专利名称：芳酰基－哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的新的N-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苄基-4-(喹啉甲酰基-氨基)-哌啶 其中Y是＝N-或＝N(O)-，当Y是＝N-时R是OH，当Y是＝N(O)-时R是H，环A是未取代的或被选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基和三氟甲基的取代基单取代或多取代，条件是当R是OH且Y是＝N-时，环A不是未取代的；还涉及其用途、其制备方法和包含本发明化合物的药物组合物。
由于本发明的化合物具有至少两个光学活性碳原子，因此它们可以以立体异构体、立体异构体混合物形式和(基本上)纯的非对映异构体形式存在。本发明还涉及相应的立体异构体。
优选的是其中的环A是取代的环的式I化合物。
除非另外定义，否则上下文中所用的通用术语具有以下给出的含义。
术语“低级”是指所定义的基团和化合物各自含有1至7个且包括7个碳原子，优选含有1至4个且包括4个碳原子。
低级烷基有例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或相应的戊基、己基或庚基。优选C1-C4烷基。
低级烷氧基有例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或相应的戊氧基、己氧基或庚氧基。优选C1-C4烷氧基。
卤素特别是原子序数不超过35且包括35的卤素，即氟、氯或溴，也包括碘。优选氯。
P物质是一种天然存在的速激肽家族的十一肽。其在哺乳动物中产生，在药理学上作为神经肽发挥作用。P物质在多种病症中发挥重要作用，例如其不仅在疼痛病症、偏头痛和某些中枢神经系统病症如焦虑状态、呕吐、精神分裂症和抑郁症中以及在某些运动障碍如帕金森病中发挥重要作用，而且在炎性疾病如类风湿性关节炎、虹膜炎和结膜炎中、在呼吸器官疾病如哮喘和慢性支气管炎中、在胃肠系统疾病如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎中以及在高血压中发挥重要作用。
一直在进行大量工作，旨在推动P物质拮抗剂领域的发展，例如，发现具有广谱作用、表现出突出的体内活性和增加的生物利用度以及改善的化学稳定性的合适的P物质拮抗剂。
大量药理学研究已证明本发明的化合物在特别优选的程度上拮抗P物质，因此可抑制P物质引起的症状。
P物质拮抗作用可以(如以下所示)用本领域技术人员公知的方法被证明。在体外和体内均观察到了所述作用。例如，P物质引起的人星形细胞瘤细胞中的磷酸肌醇的形成在体外被式I和式IA化合物所拮抗。发现IC50值为从约1nmol起。测定该抑制作用的合适的试验模型有例如Lee，C.M.等在J.Neurochem.59，406-414(1992)中所述的方法。
另外，在根据H.Bittiger，Ciba Foundation Symposium91，196-199(1982)进行的放射性受体测定中，3H-P物质与牛视网膜的结合被抑制，IC50值为从约1nmol起。例如，对于实施例1和实施例2的目标化合物，获得了以下约10nM的体外值。
通过i.c.v.施用P物质甲酯使沙鼠产生行为变化。经口施用式I和式IA化合物及其盐后，可在体内抑制该作用。其被A.Vassout等在1990年于Worchester，Mass.举行的“P物质和相关肽细胞和分子生理学”会议上提出。在该方法中，获得的ED50值为从约0.1mg/kg p.o.起，证明了它们在治疗中枢神经系统病症中的有用性。
在体内，使用Lundberg等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80，1120-1124中的实验方法，式I和式IA化合物及其盐在从约1.0mg/kg i.v.起的剂量下抑制豚鼠迷走神经引起的支气管痉挛，这证明它们适合用于治疗哮喘。
因此，本发明所制备的式I和式IA的P物质拮抗剂及其可药用的盐非常适合用于治疗上文所述的病理症状。
本发明还涉及通过施用治疗有效量的式I或式IA化合物来治疗由P物质引起的病症的方法。
本发明还涉及式I或式IA化合物在制备治疗由P物质引起的病症的药物中的用途。
本发明还涉及式I或式IA化合物作为生物化学工具的用途，例如用于鉴别和可能时描述其它有效的P物质拮抗剂。
本发明特别涉及式IA的化合物 其中Y和R如以上所定义，Z是氢、卤素或硝基，条件是当R是OH且Y是＝N-时，Z不是H。
本发明尤其涉及其中Y和R如以上所定义且Z是卤素如氯的式IA化合物。
本发明特别涉及实施例中提到的式I化合物。
本发明还涉及制备本发明的化合物的方法。这些方法包括氧化式II化合物
以及如果需要，通过处理分离可得到的异构体混合物和分离出所需的异构体。
式II化合物可以被氧化得到式I化合物；例如，在室温下用3-氯过苯甲酸氧化。
或者，其中R是OH且Y是＝N-的式I化合物可以通过连接相应的[(2R，4S)-4-氨基-2-(4-苄基-哌啶-1-基]-(3，5-双三氟甲基-苯基)-甲酮与2-羟基喹啉-4-甲酸来制备；例如如下文实施例2中所述来制备。
特别通过实施例来举例说明本发明，本发明还涉及实施例中提到的新化合物，并涉及其制备方法。
式I和式IA的化合物也可以以水合物形式被获得或者可以包含结晶所用的溶剂。
根据各组分间的物理化学差异，可通过已知方法将所得的非对映异构体混合物和外消旋物混合物拆分成纯的非对映异构体或外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来拆分。
也可以通过已知方法将所得的外消旋物拆分成光学对映体，例如通过用光学活性溶剂重结晶、借助于微生物或通过将所得的非对映异构体混合物或外消旋物与光学活性辅助化合物反应，例如根据式I和式IA化合物中存在的酸性基团、碱性基团或可被官能修饰的基团，与光学活性的酸、碱或光学活性的醇反应，生成非对映异构体盐或官能衍生物如酯的混合物，并将其拆分成非对映异构体，再用适宜的常规方法从非对映异构体中分离出所需的对映体。合适的碱、酸和醇的例子有光学活性的生物碱如士的宁、辛可宁或番木鳖碱，或D-或L-(1-苯基)乙胺、3-甲基哌啶、麻黄碱、苯丙胺和类似的合成可得的碱；光学活性的羧酸或磺酸如奎尼酸或D-或L-酒石酸、D-或L-二-O-甲苯甲酰基酒石酸、D-或L-苹果酸、D-或L-扁桃酸或D-或L-樟脑磺酸；或光学活性的醇如冰片或D-或L-(1-苯基)乙醇。
式I和式IA的新化合物可以例如以药物组合物形式使用，所述的药物组合物包含治疗有效量的活性成分，任选地以及适于经肠例如口服或经胃肠外施用的无机或有机的、固体或液体的、可药用的载体。可使用例如片剂或明胶胶囊剂，所述的片剂或明胶胶囊剂包含活性成分以及稀释剂例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或润滑剂例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。片剂还可以包含粘合剂例如硅酸铝镁、淀粉如玉米、小麦、米或竹芋淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及如果需要，崩解剂例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如藻酸钠，和/或泡腾混合物，或吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。式I和式IA的新化合物也可以以可胃肠外施用的组合物形式或以输液形式使用。所述的溶液优选为等张水溶液或混悬液，例如对于包含单独的或与载体例如甘露醇一起的冻干组合物，可在使用前制备成溶液或混悬液。药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。如果需要，所述的药物组合物可以包含另外的药理学活性物质，其通过本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法制备，其包含约0.1％至100％、尤其是约1％至约50％、对于冻干制剂高达100％的活性成分。
本发明还涉及式I和式IA化合物的用途，所述化合物优选为药物组合物形式。剂量可以取决于多种因素，例如施用方式、种属、年龄和/或个体状况。可施用的日剂量为对于口服施用，约0.25至约10mg/kg，对于体重约70kg的温血动物，日剂量优选为约20mg至约500mg。
以下实施例举例说明了本发明；温度以摄氏度给出，压力以毫巴给出。
实施例11-氧-喹啉-4-甲酸[(2R，4S)-1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺 在室温、搅拌下，向6.0g(9.68mMol)喹啉-4-甲酸[(2R，4S)-1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺(其合成如EP 707006 A中所述)在60ml CH2Cl2中的溶液中加入2.07g(10.2mMol)3-氯过苯甲酸(85％)。混合物变均匀后，将其保持在室温下18小时。将混合物依次用5％NaHSO3水溶液和10％ NaHCO3水溶液洗涤。有机相用K2CO3干燥并真空浓缩。粗产物用MeOH/H2O重结晶。产率4.9g，白色晶体。Mp.223-225℃。
MS(ES+)[M+1]+＝636和[M+23]+＝658。
实施例22-羟基-喹啉-4-甲酸[(2R，4S)-1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺
在室温下，向搅拌下的2.52g(13.32mMol)2-羟基喹啉-4-甲酸、2.7g(15.98mMol)HOBt(80％)、3.7ml(26.64mMol)三乙胺和3.8g(18.64mMol)DCC在50ml CH2Cl2中的混合物中加入12.3g(13.32mMol)[(2R，4S)-4-氨基-2-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-甲酮(其合成如EP707006 A中所述)。18小时后，将反应混合物用500ml THF稀释并通过烧结玻璃漏斗抽滤。将滤液用乙酸乙酯进一步稀释并用盐水洗涤3次。有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。产物用硅胶色谱法纯化，依次用EtOAc/CH2Cl2(2∶1)、EtOAc和EtOAc/THF(3∶1)洗脱。将产物混悬在己烷中并在60℃下搅拌过夜。将混合物过滤并干燥，得到6.2g白色晶体。M.p.222-224℃。+＝636和[M+23]+＝658。
实施例3每片含有50mg(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]喹啉-N-氧化物-4-甲酰胺的片剂可如下制备组合物(10000片)活性成分 500.0g乳糖 500.0g马铃薯淀粉 352.0g明胶 8.0g滑石粉 60.0g硬脂酸镁 10.0g二氧化硅(高度分散的) 20.0g乙醇 适量将活性成分与乳糖和292g马铃薯淀粉混合，混合物用明胶的乙醇溶液润湿并过筛制粒。干燥后，混合入剩余的马铃薯淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅并将混合物压制成片剂，每片重量为145.0mg，含有50.0mg活性成分；如果需要，片剂可以具有用于更精细地调节剂量的折断凹痕。
实施例4每片含有100mg(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-3-羟基-喹啉-4-甲酰胺的薄膜包衣片剂可如下制备组合物(1000片薄膜包衣片)活性成分 100.0g乳糖 100.0g玉米淀粉 70.0g滑石粉8.5g硬脂酸钙 1.5g羟丙基甲基纤维素 2.36g虫胶 0.64g水适量二氯甲烷 适量将活性成分、乳糖和40g玉米淀粉混合，用由15g玉米淀粉和水(加热)制备的淀粉糊润湿并制粒。将颗粒干燥，加入剩余的玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸钙并与颗粒混合。将混合物压制成片剂(重量280mg)，然后将其用羟丙基甲基纤维素和虫胶在二氯甲烷中的溶液包薄膜衣；薄膜包衣片的最终重量283mg。
实施例5含有100mg活性成分、例如(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-喹啉-N-氧化物-4-甲酰胺或其盐如盐酸盐的硬明胶胶囊剂可例如如下制备组合物(1000粒胶囊)活性成分100.0g乳糖250.0g微晶纤维素 30.0g
十二烷基硫酸钠 2.0g硬脂酸镁8.0g通过筛孔尺寸为0.2mm的筛将十二烷基硫酸钠加入冻干的活性成分中。将两种成分充分混合。然后，首先通过筛孔尺寸为0.6mm的筛加入乳糖，再用筛孔尺寸为0.9mm的筛加入微晶纤维素。然后将混合物再次充分混合10分钟。最后，通过筛孔尺寸为0.8mm的筛加入硬脂酸镁。再混合3分钟后，将所得的混合物填充入0号硬明胶胶囊，每个胶囊填充390mg。
权利要求
1.式(I)的化合物 其中Y是＝N-或＝N(O)-，当Y是＝N-时R是OH，当Y是＝N(O)-时R是H，环A是未取代的或被选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基和三氟甲基的取代基单取代或多取代，条件是当R是OH且Y是＝N-时，环A不是未取代的。
2.式IA的权利要求1的化合物 其中Y是＝N-或＝N(O)-，当Y是＝N-时R是OH，当Y是＝N(O)-时R是H，Z是氢、卤素或硝基，条件是当R是OH且Y是＝N-时，Z不是H。
3.式IA的权利要求2的化合物，其中Y是＝N-或＝N(O)-，当Y是＝N-时R是OH，当Y是＝N(O)-时R是H，且Z是卤素。
4.一种化合物，其选自(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-喹啉-N-氧化物-4-甲酰胺或其盐，和(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-3-羟基-喹啉-4-甲酰胺。
5.在治疗人或动物身体的方法中使用的权利要求1至4中任何一项的化合物。
6.包含权利要求1至4中任何一项的化合物的药物组合物。
7.权利要求1至4中任何一项的化合物在制备治疗由P物质引起的病症的药物组合物中的用途。
8.制备权利要求1至4中任何一项的化合物的方法，该方法包括氧化式II化合物 以及如果需要，通过处理分离可得到的异构体混合物和分离出所需的异构体。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的N－(3，5－双－三氟甲基－苯甲酰基)－2－苄基－4－(喹啉甲酰基氨基)－哌啶及其盐其中Y和R各自如以上所定义，环A是未取代的或被选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基和三氟甲基的取代基单取代或多取代；还涉及其用途、其制备方法和包含本发明化合物的药物组合物。
文档编号C07D401/12GK1681803SQ03821255
公开日2005年10月12日 申请日期2003年9月9日 优先权日2002年9月10日
发明者S·J·费恩施塔尔 申请人:诺瓦提斯公司