物使用快速层析纯化，产生棕色固体的所需喹唑啉。研磨后产生白色固体的所需化合物(1.0克，50％)。
N.M.R(CDCl3)1Hδ(ppm)3.31(s，3H)，5.26(d，2H)，7.48(m，4H)，7.90(d，J＝6.8Hz，2H)，8.10(m，1H)，8.40(d，J＝1.7Hz，1H)，8.60(d，J＝1.5Hz，1H)。
MS(APCI)，m/z 421.3(M+1)。
制备例5
3-(4-氟-苄基)-6-碘-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮步骤16-碘-1H-吡啶并[3，4-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 向2-氨基-5-碘-异烟酸(18.0毫摩尔)在H2O(20毫升)及浓HCl(5毫升)的悬浮液中，加入二噁烷(50毫升)，直至得到澄清溶液。滴加纯双光气(5.95克，30.0毫摩尔)(有时冷却，以不使溶液沸腾)，直至形成沉淀物。室温搅拌10分钟之后，加入H2O(约100毫升)，滤出沉淀物，以大量H2O洗涤。滤饼真空干燥，产生所需化合物。
步骤25-氨基-N-(4-氟-苄基)-2-碘-异烟酰胺 向前述步骤1所得的化合物(7.27毫摩尔)在DMF(20毫升)中的50℃溶液中滴加4-氟苄基胺(9.45毫摩尔)。反应室温搅拌10分钟，此时发现有气泡冒出(CO2)，TLC显示反应完全。反应内容物倒入装有CH2Cl2及H2O的分液漏斗中。分离之后，有机层以H2O(3×50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。干燥(Na2SO4)、过滤且真空浓缩，残留物任选在硅胶上使用快速层析纯化，产生所需化合物。
步骤33-(4-氟-苄基)-6-碘-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向前述步骤2所得的化合物(7.27毫摩尔)的原甲酸三乙酯溶液中加入催化量的对甲苯磺酸。溶液回流5小时，冷却至室温。真空去除所有挥发物之后，残留物在硅胶上使用快速层析纯化，产生所需化合物。
制备例64-(6-碘-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酸甲酯步骤14-{[(5-氨基-2-碘-吡啶-4-羰基)-胺基]-甲基}-苯甲酸甲酯 向制备例6的步骤1所得的化合物(4.84毫摩尔)的DMF(20毫升)的50℃溶液中，加入4-甲氧基羰基-苄基胺的盐酸盐(1.17克，5.8毫摩尔)。将反应室温搅拌1小时，此时发现有气泡冒出(CO2)，TLC显示反应完全。反应内容物倒入装有CH2Cl2及H2O的分液漏斗中。分离之后，有机层以H2O洗涤三次，以去除DMF。有机层以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤且真空浓缩，产生所需化合物。
步骤24-(6-碘-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酸甲酯 向前述步骤1所得的化合物(4.84毫摩尔)的原甲酸三乙酯溶液中加入催化量TsOH。溶液回流5小时，冷却至室温。真空去除所有挥发物之后，将残留物在硅胶上使用快速层析纯化，产生所需的化合物。
制备例73-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸步骤13-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸甲酯
将2.0克(5.27毫摩尔)制备例3所制备的化合物溶解于50毫升1∶1DMF∶甲醇中，加入过量三乙胺及催化量Pd(dppf)Cl2中。将反应溶液倒入高压釜内，在100℃下在一氧化碳氛下加热4小时。反应冷却至室温且过滤。滤液真空浓缩，将残留物在硅胶柱上使用1∶1己烷∶乙酸乙酯纯化，产生白色固体的所需产物(100％)。
步骤23-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸 将1.7克(5.27毫摩尔)前述步骤1制备的化合物溶解于50毫升90％四氢呋喃10％水中。加入10当量氢氧化锂，将反应溶液回流5小时。反应溶液以100毫升水稀释，使用浓HCl酸化该溶液pH至1.0。该溶液以200毫升乙酸乙酯萃取，有机层以2×100毫升水及1×100毫升盐水洗涤。有机层以MgSO4干燥且浓缩，产生1.5克灰白色固体的所需产物。
制备例83-(4-甲磺酰基-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸 该化合物是根据制备7所述的方法制得，但步骤1中使用制备例3所制得的化合物，其中使用4-甲磺酰基-苄基胺代替步骤2中的4-氟苄基胺。
制备例9
3-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸 该化合物是根据制备7所述的方法制得，但步骤1中使用制备例3所制得的化合物，其中使用4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄基胺代替步骤2中的4-氟苄基胺。
制备例104-(6-碘-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苯甲酸叔丁酯步骤12-氨基-5-碘-苯甲酰胺 将2.0克(6.90毫摩尔)制备例3的步骤1所制备的化合物溶解在约50毫升DMF中，加入过量氢氧化铵水溶液。搅拌10分钟之后，将反应溶液倒入100毫升水中，使用浓HCl酸化，之后使用2×100毫升乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩产生1.8克(100％)灰白色粉末的所需产物。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ6.68(s，2H)，7.12(s，1H)，7.33(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝1.9Hz，2H)。
步骤26-碘-3H-喹唑啉-4-酮 将1.8克(6.90毫摩尔)前述步骤1所得的化合物悬浮在30毫升原甲酸三乙酯中。加入催化量的对甲苯磺酸，悬浮液回流3小时。真空去除所有挥发物，残留物以1∶1二氟甲烷∶己烷洗涤，产生1.5克(80％)灰白色粉末的所需产物。
MS(APCI)，m/z270.9(M-1)。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.2Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.34(d，J＝2.2Hz，1H)，12.38(宽峰，1H)。
步骤34-(6-碘-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苯甲酸叔丁酯 将0.9克(3.31毫摩尔)前述步骤2所制得的化合物溶解在50毫升DMF中。加入1.18克(3.64毫摩尔)碳酸铯及0.986克(3.64毫摩尔)4-溴甲基-苯甲酸叔丁酯。将反应室温搅拌24小时。随后加入200毫升乙酸乙酯，然后以3×100毫升水洗涤。有机层以MgSO4干燥且浓缩。将残留物在硅胶柱上使用4∶1～1∶1比例的二氯甲烷∶己烷纯化，产生0.97克(62％)白色粉末的所需产物。
MS(APCI)，m/z 270.9(M-1)。
N.M.R(CDCl3)1Hδ(ppm)5.21(s，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(dd，J1＝6.6Hz，J2＝3.1Hz，2H)，8.01(dd，J1＝6.5Hz，J2＝2.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.64(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例13-(4-甲氧基-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺 将0.42克(1.0毫摩尔)制备例1的化合物及2.1毫升(1.85克，12.5毫摩尔)原甲酸三乙酯在160℃搅拌20小时。冷却之后，滤出所得的沉淀物，从乙腈重结晶，产生1.80克(产率＝42％)的所需化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10Rf＝0.46N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.75(2s，6H)；4.40(d，2H)；5.115(s，2H)；6.85-6.95(m，4H)；7.25(d，2H)；7.35(d，2H)；7.75(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；8.70(s，1H)；9.25(t，1H)。
IR3282，1661，1606，1513，1248，1032，841cm-1MP＝169℃纯度HPLC＝96.7％实施例23-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺，盐酸盐 将0.42克(1.0毫摩尔)制备例1的化合物、1毫升6％HCl的乙醇及103微升(100毫克，1毫摩尔)乙酰基丙酮进行搅拌，加热回流过夜。冷却之后，滤出所得的沉淀物，从乙腈重结晶，产生所需化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH90/10Rf＝0.56N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)2.70(s，3H)；3.75(s，6H)；4.45(d，2H)；5.35(s，2H)；6.85-6.95(m，4H)；7.20-7.30(m，4H)；7.30-7.80(bs，1H)；7.80(d，1H)；8.35(d，1H)；8.70(s，1H)；9.35(t，1H)。
IR3282，1702，1648，1634，1547，1512，1250，1178，1035，793cm-1。
MP＝208℃纯度HPLC＝98.9％。
实施例33-(4-甲氧基-苄基)-1-甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺
向0.42克(1毫摩尔)制备例1的化合物及2毫升甲醇中的搅动溶液中加入75微升(1毫摩尔)甲醛。所得溶液回流1小时。之后加入820微升2M NaOH溶液，保持回流20分钟。冷却之后，加入水，溶液以乙酸乙酯萃取。倾析有机层，干燥，且真空浓缩。将粗产物(0.32克，0.75毫摩尔)溶解在3毫升无水DMF中，在惰性氛围下搅拌。向该溶液中加入35毫克(0.09毫摩尔)NaH，所得的黄色溶液室温搅拌30分钟，之后加入55微升(125毫克，0.9毫摩尔)碘甲烷。搅拌30分钟之后，将反应混合物按照常规进行处理，在硅胶上层析(二氯甲烷/乙醚)产生所需化合物。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)2.85(s，3H)；3.70(s，6H)；4.40(d，2H)；4.50(s，2H)；4.60(s，2H)；6.80-6.95(m，5H)；7.20-7.30(m，4H)；7.95(d，1H)；8.35(s，1H)；8.90(t，1H)。
IR1637，1511，1467，1247，1175cm-1。
MP＝182℃。
纯度HPLC＝95.6％。
实施例43-(4-甲氧基-苄基)-1，2，2-三甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺 将5毫克对甲苯磺酸加入到0.42克制备例1的化合物在3毫升丙酮中的搅动溶液中。将反应混合物室温搅拌过夜。重复此过程，直至反应完全。将溶液真空浓缩，粗产物通过在NaH存在下加入碘甲烷而甲基化，如实施例3所述。层析纯化之后，所得产物在二氯甲烷与乙醚的混合物中结晶，产生所需的化合物。
TLCCH2Cl2/Aceton 90/10Rf＝0.36N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)1.40(s，6H)；2.90(s，3H)；3.75(s，6H)；4.40(d，2H)；4.80(s，2H)；6.80-6.90(m，4H)；6.95(d，1H)；7.20-7.30(m，4H)；7.90(d，1H)；8.40(s，1H)；8.90(t，1H)。
IR1638，1608，1511，1499，1299，1249，1174cm-1MP＝168℃纯度HPLC＝96.4％。
实施例54-[6-(4-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸 该化合物是根据实施例3的第一步骤所述方法，使用制备例2所制得的化合物作为原料而制得。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10Rf＝0.10N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.70(s，3H)；4.35(d，2H)；4.60(s，2H)；4.70(s，2H)；6.75(d，1H)；6.85(d，2H)；7.20-7.30(m，3H)；7.45(d，2H)；7.80(d，1H)；7.90(d，2H)；8.30(s，1H)；8.85(t，1H)；12.85(bs，1H)。
IR3314，1678，1629，1513，1294，1248cm-1MP＝270℃纯度HPLC＝97.9％实施例64-[6-(4-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸甲酯
该化合物是根据实施例3的第二步骤所述方法，使用实施例5所制得的化合物作为原料而制得。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10Rf＝0.70N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)2.85(s，3H)；3.70(s，3H)；3.85(s，3H)；4.40(d，2H)；4.55(s，2H)；4.75(s，2H)；6.80-6.90(m，3H)；7.25(d，2H)；7.45(d，2H)；7.95(m，3H)；8.35(s，1H)；8.90(t，1H)。
IR3370，1720，1651，1631，1608，1514，1475，1275，1246，1111cm-1MR＝175℃纯度HPLC＝94.5％实施例74-[6-(4-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸甲酯 该化合物是根据制备例5的步骤2所述方法，使用实施例6所制得的化合物作为原料而制得。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10Rf＝0.35N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)2.85(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；4.55(s，2H)；4.75(s，2H)；6.80-6.90(m，3H)；7.25(d，2H)；7.45(d，2H)；7.95-8.00(m，3H)；8.40(s，1H)；8.90(t，1H)；12.90(bs，1H)。
IR3540，2740，1709，1637，1513，1476，1313，1245，1173cm-1。
MP＝124℃纯度HPLC＝95.4％
实施例83-(4-氟苄基)-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮 向制备例3的化合物(153毫克，0.40毫摩尔)与苄基乙炔基锡烷(通过将正丁基锂加入到苄基乙炔的-78℃溶液中，之后使用氯化三丁基锡终止而新制得)的四氢呋喃溶液中加入催化量的PdCl2(Ph3P)2及CuI。将形成的悬浮液回流1小时，且冷却至室温。过滤且真空去除挥发物之后，残留物使用快速层析纯化，产生白色固体的所需化合物(80毫克，54％)。
N.M.R(CDCl3)1Hδ(ppm)3.87(s，2H)，5.15(s，2H)，7.15(t，J＝8.3Hz，1H)，7.26-7.43(m，5H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.39(d，J＝1.9Hz，1H)；MS(APCI)，m/z 369.5(M+1)。
实施例94-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸甲酯 向制备例4的化合物(165毫克，0.39毫摩尔)与苄基乙炔基锡烷(239毫克，0.59毫摩尔，通过将正丁基锂加入到苄基乙炔的-78℃溶液中，之后使用氯化三丁基锡终止而新制得)的四氢呋喃溶液中加入催化量的Pd(PPh3)2Cl2及CuI。将形成的悬浮液回流1小时。过滤且真空去除挥发物之后，将残留物使用快速层析纯化，产生白色固体的所需化合物。
N.M.R(CDCl3)1Hδ(ppm)3.85(s，2H)，3.89(s，3H)，5.23(s，2H)，7.40(m，5H)，7.80(s，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，2H)，8.40(s，1H)。
MS(APCI)，m/z 409.5(M+1)。
实施例104-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸步骤14-(6-碘-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苯甲酸 向制备例4的化合物(2.25克，5.36毫摩尔)在10％H2O的四氢呋喃中的溶液中加入氢氧化锂(2.25克，53.6毫摩尔)。将反应室温搅拌过夜。使用浓HCl酸化之后，反应混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。粗产物使用己烷/乙酸乙酯4/1混合物研磨，产生2.00克白色粉末的所需羧酸。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)5.23(s，2H)，7.40(d，J＝8.3Hx，2H)，7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1，2H)，8.1(dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.9Hx，1H)，8.38(d，J＝1.7Hz，1H)，8.59(s，1H)，12.94(brs，1H)。
MS(APCI)，m/z 404.9(M-1)。
步骤24-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸 向步骤1所得的化合物(0.3克，0.793毫摩尔)在6.5毫升DMF中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.381克，2.96毫摩尔)、CuI(催化量)、3-苯基-1-丙炔(0.120克，1.03毫摩尔)及Pd(PPh3)2Cl2(催化量)。反应混合物在50℃加热4小时。混合物以150毫升乙酸乙酯稀释，以3×100毫升水、1×100毫升盐水洗涤。有机层以MgSO4干燥，且过滤。滤液真空浓缩。粗产物使用己烷/乙酸乙酯8/1混合物研磨，产生225毫克淡黄色固体的纯净所需产物。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.91(s，2H)，5.23(s，2H)，7.23-7.43(m，9H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.87(br s，1H)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H)，8.58(s，1H)MS(APCI)，m/z 395.1(M+1)。
实施例113-(4-氟苄基)-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮 向制备例5的化合物(0.40毫摩尔)与苄基乙炔基锡烷(通过将正丁基锂加入到苄基乙炔的-78℃溶液中，之后使用氯化三丁基锡终止而新制得)的四氢呋喃溶液中加入催化量的PdCl2(Ph3P)2及CuI。将形成的悬浮液回流1小时，且冷却至室温。过滤并真空去除挥发物之后，将残留物在硅胶上使用快速层析纯化，产生所需化合物。
实施例124-[6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苯甲酸甲酯 向制备例6的化合物(0.39毫摩尔)与苄基乙炔基锡烷(239毫克，0.59毫摩尔，通过将正丁基锂加入到苄基乙炔的-78℃溶液中，之后使用氯化三丁基锡终止而新制得)的四氢呋喃溶液中加入催化量的PdCl2(Ph3P)2及CuI。将形成的悬浮液回流1小时。过滤且真空去除挥发物之后，残留物使用快速层析纯化，产生所需产物。
实施例134-[6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苯甲酸步骤14-(6-碘-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酸 向制备例6的化合物(5.36毫摩尔)在10％H2O的四氢呋喃的溶液中加入氢氧化锂(2.25克，53.6毫摩尔)。反应室温搅拌过夜。使用浓HCl酸化之后，反应混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。粗产物使用己烷/乙酸乙酯4/1研磨，产生所需化合物。
步骤24-(6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酸 向步骤1所得的化合物(0.793毫摩尔)在6.5毫升DMF的溶液中加入二异丙基乙胺(0.381克，2.96毫摩尔)、CuI(催化量)、3-苯基-1-丙炔(0.120克，1.03毫摩尔)及Pd(PPh3)2Cl2(催化量)。将反应混合物在50℃温热4小时。然后将混合物以150毫升乙酸乙酯稀释，以3×100毫升水、1×100毫升盐水洗涤。有机层以MgSO4干燥，且过滤。滤液真空浓缩。粗产物使用己烷/乙酸乙酯8/1研磨，产生所需化合物。
实施例143-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺 将0.2克(0.671毫摩尔)制备例7所制得的化合物溶解于50毫升氯仿中。加入110毫克3-甲氧基苄基胺、205毫克Mukaiyama试剂及163毫克三乙胺。反应溶液室温搅拌过夜。反应溶液经浓缩，在硅胶柱上使用1∶1己烷∶乙酸乙酯纯化，产生150毫克灰白色固体的所需产物。
N.M.R(CDCl3)1Hδ(ppm)3.79(s，3H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，5.13(s，2H)，6.63(s，1H)，6.81-7.34(m，8H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.30(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.2Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例153-(4-甲磺酰基-苄基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺 该化合物是根据实施例14所述的方法，使用作为原料的制备例8所制得的化合物及4-甲氧基苄基胺而制得。
MS(APCI)，m/z 478.1(M+1)。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.18(s，3H)，3.72(s，3H)，4.39(d，J＝5.1Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(d，J＝8.1Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，9.15(s，1H)。
实施例164-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄基]-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺 该化合物是根据实施例14所述的方法，使用作为原料的制备例9所制得的化合物及4-甲氧基苄基胺而制得。
MS(APCI)，m/z 533.2(M+1)。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)1.59(s，4H)，3.07(s，4H)，3.68(s，3H)，4.39(d，J＝5.5Hz，2H)，5.29(s，2H)，6.85(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.66(s，1H)，9.27(s，1H)。
实施例174-[6-(3-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸 所需产物是依实施例14的方法制得，不同处是以3-胺基甲基-苯甲酸叔丁酯代替制备例3的步骤2中的4-氟苄基胺，最后，在室温下在过量三氟乙酸中搅拌所收集的残留物30分钟。真空蒸发挥发物之后，滤出残留物，以得到灰白色固状的所需产物。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.71(s，3H)，4.43(d，J＝4.6Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.79(d，J＝7.6hz，1H)，6.86(s，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.40(d，J＝7.3Hz，2H)，7.86(d，J＝7.6Hz，2H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，8.53(s，1H)，9.20(s，1H)，11.80(s，1H)。
实施例184-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]苯甲酸步骤14-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸叔丁酯 将3.0克(6.48毫摩尔)制备例10的化合物溶解于50毫升DMF中。随之依序加入3.34克(25.9毫摩尔)二异丙基乙胺、催化量的碘化铜(I)、3.01克(25.9毫摩尔)3-苯基-1-丙炔及催化量的Pd(PPh3)2Cl2。将反应溶液在50℃下搅拌24小时，以300毫升乙酸乙酯稀释，且以3×200诧毫升水、1×200毫升盐水洗涤。有机层以MgSO4干燥并浓缩。将残留物在硅胶柱上使用4∶1己烷∶乙酸乙酯渐增至1∶1己烷∶乙酸乙酯纯化，产生蜡状物质的所需产物。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)1.50(s，9H)，5.24(s，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，8.11(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.2Hz，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59(s，1H)。
步骤24-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]苯甲酸 将过量(20毫升)三氟乙酸加入到前述步骤1所得的化合物中。搅拌30分钟之后，去除所有挥发物，将残留物以1∶1己烷∶乙酸乙酯研磨。经过滤收集沉淀物，以少量甲醇洗涤，产生1.82克灰白色固体的所需产物。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.91(s，2H)，5.23(s，2H)，7.23-7.43(m，9H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.87(宽峰s，1H)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H)，8.58(s，1H)。
实施例194-{6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸 该产物是依实施例18的方法制得，唯一差异是步骤1中所使用的3-苯基-1-丙炔用1-甲氧基-4-丙-2-炔基-苯替代。得到白色固状的产物。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.70(s，3H)，3.83(s，2H)，5.24(s，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.81(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，2H)，8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，8.58(s，1H)，12.94(宽峰s，1H)。
实施例204-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酰胺 将0.1克(0.245毫摩尔)实施例18的化合物悬浮于50毫升二氯甲烷中。加入3.54毫克草酰氯(0.279毫摩尔)，之后加入1滴DMF。将反应在氮气下回流2小时，再在室温搅拌12小时。加入过量的0.5M氨的二噁烷溶液。将反应室温搅拌1小时。真空去除溶剂，以1∶1水∶甲醇洗涤，产生70毫克灰白色粉状的所需产物。
MS(APCI)，m/z 394.1(M+1)。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)3.92(s，2H)，5.21(s，2H)，7.24-7.39(m，9H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80-7.92(m，4H)，8.10(s，2H)，8.58(s，1H)。
实施例213-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺 将制备例7所制得的化合物(227毫克，0.76毫摩尔)、2-甲氧基-吡啶-4-基-甲基胺(138毫克，1.0毫摩尔)及Mukaiyama试剂(256毫克，1.0毫摩尔)溶解在CHCl3(10毫升)中，加入Et3N(1毫升，过量)。将形成的溶液回流3小时，冷却至室温。溶液经快速层析纯化，产生白色固体的所需产物34毫克，63％。
MS(APCI)，m/z 419.2(M+1)。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)9.40(t，J＝5.9Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.69(S，1H)，8.28(dd，1H)，8.07(d，J＝5.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.19(t，J＝8.7Hz，1H)，6.91(d，J＝5.1Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.19(s，2H)，4.45(d，J＝5.9Hz，1H)，3.80(s，3H)。
实施例223-[(3，5-二氟-4-羟基)-苄基]-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮 向3-[(3，5-二氟-4-羟基)-苄基]-6-碘-3H-喹唑啉-4-酮(依制备例3的方法，但步骤2中使用(3，5-二氟-4-羟基)-苄基胺(0.3克，720毫摩尔)而制得)在6.5毫升DMF中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.381克，2.96毫摩尔)、3-苯基-1-丙炔(0.34克，2.9毫摩尔)、CuI(催化量)及Pd(PPh3)2Cl2(催化量)。将反应混合物在50℃加热4小时。将混合物以150毫升乙酸乙酯稀释，以3×100毫升水、1×100毫升盐水洗涤。有机层以MgSO4干燥且过滤。滤液真空浓缩。粗产物经快速层析纯化，产生225毫克纯淡黄色固体的所需产物。
MS(APCI)，m/z 403.1(M+1)。
N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)8.46(s，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.1-7.8(m，9H)，5.20(s，2H)，3.91(s，2H)。
实施例233-(3-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺步骤16-氯-3-(3-氟-苄基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮 起始物质6-氯-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(710毫克，3.92毫摩尔，根据J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1996，1，2221的方法制备)溶解于DMF(20毫升)中。依序加入Cs2CO3(1.66克，5.1毫摩尔)及3-氟苄基氯(737毫克，5.1毫摩尔)。反应室温搅拌过夜，倒入水中。使用CH2Cl2萃取之后，将有机层以H2O及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且过滤。去除溶剂之后，残留物经快速层析纯化，产生白色固体的产物。
MS(APCI)，m/z 290.0(M+1)。
N.M.R(CDCl3)1Hδ(ppm)8.92(s，1H)，8.10(d，J＝9.6Hz，2H)，7.0-7.4(s，5H)，5.17(m，2H)。
步骤23-(3-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸甲酯 将前述步骤1所制得的化合物(3.0克，1.07毫摩尔)与过量三乙胺及催化量的Pd(dppf)Cl2一起溶解于50毫升甲醇中。反应溶液倒入高压釜中，在100℃下在一氧化碳氛下加热4小时。反应冷却至室温并过滤。滤液真空浓缩，残留物在硅胶柱上使用1∶1己烷∶乙酸乙酯纯化，产生白色固体的所需产物(100％)。
MS(APCI)，m/z 314.0(M+1)。
N.M.R(CDCl3)1Hδ(ppm)9.24(s，1H)，8.95(sm，12H)，8.28(s，1H)，7.0-7.4(m，4H)，5.24(s，2H)，4.08(s，3H)。
步骤33-(3-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺 向3-甲氧基苄基胺(144毫克，1.05毫摩尔)在CH2Cl2中的0℃溶液中加入AlMe3(0.52毫升，1.05毫摩尔)。反应室温搅拌2小时。之后加入前述步骤2所制得的化合物(111毫克，0.35毫摩尔)在CH2Cl2中的溶液，并将形成的反应室温搅拌2小时，倒入水中。使用CH2Cl2萃取之后，有机层以H2O及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且过滤。去除溶剂之后，残留物经快速层析纯化，产生白色固体的产物。
MS(APCI)，m/z 419.1(M+1)。
N.M.R(CDCl3)1Hδ(ppm)9.40(t，1H)，9.09(s，1H)，8.76(s，1H)，8.54(s，1H)，6.7-7.4(m，11H)，5.22(s，2H)，4.45(d，J＝6.6Hz，1H)，3.67(s，3H)。
实施例243-(3-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺 该化合物是根据实施例23的方法在步骤3中使用4-甲氧基苄基胺而制得。
MS(APCI)，m/z 419.1(M+1)。
N.M.R(CDCl3)1Hδ(ppm)9.40(t，1H)，9.09(s，1H)，8.76(s，1H)，8.54(s，1H)，7.0-7.4(m，9H)，6.80(d，J＝1.6Hz，2H)，5.22(s，2H)，4.45(d，J＝6.6Hz，1H)，3.67(s，3H)。
实施例254-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1，2-二烯基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸 将0.105克(0.257毫摩尔)实施例9化合物溶解于25毫升90％四氢呋喃10％水中。加入10当量氢氧化锂。将反应溶液回流3小时，加入200毫升乙酸乙酯，使用浓HCl酸化，该溶液以2×200毫升水及1×100毫升盐水洗涤。有机层以MgSO4干燥且浓缩。残留物在硅胶柱上使用95％乙酸乙酯5％MeOH纯化，产生30毫克淡黄色粉末的产物。
MS(APCI)，m/z 481.2(M+1)N.M.R(DMSO-d6)1Hδ(ppm)5.23(s，2H)，6.90(d，J＝6.6Hz，1H)，7.02(d，J＝6.6Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.33(d，J＝4.1，4H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.53(s，1H)。
实施例26至71这些化合物是根据制备例5及实施例8所述的方法，使用对应的物质及试剂制得。
26.4-{6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，27.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，28.4-{6-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，29.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，30.4-[4-氧代-6-(3-吡啶-4-基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸31.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-(3-吡啶-4-基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，32.4-[4-氧代-6-(3-吡啶-3-基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸33.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-(3-吡啶-3-基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，34.4-{6-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，35.6-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-3-(4-甲磺酰基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮，36.4-{6-[3-(3-氟-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，37.6-[3-(3-氟-苯基)-丙-1-炔基]-3-(4-甲磺酰基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮，38.4-{6-[3-(4-氯-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，39.6-[3-(4-氯-苯基)-丙-1-炔基]-3-(4-甲磺酰基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮，
40.4-{6-[3-(3-氯-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，41.6-[3-(3-氯-苯基)-丙-1-炔基]-3-(4-甲磺酰基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮，42.4-{6-[3-(4-溴-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，43.6-[3-(4-溴-苯基)-丙-1-炔基]-3-(4-甲磺酰基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮，44.4-{6-[3-(3-溴-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，45.6-[3-(3-溴-苯基)-丙-1-炔基]-3-(4-甲磺酰基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮，46.4-{6-[3-(4-硝基-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，47.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-[3-(4-硝基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，48.4-{6-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，49.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，50.4-{6-[3-(4-甲基硫基-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，51.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-[3-(4-甲基硫基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，52.4-{6-[3-(3-甲基硫基-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，53.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-[3-(3-甲基硫基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，54.4-[4-氧代-6-(3-对甲苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸，55.3-[4-甲磺酰基-苄基)-6-(3-对甲苯基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，56.4-[4-氧代-6-(3-间甲苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸，57.3-[4-甲磺酰基-苄基)-6-(3-间甲苯基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，58.4-[6-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸，59.4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯磺酰胺，
60.4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，61.3-(3-氯-苄基)-6-(4-苯基-丁-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，62.3-(3-氯-苄基)-6-(3-苯基-丁-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，63.4-[4-氧代-6-(3-吡唑-1-基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸，64.6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苄基]-3H-喹唑啉-4-酮，65.3-(3，4-二氟-苄基)-6-[3-(吡啶-4-基氧)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，66.3-(3，4-二氟-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，67.N-{4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯基}-乙酰胺，68.3-(3，4-二氟-苄基)-6-(3-苯基-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，69.3-(4-乙酰基-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，70.6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3-吡啶-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮，71.6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3-吡啶-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮，实施例72至103这些化合物是根据制备例6及实施例11中记载的方法，使用对应的物质及试剂制得。
72.4-{6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，73.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮，74.4-{6-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，75.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮，76.4-[4-氧代-6-(3-吡啶-4-基-丙-1-炔基)-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，77.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-(3-吡啶-4-基-丙-1-炔基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮，78.4-[4-氧代-6-(3-吡啶-3-基-丙-1-炔基)-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，79.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-(3-吡啶-3-基-丙-1-炔基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮，80.4-{6-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，81.6-[3-(4-氟-苯基)-丙-1-炔基]-3-(4-甲磺酰基-苄基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮82.4-{6-[3-(3-氟-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，83.6-[3-(3-氟-苯基)-丙-1-炔基]-3-(4-甲磺酰基-苄基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮84.4-{6-[3-(4-氯-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，85.6-[3-(4-氯-苯基)-丙-1-炔基]-3-(4-甲磺酰基-苄基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮86.4-{6-[3-(3-氯-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，87.6-[3-(3-氯-苯基)-丙-1-炔基]-3-(4-甲磺酰基-苄基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮88.4-{6-[3-(4-溴-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，89.6-[3-(4-溴-苯基)-丙-1-炔基]-3-(4-甲磺酰基-苄基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮90.4-{6-[3-(3-溴-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，91.6-[3-(3-溴-苯基)-丙-1-炔基]-3-(4-甲磺酰基-苄基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮92.4-{6-[3-(4-硝基-苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，93.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-[3-(4-硝基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮，
94.4-{6-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，95.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙-1-炔基]-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮，96.4-{6-[3-(4-甲基硫基-苄基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，97.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-[3-(4-甲基硫基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮，98.4-{6-[3-(3-甲基硫基-苄基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，99.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-[3-(3-甲基硫基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮，100.4-[4-氧代-6-(3-对甲苯基-丙-1-炔基)-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，101.3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-(3-对甲苯基-丙-1-炔基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮，102.4-[4-氧代-6-(3-间甲苯基-丙-1-炔基)-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基}-苯甲酸，103.及3-(4-甲磺酰基-苄基)-6-(3-间甲苯基-丙-1-炔基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
实施例104及105这些化合物是根据实施例14及21所述的方法，使用对应的物质及试剂制得。
104.3-(3，4-二氟-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，105.3-(3，4-二氟-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺。
本发明化合物的药理学研究实施例106本发明MMP-13抑制剂化合物的体外活性的评价本发明通式(I)化合物对基质金属蛋白酶-13的抑制活性是通过由测试本发明化合物抑制MMP-13对肽底物的蛋白酶解的能力而评价。测试中所使用的肽底物为下列肽Ac-Pro-Leu-Gly-thioester-Leu-Leu-Gly-OEt。
本发明通式(I)化合物的抑制活性以IC50值表示，其为抑制研究的基质金属蛋白酶活性50％的抑制剂浓度。进行此试验时，制备100微升体积的反应介质，其含有50mM HEPES缓冲液、10mM CaCl2及1mM 5，5′-二硫基双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)及100μM的底物，pH调至7.0。
将渐增浓度抑制化合物的2.0％DMSO溶液以及2.5nM的人MMP-13催化功能部位加入到试样中。试样中所含的抑制剂浓度为100μM至0.5nM。底物肽的酶解测定使用读取微量滴定板的光谱仪，在实验室温度下，于405纳米下测量吸光度而检测，该测量连续地进行10至15分钟。该IC50值从曲线计算得出，其中相对于对照组的催化活性百分比显示在X-轴，而抑制剂浓度显示在Y-轴。
实施例1至10、14至19、21、23至25、58至60、62、64至71、104、105的化合物对MMP-13的IC50值皆低于1μM。
前述抑制MMP-13的试验进行改进并用于测定通式(I)化合物抑制基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12及MMP-14的能力。所得结果显示本发明化合物对MMP-13的IC50值通常具有约较相同化合物对其他试验基质金属蛋白酶的IC50值低约100倍。
权利要求
1.一种具有通式(I)的化合物 其中●X1、X2及X3各自独立地表示氮原子或基团-CR3，其中R3表示选自氢、(C1-C6)烷基、氨基、单(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、羟基、(C1-C6)烷氧基及卤素的基团，条件为基团X1、X2及X3中至多两个同时表示氮原子，●G1表示选自通式(i/a)及(i/b)的基团 其中-编号2的碳原子与环中的基团N-R1相连，-R4及R5各自独立地相同或不同，且表示选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、环烷基、环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂环烷基及杂环烷基(C1-C6)烷基的基团，-R6表示选自下列的基团√氢、三氟甲基、OR7、NR7R8，其中R7及R8各自独立地相同或不同，且表示氢或(C1-C6)烷基，√(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂环烷基及杂环烷基(C1-C6)烷基，这些基团任选经一或多个基团所取代，所述基团可各自独立地相同或不同，且选自卤素、氨基、单(C1-C6)烷基胺基、各烷基部分各自独立地相同或不同的二(C1-C6)烷基胺基、氰基、三卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基、-C(＝O)OR7、-OR7及-SR7，其中R7如上定义，●G2是选自碳-碳三键、-CH＝C＝CH-、C＝O、C＝S、S(O)n1的基团，其中n1表示由0至2且包括0及2的整数，及通式(i/c)的基团 其中编号1的碳原子连接通式(I)化合物的双环，Y1表示选自氧、硫、-NH及-N(C1-C6)烷基的基团，且Y2是选自氧、硫、-NH及-N(C1-C6)烷基的基团，●n表示由0至6且包括0及6的整数，●Z1表示-CR9R10，其中R9及R10各自独立地相同或不同，且表示选自氢、(C1-C6)烷基、三卤代(C1-C6)烷基、卤素、-OR7、-SR7及-C(＝O)OR7，其中R7如前文定义，胺基、单(C1-C6)烷基胺基、其中各烷基部分相同或不同的二(C1-C6)烷基胺基的基团，且-其中当n大于或等于2时，烃链Z1任选含有一至两个独立或共轭的多键，-且/或其中当n大于或等于2时，-CR9R10之一可任选由选自氧、其中n1如前文定义的S(O)n1、-NH及-N(C1-C6)烷基的基团所替换，●A表示选自芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基的基团，这些基团为5-或6-员单环或由两个5-或6-员单环组成的双环，●R1表示选自下列的基团-氢，-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基，这些基团可任选经一或多个基团所取代，所述的取代基可各自独立地相同或不同，且选自胺基、氰基、三卤代(C1-C6)烷基、环烷基、-C(＝O)NR7R8、-C(＝O)OR8、OR8、SR8的基团，其中R7及R8可各自独立地相同或不同，且表示氢或(C1-C6)烷基，-及通式(i/d)的基团 √其中p为由0至8且包括0及8的整数，√Z2表示-CR11R12，其中R11及R12各自独立地相同或不同，且表示选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、三卤代(C1-C6)烷基、卤素、氨基、OR7、SR7及-C(＝O)OR7的基团，其中R7表示氢或(C1-C6)烷基，且-其中当p大于或等于2时，烃链Z2任选含有一至两个独立或共轭的多键，-且/或其中当n大于或等于2时，-CR11R12之一可任选由选自氧、其中n1如前文定义的S(O)n1、-NH、-N(C1-C6)烷基及羰基的基团所替换，√B表示选自芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基的基团，这些基团为5-或6-员单环或由两个5-或6-员单环组成的双环，√q为由0至7且包含0及7的整数，√基团G3各自独立地相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CH2)kNR13R14、-N(R13)C(＝O)R14、-N(R13)C(＝O)OR14、-N(R13)SO2R14、-N(SO2R13)2、-OR13、-S(O)k1R13、-SO2-N(R13)-(CH2)k2-NR14R15、-(CH2)kSO2NR13R14、-X4(CH2)kC(＝O)OR13、-(CH2)kC(＝O)OR13、-C(＝O)O-(CH2)k2-NR13R14、-C(＝O)O-(CH2)k2-C(＝O)OR16、-X4(CH2)kC(＝O)NR13R14、-(CH2)kC(＝O)NR13R14、-R17-C(＝O)OR13、-X5-R18及-C(＝O)-R19-NR13R14，其中-X4表示选自氧原子、任选被一或两个氧原子所取代的硫原子、被氢原子或(C1-C6)烷基所取代的氮原子的基团，-k为由0至3且包括0及3的整数，-k1为由0至2且包括0及2的整数，-k2为由1至4且包括1及4的整数，-R13、R14及R15各自独立地相同或不同，且选自氢及(C1-C6)烷基，-R16表示选自(C1-C6)烷基、-R19-NR13R14、-R19-NR13-C(＝O)-R19-NR14R15及-C(＝O)O-R19-NR13R14的基团，其中R19表示直链或支链(C1-C6)亚烷基，且R13、R14及R15如前文定义，-R17表示(C3-C6)环烷基，-X5表示选自单键、-CH2-、氧原子、任选经一或两个氧原子所取代的硫原子及经氢原子或(C1-C6)烷基所取代的氮原子的基团，-R18表示选自下列的基团o5或6-员单环芳基、杂芳基，其任选经一或多个基团所取代，所述的取代基可相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、羟基、氰基、四唑基、氨基及-C(＝O)OR7，其中R7表示氢或(C1-C6)烷基，o5-或6-员单环环烷基、杂环烷基，其任选经一或多个基团所取代，所述的取代基可相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、羟基、氧代、氰基、四唑基、氨基及-C(＝O)OR7，其中R7表示氢或(C1-C6)烷基，●m为由0至7且包括0及7的整数，●基团R2各自独立地相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、-CN、NO2、SCF3、-CF3、-OCF3、-NR7R8、-OR8、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-(CH2)kSO2NR7R8、-X7(CH2)kC(＝O)OR8、-(CH2)kC(＝O)OR8、-X7(CH2)kC(＝)NR7R8、-(CH2)kC(＝)NR7R8及-X8-R20其中-X7表示选自氧、任选经一或两个氧原子所取代的硫及经氢或(C1-C6)烷基所取代的氮的基团，-k为0至3且包括0及3的整数，-R7及R8各自独立地相同或不同，且选自氢及(C1-C6)烷基，-X8表示选自单键、-CH2、氧原子、任选经一或两个氧原子所取代的硫原子及经氢原子或(C1-C6)烷基所取代的氮原子的基团，-R20表示5-或6-员单环芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其任选经一或多个基团所取代，所述的取代基可相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、羟基及氨基，且当该环为杂环时，其包含1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，任选地，其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐，在说明书没有记载时，应该理解为-芳基表示含有5至10个碳原子的芳族单环或双环系统，在为双环系统的情况下，则其中一环具有芳族性，另一环可为芳族性的或被部分氢化，-杂芳基表示前述芳基，其中1至4个碳原子被1至4个选自氧、硫及氮的杂原子所置换，-环烷基表示含有3至10个碳原子的单环或双环系统，此系统是饱和的或部分不饱和的，但不具有芳族性，-且杂环烷基表示前述环烷基，其中1至4个碳原子由1至4个选自氧、硫及氮的杂原子所置换。
2.如权利要求1的化合物，其中●G2表示选自C＝O、C＝S、S(O)n1的基团，其中n1表示由0至2且包括0及2的整数，或下式(i/c)的基团 其中编号1的碳原子是连接通式(I)的化合物的双环，Y1表示选自氧、硫、-NH及-N(C1-C6)烷基的基团，且Y2表示选自氧、硫、-NH及-N(C1-C6)烷基的基团，●X1、X2、X3、G1、n、Z1、A、R1、m及R2如通式(I)中定义，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
3.如权利要求1的化合物，其中●G2表示碳-碳三键，●n表示由1至6且包括1及6的整数，●X1、X2、X3、G1、Z1、A、R1、m及R2如通式(I)中定义，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
4.如权利要求1的化合物，其中●G2表示碳-碳三键，●n为0，●Z1不存在，●A表示选自杂芳基、环烷基、杂环烷基的基团，这些基团是5-或6-员单环或由两个5-或6-员单环组成的双环，●X1、X2、X3、G1、R1、m及R2如通式(I)中定义，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
5.如权利要求1的化合物，其中●G2表示碳-碳三键，●n为0，●Z1不存在，●A表示苯基，●R1表示氢原子或通式(i/d)的基团 √其中p为由0至8且包括0及8的整数，√Z2表示-CR11R12，其中R11及R12各自独立地相同或不同，且表示选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、三卤代(C1-C6)烷基、卤素、氨基、OR7、SR7及-C(＝O)OR7的基团，其中R7表示氢或(C1-C6)烷基，且-其中当p大于或等于2时，烃链Z2任选含有一或两个独立或共轭的多键，-且/或其中当n大于或等于2时，-CR11R12之一可任选由选自氧、其中n1如前文定义的S(O)n1、-NH、-N(C1-C6)烷基及羰基的基团所置换，√B表示苯基，√q为由1至7且包含1至7的整数，√基团G3可相同或不同，且选自-(CH2)kNR13R14、-N(R13)C(＝O)OR14、-N(R13)SO2R14、-N(SO2R13)2、-S(O)kR13、-SO2-N(R13)-(CH2)k2-NR14R15、-(CH2)kSO2NR13R14、-X4(CH2)kC(＝O)OR13、-(CH2)kC(＝O)OR13、-C(＝O)O-(CH2)k2-NR13R14、-C(＝O)O-(CH2)k2-C(＝O)OR16、-X4(CH2)kC(＝O)NR13R14、-(CH2)kC(＝O)NR13R14、-R17-C(＝O)OR13、-X5-R18、-C(＝O)-R19-NR13R14及-X6-R21其中-X4表示选自氧原子、任选经一或两个氧原子所取代的硫原子、经氢原子或(C1-C6)烷基所取代的氮原子的基团，-k为由0至3且包括0及3的整数，-k1为由1至2且包括1及2的整数，-k2为由1至4且包括1及4的整数，-R13、R14及R15各自独立地相同或不同，且选自氢及(C1-C6)烷基，-R16表示选自(C1-C6)烷基、-R19-NR13R14、-R19-NR13-C(＝O)-R19-NR14R15及-C(＝O)O-R19-NR13R14的基团，其中R19表示直链或支链(C1-C6)亚烷基，且R13、R14及R15如前文定义，-R17表示(C3-C6)环烷基，-X5表示选自单键、-CH2-、氧原子、任选经一或两个氧原子所取代的硫原子及经氢原子或(C1-C6)烷基所取代的氮原子的基团，-R18表示选自杂芳基、环烷基、杂环烷基的基团，这些基团为5或6-员单环或由两个5-或6-员单环组成的双环，其任选经一或多个基团所取代，所述的取代基各自独立地相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、羟基、氧代、氰基、四唑基、氨基及-C(＝O)OR7，其中R7表示氢或(C1-C6)烷基，-X6表示选自-CH2-、任选经一或两个氧原子所取代的硫原子及经氢原子或(C1-C6)烷基所取代的氮原子的基团，-R21表示任选经一或多个基团所取代的苯基，所述的取代基可各自独立地相同或不同，且选自(C1-C6)烷基、卤素、羟基、氰基、四唑基、氨基及-C(＝O)OR7，其中R7表示氢或(C1-C6)烷基，·且X1、X2、X3、G1、m及R2如通式(I)中定义，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
6.如权利要求1的化合物，其中R1表示通式(i/d)的基团 其中Z2、p、B、G3及q如通式(I)化合物中定义，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
7.如权利要求6的化合物，其中Z2表示-CR11R12，其中R11及R12表示氢原子，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
8.如权利要求6的化合物，其中p为1，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
9.如权利要求6的化合物，其中B表示苯基，q等于0或1，且G3，当其存在时表示选自OR13、卤素、S(O)k1R13及(CH2)kC(＝O)OR13的基团，其中R13表示氢原子或(C1-C6)烷基，k为0，且k1为2，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
10.如权利要求1的化合物，其中G1表示通式(i/a)的基团，其中R4表示氢原子或甲基，或通式(i/b)的基团，其中R4及R5相同且各表示氢原子或甲基，且R6表示氢原子或甲基，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
11.如权利要求1的化合物，其中X1表示基团-CR3，其中R3表示氢原子，X2表示氮原子或基团-CR3，其中R3表示氢原子，且X3表示基团-CR3，其中R3表示氢原子，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
12.如权利要求1的化合物，其中G2表示碳-碳三键或通式(i/a)的基团，其中Y1表示氧原子，且Y2表示基团-NH，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
13.如权利要求1的化合物，其中Z1表示-CR9R10，其中R9及R10各自表示氢原子，且n为1，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
14.如权利要求1的化合物，其中A表示选自苯基及吡啶基的基团，m为0或1，且R2表示(C1-C6)烷氧基或氢原子的化合物，任选地其消旋形式、其异构体、其N-氧化物及其可药用的盐。
15.如权利要求1的化合物，其是选自3-(4-甲氧基-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基苄基酰胺3-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基苄基酰胺，盐酸盐3-(4-甲氧基-苄基)-1-甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基苄基酰胺3-(4-甲氧基-苄基)-1，2，2-三甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基苄基酰胺4-[6-(4-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸4-[6-(4-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸甲酯4-[6-(4-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸3-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基苄基酰胺3-(4-甲磺酰基)-苄基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基苄基酰胺4-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄基]-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺4-[6-(3-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸3-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺3-(3-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺3-(3-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺3-(3，4-二氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺及3-(3，4-二氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺
16.如权利要求1的化合物，其是选自3-(4-氟苄基)-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸甲酯，4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸，3-(4-氟苄基)-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮，4-[6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]苯甲酸甲酯，4-[6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]苯甲酸，4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸，4-{6-[3-(4-甲氧基苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酰胺，3-[(3，5-二氟-4-羟基)-苄基]-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮4-[6-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸，4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯磺酰胺，4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，3-(3-氯-苄基)-6-(4-苯基-丁-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，3-(3-氯-苄基)-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，4-[4-氧代-6-(3-吡唑-1-基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸，6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苄基]-3H-喹唑啉-4-酮，3-(3，4-二氟-苄基)-6-[3-(吡啶-4-基氧)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，3-(3，4-二氟-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，N-{4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯基}-乙酰胺，3-(3，4-二氟-苄基)-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3H-喹唑啉-4-酮，3-(4-乙酰基-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮，6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3-吡啶-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮及6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3-吡啶-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮。
17.如权利要求1的化合物，其是选自4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸甲酯4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸4-[6-(3-甲氧基-苄基胺基甲酰基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸4-{6-[3-(4-甲氧基苯基)-丙-1-炔基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸3-(3-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺3-(3-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺4-[6-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯磺酰胺4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苄基]-3H-喹唑啉-4-酮3-(3，4-二氟-苄基)-6-[3-(吡啶-4-基氧)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮3-(3，4-二氟-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮N-{4-[4-氧代-6-(3-苯基-丙-1-炔基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯基}-乙酰胺3-(4-乙酰基-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3H-喹唑啉-4-酮6-(3-苯基-丙-1-炔基)-3-吡啶-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮及6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-炔基]-3-吡啶-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮。
18.一种制备如权利要求1的化合物的方法，其使用通式(II)化合物以作为起始物质 其中X1、X2、X3及Y1是具有与权利要求1的通式(I)化合物中相同的定义，且T表示基团(C1-C6)烷基，通式(II)化合物使用通式(III)化合物进行处理 其中Z1、Y2、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义，通过在二异丙基乙胺及溶剂存在下，以活化剂活化该酸功能，产生通式(IV)的化合物 其中X1、X2、X3、Y1、T、Z1、Y2、R2、A、n及m如前文定义，通式(IV)化合物中酯基经水解，所得的化合物在碱及通式R1-NH2(其中R1如通式(I)化合物中定义)的伯胺存在下以活化剂处理，产生通式(V)化合物 其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Z1、R2、R1、A、n及m如前文定义，该通式(V)化合物是经下列方式处理●在加热条件下，使用原甲酸三乙酯处理，产生通式(I/a)的化合物，其是通式(I)的特例 其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Z1、R2、R1、A、n及m如前文定义，●或在加热条件下，在酸存在下，以通式(VI)化合物处理 其中R4具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/b)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Z1、R2、R1、R4、A、n及m如前文定义，●或在碱性条件下使用通式(VII)化合物处理 其中R4及R5具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/c)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Z1、R2、R1、R4、R5、A、n及m如前文定义，该通式(I/c)化合物任选在通式(VIII)化合物存在下，使用氢化物处理R6-Hal (VIII)其中R6具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/d)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Z1、R2、R1、R4、R5、R6、A、n及m如前文定义，通式(I/a)、(I/b)、(I/c)及(I/d)的化合物构成部分本发明化合物，其视需要根据常规纯化技术进行纯化，视需要根据常规分离技术分离成不同的异构体，且视需要使用可药用的酸或碱转化成加成盐或转化成其N-氧化物。
19.一种制备权利要求1的化合物的方法，其使用通式(X)化合物作为起始物质 其中X1、X2及X3具有与通式(I)化合物中相同的定义，且Hal表示卤原子，该通式(X)化合物在第一步骤中使用光气的衍生物处理，以产生通式(XI)的化合物 其中X1、X2、X3及Hal如前文定义，该通式(XI)化合物在碱性介质中使用通式R1-NH的伯胺(其中R1具有与通式(I)化合物中相同的定义)进行处理，产生通式(XII)的化合物 其中X1、X2、X3、R1及Hal如前文定义，该通式(XII)化合物按照以下方式处理●在加热条件下使用原甲酸三乙酯处理，以产生通式(XIII/a)的化合物 其中X1、X2、X3、R1及Hal如前文定义，●或在加热条件下，在酸存在下，使用通式(VI)化合物进行处理 其中R4具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(XIII/b)的化合物 其中X1、X2、X3、Hal、R1及R4如前文定义，●或在碱性条件下使用通式(VII)化合物处理 其中R4及R5具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(XIII/c)的化合物 其中X1、X2、X3、Hal、R1、R4及R5如前文定义，该通式(XIII/c)的化合物任选在通式(XIII)化合物存在下，使用氢化物处理R6-Hal (VIII)其中R6具有与通式(I)化合物中相同的定义，且Hal为卤素，产生通式(XIII/b)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中X1、X2、X3、Hal、R1、R4、R5及R6如前文定义，通式(XIII/a)、(XIII/b)、(XIII/c)及(XIII/d)的化合物构成通式(XIII/e)的化合物 其中X1、X2、X3、Hal、R1及G1如式(I)化合物中定义，该通式(XIII/e)化合物在经钯催化炔基化条件下，使用通式(XIV)化合物进行处理 其中Z1、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/e)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中X1、X2、X3、R1、G1、Z1、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义，通式(I/e)化合物构成部分本发明化合物，其是视需要根据常规纯化技术进行纯化，视需要根据常规分离技术分离成不同的异构体，且视需要使用可药用的酸或碱转化成加成盐或转化成其N-氧化物。
20.一种制备权利要求1的化合物的方法，其使用通式(XIII/e)化合物作为起始物质 其中X1、X2、X3、R1及G1如通式(I)化合物中定义，且Hal为卤原子，通式(XIII/e)化合物在二氯双(三苯膦)钯、碘化铜及N，N′-二异丙基乙胺存在下，在二甲基甲酰胺中，缩合至通式(XV)的化合物上 其中Z1、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/e)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中X1、X2、X3、R1、G1、Z1、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义。
21.一种制备权利要求1的化合物的方法，其使用通式(XIII/e)化合物作为起始物质 其中X1、X2、X3、R1及G1如通式(I)化合物中定义，且Hal为卤原子，通式(XIII/e)的化合物在碱介质中，在质子性溶剂如甲醇及催化量钯存在下，与一氧化碳反应，产生通式(XVI)的化合物 其中X1、X2、X3、R1及G1如通式(I)化合物中定义，通式(XVI)化合物在碱性介质中水解，产生通式(XVII)的化合物 其中X1、X2、X3、R1及G1如通式(I)化合物中定义，通式(XVII)的化合物在碱性介质中，在Mukayama试剂存在下，缩合至通式(XVIII)化合物上 其中Z1、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/f)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中X1、X2、X3、Z1、R2、R1、A、n及m是如前文所定义，通式(I/f)的化合物构成部分本发明化合物，其是视需要根据常规纯化技术进行纯化，视需要根据常规分离技术分离成不同的异构体，且视需要使用可药用的酸或碱转化成加成盐或转化成其N-氧化物。
22.一种制备权利要求1的化合物的方法，其使用通式(XIX)化合物作为起始物质 其中Hal表示卤原子，通式(XIX)化合物在甲脒存在下，在极性溶剂存在下进行反应，产生通式(XX)的化合物 其中Hal如前文定义通式(XX)的化合物在碱性介质中，使用通式R1-Hal化合物(其中R1如通式(I)化合物中定义，且Hal表示卤原子)处理，产生通式(XXI)的化合物 其中Hal及R1如前文定义，通式(XXI)的化合物在碱性介质中，在醇溶剂及催化量钯存在下，与一氧化碳进行反应，产生通式(XXII)的化合物 其中R1如前文定义，通式(XXII)的化合物在三甲基铝存在下，与通式(XVIII)的化合物缩合 其中Z1、R2、A、n及m具有与通式(I)化合物中相同的定义，产生通式(I/g)的化合物，其为通式(I)化合物的特例 其中Z1、R2、R1、A、n及m是如前定义，通式(I/g)的化合物构成部分本发明化合物，其是视需要根据常规纯化技术进行纯化，视需要根据常规分离技术分离成不同的异构体，且视需要使用可药用的酸或碱转化成加成盐或转化成其N-氧化物。
23.一种治疗患有疾病的生命体的方法，其中涉及第13型基质金属蛋白酶的抑制，所述方法包括对生命体施用有效舒缓该病况量的权利要求1的化合物的步骤。
24.一种治疗患有疾病的生命体的方法，所述方法包括对生命体施用有效舒缓该病况量的权利要求1的化合物的步骤，所述疾病选自关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周病、炎性肠病、牛皮癣、多发性硬化症、心功能不全、动脉硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺疾、与年龄有关的黄斑变性及癌症。
25.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1的化合物以作为活性成分，此成分是单独使用或与一或多种可药用赋形剂或载体结合使用。
26.一种用于权利要求23方法的药物组合物，其包含有效量的如权利要求1的化合物以作为活性成分以及一或多种可药用的赋形剂或载体。
27.一种用于权利要求23方法的药物组合物，其包含有效量的权利要求16的化合物以作为活性成分，以及一或多种可药用的赋形剂或载体。
28.一种用于权利要求23方法的药物组合物，其包含有效量的权利要求17的化合物以作为活性成分，以及一或多种可药用的赋形剂或载体。
29.权利要求1的化合物在制备用于治疗疾病的医药产品中的用途，所述的疾病治疗涉及第13型基质金属蛋白酶的抑制。
30.权利要求29的用途，其中所述疾病为关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周病、炎性肠病、牛皮癣、多发性硬化症、心功能不全、动脉硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺疾、与年龄有关的黄斑变性及癌症。
31.权利要求30的用途，其中该疾病为关节炎。
32.权利要求30的用途，其中该疾病为骨关节炎。
33.权利要求30的用途，其中该疾病为风湿性关节炎。
全文摘要
一种选自通式(I)的化合物，其中X
文档编号C07D401/12GK1738806SQ03804875
公开日2006年2月22日 申请日期2003年3月6日 优先权日2002年3月8日
发明者伯纳德·高迪利尔, 亨利·雅各贝利, 凯瑟琳·科斯特兰, 杰克·李, 岳文松 申请人:沃纳-兰伯特公司