专利名称：具有crth2拮抗活性的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种作为药物的化合物，制备上述化合物的方法，包含上述化合物的组合物及它们在治疗和预防变应性疾病，例如哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎，和由作用于细胞上CRTH2受体的前列腺素D2(PGD2)介导的其他炎性疾病中的用途，其中所述细胞包括嗜酸性细胞、嗜碱粒细胞和Th2淋巴细胞。
PGD2是一种类花生酸，类花生酸是细胞响应局部组织损坏、正常刺激或非正常刺激或经细胞的激活途径合成的一类化学介质。类花生酸结合到身体各种组织的特异细胞表面受体上并在这些组织中介导各种效应。已知PGD2是由肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞产生的，并且在用抗原攻击的哮喘患者气道内探测到高浓度的PGD2(Murray等(1986)，N.Engl.J.Med.315800-804)。把PGD2滴注到气道中可以引发许多哮喘反应的特征，包括支气管收缩(Hardy等，(1984)N.Engl.J.Med.311209-213；Sampson等，(1997)Thorax 52513-518)和嗜酸性细胞蓄积(Emery等，(1989)J.Appl.Physiol.67959-962)。
外源给予PGD2诱导炎症应答的可能性，已经通过使用过量表达人类PGD2合酶的转基因小鼠而得到证实，该小鼠响应抗原显示出嗜酸细胞性肺部炎症加重和产生Th2细胞因子(Fujitani等，(2002)J.Immunol.168443-449)。
人们发现的第一个PGD2特异性受体是DP受体，其与cAMP的细胞内水平提高有关。但是人们认为，PGD2通过与G蛋白偶联的受体相互作用而介导很多的促炎活性，其中G蛋白偶联的受体被称为CRTH2(在Th2细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子)，其由Th2淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱粒细胞来表达(Hirai等，(2001)J.Exp.Med.193255-261，和EP0851030、EP-A-1211513和Bauer等，EP-A-1170594)。PGD2对Th2淋巴细胞和嗜酸性细胞活化的效应由CRTH2介导似乎是清楚的，因为选择性CRTH2激动剂13，14-二氢-15-酮-PGD2(DK-PGD2)和15R-甲基-PGD2能够诱导这样的应答，并且可以用抗-CRTH2抗体阻断PGD2的上述效应(Hirai等，2001；Monneret et al，(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.304349-355)。相反地，选择性DP激动剂BW25C不会促进Th2淋巴细胞或嗜酸性细胞的迁移(Hirai等，2001；Gervais等，(2001)J.Allergy Clin.Immunol.108982-988)。在这些证据的基础上，针对CRTH2受体拮抗PGD2对于处理Th2-依赖型变应性疾病例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎的炎性成分是一条很有吸引力的途径。
EP-A-1170594提示，它所涉及的方法能够用于鉴别用于治疗变应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、自身免疫性疾病、再灌注损伤及许多炎性疾病的化合物，这些疾病都是由PGD2对CRTH2受体的作用所介导的。
WO-A-03066046和WO-A-03066047教导了可结合到CRTH2上的化合物。这些化合物不是全新的，但却是与类似的化合物一起第一次公开在GB 1356834，GB 1407658和GB 1460348中，据称这类化合物具有抗炎、止痛和解热的活性。WO-A-03066046和WO-A-03066047教导了，它们所涉及的化合物是CRTH2受体活性的调节剂，并因此可用于治疗或预防呼吸道阻塞疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其他许多疾病，包括各种骨和关节、皮肤和眼睛、胃肠道、中枢和周围神经系统及其他组织的疾病，和同种异体移植物排斥。这些文献中所述的化合物是吲哚类，其中羧酸基团在吲哚环系统的3-位，而喹啉、喹唑啉或苯并噻唑基团在1-位。
本发明涉及可与CRTH2结合并因此可以用于治疗由PGD2对CRTH2受体的活性介导的疾病和情况的新型化合物。
在本发明中，提供通式(I)的化合物
其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CON(R9)2，、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-N(R9)2、-NR9COR9、-CO2R9、-COR9、-SR9、-OH、-NO2或-CN；每个R9各自独立地是氢或C1-C6烷基；R5和R6各自独立地是氢、或C1-C6烷基或与它们连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基；R7是氢或C1-C6烷基；n是1或2；X是一个键，或者当n是2时，X也可以是NR9基团；其中R9如上述定义；当X是一个键时，R8是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、联苯基或9-14元二环或三环杂芳基；当X是NR9时，基团R8也可以是苯基、萘基或5-7元杂芳环；和R8基团任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-CON(R9)2、-SOR9、-SO2R9、SO2(R9)2、-N(R9)2、-NR9COR9、-CO2R9、-COR9、-SR9、-OH、-NO2或-CN的取代基所取代；其中R9如上述定义；或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药。
通式(I)的化合物是针对CRTH2受体的PGD2的拮抗剂，因此可以用于治疗由结合到CRTH2上的PGD2所介导的疾病。这些疾病包括变应性疾病、哮喘疾病和炎性疾病，其实例是变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎，尤其是变应性结膜炎、嗜酸细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎及克罗恩病、肥大细胞增生病和其他PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合症和全身性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化病、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、及类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和骨关节炎。
在WO-A-9950268中披露了类似而不相同的化合物。该类化合物与本发明的化合物的区别在于，它们不含有连接到吲哚环3-位的砜/磺酰胺部分。另外，也没有教导将该类化合物用于治疗由PGD2介导的疾病例如哮喘和变应性疾病。而是称该类化合物是用于治疗糖尿病的并发症。
PL 65781和JP43-24418也涉及吲哚衍生物。然而，这两篇文献披露的化合物与本申请的化合物的区别在于，它们是吲哚N-磺酰胺而不是如本发明化合物的3-砜或3-磺酰胺。在PL 65781和JP43-24418中披露的化合物与吲哚美辛的结构相似，并且与吲哚美辛类似，也具有抗炎和解热的活性。因此，虽然在这些文献公开的时候可能还没有认识到，但它们所述的化合物是COX抑制剂，其活性与本发明的化合物是完全不同的。当然，虽然有时它们也可以用于治疗关节炎疾病，但COX抑制剂是不适于治疗许多疾病和情况的，例如哮喘和炎性肠病，而本发明的化合物却可以用于治疗这些疾病。
WO-A-03/097042和WO-A-03/097598披露了可结合到CRTH2受体上的化合物。这些化合物是吲哚乙酸类，但是在WO-A-03/097042中，吲哚系统的2-3位稠合到5-7元碳环上。而在WO-A-03/097598中，吲哚的3-位有一个吡咯烷基。
WO-A-03/101981和WO-A-03/101961都涉及CRTH2拮抗剂。WO-A-03/101961中所述的化合物与当X是一个键时的本发明化合物的结构相似。但它们与通式(I)化合物不同，因为与吲哚3-位连接的基团，在该化合物中是-S-基，而在通式(I)的化合物中则是SO或SO2基团。另外，该类化合物中相当于通式(I)化合物中R8的基团是芳基或杂芳基。它们在如通式(I)化合物的该位置上没有脂肪族取代基。令人惊奇地发现，虽然这些化合物具有较高的内在活性，但与本发明的化合物相比，它们并不适于作为药物应用。这是因为WO-A-03/101961中的某些化合物是细胞色素P450s的抑制剂，并且和与这些化合物同时给药的任何药剂的代谢有关。相反地，本发明人已经证明，令人惊奇地，本发明的化合物不会抑制细胞色素P450s。另外，我们所做的初步结合试验表明，WO-A-03/101961中所述的硫化化合物似乎以较低的脱离率(off rate)结合到人的嗜酸性粒细胞上，这会导致作用持续的时间不可预测。
WO-A-03/10981涉及与本发明的化合物结构相似的化合物，其与通式(I)的化合物区别在于吲哚环系统3-位上的取代基是苯基、萘基或杂芳基，而没有如通式(I)化合物的SO、SO2或SO2NR9连接基团。显而易见地，包含连接基团可能会对化合物的活性有实质性的影响。此外，在吲哚3-位上的取代基不能是如本发明的脂肪族基团。
WO-A-2004/007451涉及CRTH2抑制剂，其结构与X是一个键的本发明的化合物相似，不同点在于该类化合物中相当于通式(I)化合物中R8的基团是苯基、萘基或5-7元杂芳基。事实上，在该位置，其所有的示例化合物都具有一个取代的苯基。这就与本发明的化合物有明显的不同，因为本发明化合物的R8是二环或三环杂芳环或烷基、烯基、或炔基。特别令人惊奇地，已经证明，由于和现有化合物在结构上有显著的不同，含有烷基、烯基、及炔基的化合物具有较大的活性。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链，并任选由一个或多个卤素取代基或一个或多个C3-C7环烷基所取代。其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正己基、三氟甲基、2-氯乙基、甲叉环丙基、甲叉环丁基、甲叉环丁基及甲叉环戊基。
“C1-C4烷基”和“C1-C18烷基”，除了它们分别包含1-4和1-18个碳原子以外，具有相似的含义。
C3-C7环烷基是指饱和的3-7元碳环。这些基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
术语“C2-C6烯基”和“C2-C6炔基”是指具有2到6个碳原子并分别包含至少一个碳-碳双键或至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃链。如烷基一样，它们可以任选被一个或多个卤素取代基或一个或多个C3-C7环烷基所取代。
在本发明中，“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本申请上下文中的术语“芳香族部分”和“芳基”是指具有5-14个环碳原子并最多包含三个环的芳环系统。芳香族部分的例子是苯和萘。芳基可以被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5-7元杂环或SO2R9的取代基所取代，其中R9如上述定义。
术语“杂芳环部分”和“杂芳基”是指芳环系统，其中至少一个环碳原子被氮、氧或硫原子所取代。其例子包括单环系统，例如吡啶、嘧啶、吡唑、噻吩、噁唑及异噁唑。其他例子包括稠环系统，例如喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑及吲哚基团。
除非另有说明，杂芳环部分具有5-14个环碳原子，但是，例如“5-7元杂芳环”则包含5-7个环原子。二环和三环杂芳基分别包含两个或三个稠合环。二环杂芳基可以是，例如6，6环或6-5环系统，例如上面所列举的那些。
如芳基一样，杂芳基也可以被一个或多个下列取代基所取代，选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5-7元杂环或SO2R9，其中R9如上述定义。
术语“5-7元杂环”是指具有5-7个环原子的非芳族环系统，并且其中至少一个环碳原子被氮、氧或硫原子所取代。其例子包括哌啶、吗啉、咪唑啉、哌嗪及四氢呋喃。
通式(I)和(II)化合物适当的药学和兽医学上可接受的盐包括碱加成盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锌盐、镁盐及其他金属盐，和胆碱盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、乙二胺盐及其他众所周知的碱加成盐。
适当的，药学或兽医学上可接受的盐也可以包括有机酸盐，尤其是羧酸盐，包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、烟酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐(pectinate)、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖醛酸盐、pivolate、樟脑酸盐、十一酸盐及琥珀酸盐，有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐及对甲苯磺酸盐；和无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐及磺酸盐。
药学或兽医学不可接受的盐作为中间体，仍然可能是具有价值的。
前药是在体内释放根据通式(I)的活性母体药物的任何共价键合的化合物。前药的例子包括通式(I)化合物的烷基酯，例如下列通式(II)的酯。
如果本发明的化合物具有一个手性中心或其他形式的异构中心，那么这些异构体的所有形式，包括对映体和非对映异构体，也在本发明涵盖的范围内。包含一个手性中心的本发明的化合物可以作为外消旋混合物、对映体富含混合物使用，或外消旋混合物可以用众所周知的技术分离，并且也可以单独使用各对映体。
在通式(I)的化合物中，优选下列基团各自独立地是或可以任意组合
R1是卤素或氢；R2是卤素或氢；R3是卤素或氢；R4是卤素或氢。
在更优选的化合物中，R1、R3和R4是氢，R2是卤素，特别是氟。
在更优选的通式(I)化合物中，R5和R6各自独立地是氢或C1-C4烷基。但是，在具有更大活性的化合物中，R5和R6中的至少一个，优选两个都是氢。
通式(I)的化合物优选具有选自H或C1-C6烷基的R7；最适当的是，R7是甲基。
在特别优选的通式(I)化合物中，n是2。
当X是一个键时，优选R8是C1-C6烷基、联苯基或二环杂芳基，上述任意基团都可以被卤素、苯基、-CO2R9CON(R9)2或-SO2R9取代，其中R9如上述定义。
X为一个键时的更优选化合物包括，R8是C1-C4烷基、联苯基或二环杂芳基的化合物，上述任意基团都可以被苯基、-CO2R9CON(R9)2或-SO2R9取代，其中R9是氢或C1-C4烷基。
当X是NR9时，优选R9是氢或甲基并且R8是任选被一个或多个卤素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代的苯基；C1-C6烷基，任选被芳基取代；或杂芳基。
更优选地，当X是NR9时，R8是苯基、苄基或吡啶基，任选可以被一个或多个卤素、甲基或甲氧基取代。
下面是最优选的化合物1.[3-(丁基-1-磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸2.[3-(联苯基-4-磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸3.(3-羧甲磺酰基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸4.(3-氨甲酰基甲磺酰基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸
5.[5-氟-3-(2-甲磺酰基-乙磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸6.[3-(苯并噻唑-2-磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸7.[3-(苯并噻唑-2-亚磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸8.[5-氟-2-甲基-3-(喹啉-2-磺酰基)-吲哚-1-基]-乙酸9.[5-氟-2-甲基-3-(喹啉-8-基磺酰基)-吲哚-1-基]-乙酸10.(5-氟-2-甲基-3-苯甲磺酰基-1H-吲哚-1-基)-乙酸11.[3-(4-氯-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸12.[3-(3-氯-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸13.[3-(4-氟-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸14.[3-(2-氯-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸15.(3-苄氨磺酰基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸16.[5-氟-3-(2-甲氧基-苯氨磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸17.[5-氟-3-(4-甲氧基-苯氨磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸18.(5-氟-2-甲基-3-苯氨磺酰基-吲哚-1-基)-乙酸19.[3-(3，4-二氯-苄氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸20.[5-氟-3-(3-甲氧基-苯氨磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸21.(5-氟-2-甲基-3-间甲苯氨磺酰基-吲哚-1-基)-乙酸22.(5-氟-2-甲基-3-对甲苯氨磺酰基-吲哚-1-基)-乙酸23.[3-(4-氯-苄氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸24.[3-(苄基-甲基-氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸25.[5-氟-2-甲基-3-(吡啶-3-基氨磺酰基)-吲哚-1-基]-乙酸；或上述任一化合物的C1-C6烷基、芳基、(CH2)mOC(＝O)C1-C6烷基、(CH2)mN(R11)2、CH((CH2)mO(C＝O)R12)2酯；其中m是1或2；R11是氢或甲基；R12是C1-C18烷基。
在本发明的另一个方面，提供一种通式(II)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X、R7和R8如通式(I)的定义；R10是C1-C6烷基、芳基、(CH2)mOC(＝O)C1-C6烷基、(CH2)mN(R11)2、CH((CH2)mO(C＝O)R12)2；m是1或2；R11是氢或甲基；R12是C1-C18烷基。
通式(II)的化合物是全新的，并可以作为通式(I)化合物的前药使用。当通式(II)的化合物作为前药时，它经过患者的血液或组织中的酯酶作用下，随后转变为药物。
当通式(II)的化合物作为前药使用时，特别适合的R10基团的例子包括甲基、乙基、丙基、苯基、CH2OC(＝O)tBu、CH2CH2N(Me)2CH2CH2NH2或CH(CH2O(C＝O)R12)2，其中R12如上述定义。
通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如通式(I)的定义并且X是一个键，可以用适当的氧化剂通过氧化通式(Ia)的化合物来制备，通式(Ia)的化合物是通式(I)的一种化合物，其中n是0并且X是一个键，所述氧化剂例如是过氧单硫酸钾、m-CPBA、过氧化氢或其他众所周知的氧化剂。
除用作前药外，其中R10是C1-C6烷基的通式(II)化合物也可以用于通式(I)化合物的制备方法中，该方法包括将通式(II)的化合物与碱，例如氢氧化钠或氢氧化锂反应。该反应可以在水性溶剂或有机溶剂或两者的混合物中进行。用于该反应的一种典型的溶剂是四氢呋喃和水的混合物。用相同的方法也可以由通式(IIa)的化合物制备如上述定义的通式(Ia)化合物，其中通式(IIa)的化合物除了n是0以外，与通式(II)的化合物相同。
X是一个键的通式(II)和(IIa)化合物可以由通式(III)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如通式(I)的定义并且n是0，1或2；和通式(IV)的化合物X-CR5R6-CO2R10(IV)其中R5和R6如通式(I)的定义，R10如通式(II)定义，并且X是离去基团，特别是卤素基团，例如溴，相互反应来制备。该反应在强碱性环境下进行，例如在过量氢化钠存在下，及在极性有机溶剂中，例如二甲基甲酰胺。
通式(IV)的化合物是众所周知的，很容易得到或者可用本领域技术人员熟知的方法制备出来。
通式(III)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如通式(I)的定义并且n是2，可以由通式(V)的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R7如通式(I)定义；和通式(VI)的化合物R8-SO2Cl(VI)其中R8如通式(I)定义，相互反应来制备。
上述反应是在路易斯酸例如溴化铟(III)的存在下完成的。该反应可以在极性有机溶剂，特别是含氯溶剂例如1，2-二氯乙烷中进行。
通式(V)和(VI)的化合物是本领域众所周知的，很容易得到或者可用已知的方法制备出来。
X是NR9的通式(II)化合物可以由通式(VII)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(I)定义，R10如通式(II)定义；和通式(VIII)的化合物HNR8R9(VIII)其中R8和R9如通式(I)定义；相互反应来制备。
反应溶剂可以是极性有机溶剂，例如二氯甲烷。
通式(VIII)的化合物是众所周知的，很容易得到或者可用本领域技术人员熟知的方法制备出来。
通式(VII)的化合物可以由通式(IX)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(I)定义，R10如通式(II)定义；和氯磺酸相互反应来制备。
上述反应优选在非极性有机溶剂中进行。
通式(IX)的化合物是众所周知的，很容易得到或者可用本领域技术人员熟知的方法制备出来。
通式(III)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如通式(I)定义并且n是0，可以由通式(IX)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R7如通式(I)定义并且R10如通式(II)定义，和通式(X)的化合物R8-SH(X)其中R8如通式(I)定义；相互反应来制备。
上述反应是在碘和碘化钾存在的条件下进行的。该反应可以在水性溶剂或有机溶剂或两者的混合物中进行。用于上述反应的典型溶剂是混合物，例如乙醇和水的混合物。
通式(I)的化合物是针对CRTH2受体的PGD2的拮抗剂，而且通式(II)的化合物是通式(I)的化合物的前药。通式(I)和(II)的化合物因此在治疗由PGD2通过CRTH2受体介导的疾病和情况的方法中是有用的，其中该方法包括将适量的通式(I)或(II)化合物施用于需要治疗的患者。
在本发明的第三方面，提供通式(I)或(II)的化合物，用于医学应用，特别是用于治疗或预防由PGD2通过CRTH2受体介导的疾病和情况。
此外，也提供通式(I)或(II)的化合物在制备治疗或预防由PGD2通过CRTH2受体介导的疾病和情况的药剂中的用途。
如上所述，这些疾病和情况包括变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎，尤其是变应性结膜炎、嗜酸细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎及克罗恩病、肥大细胞增生病和其他PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合症和全身性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化病、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、及类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和骨关节炎。
通式(I)或(II)的化合物必须根据它们所要治疗的疾病或情况，按照适当的方法进行配制。
因此，本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包含通式(I)或(II)的化合物和药学赋形剂或载体。也可以包含被认为适合用于治疗或预防上述疾病或情况的其他活性物质。
载体或(如果存在不止一种载体的话)每一种载体都必须与制剂其他组分具有可接受的相容性并且对受体无害。
所述制剂包括适合于口腔、直肠、鼻、支气管(吸入)、局部(包括滴眼剂、口腔含化(buccal)和舌下)、阴道或非胃肠(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)给药的制剂，并可以用药学领域众所周知的任何方法制备出来。
给药途径取决于所要治疗的疾病，但优选将组合物制备成用于口腔、鼻、支气管或局部给药的制剂。
可以将上述活性剂与载体混合来制备组合物。一般地，将活性剂与液体载体或精细分离的固体载体或两者的混合物均匀且紧密地混合，制备成制剂，然后如果需要，将产品制成一定形状。本发明提供一种制备药物组合物的方法，包括将通式(I)或(II)的化合物与药学或兽医学上可接受的载体或赋形物结合或组合。
本发明中的口服制剂可以呈现为离散单位，例如每个单位都包含预定量活性剂的胶囊、囊剂(sachet)或片剂；粉末或颗粒；活性剂在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；或大丸剂等。
对于口服组合物(例如片剂和胶囊)，术语“可接受的载体”包括赋形物例如一般的赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖及淀粉；填充剂和载体，如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠及海藻酸；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钠及其他硬脂酸金属盐、硬脂酸甘油、硅酮油、滑石蜡、油及胶体硅。也可以使用调味剂，例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等等。如果需要，也可以加入着色剂以使得剂型容易辨认。片剂也可以用本领域众所周知的方法包衣。
片剂可以任选和一种或多种助剂通过压缩或制模来制备。制备压缩片剂的方法包括，在适当的机器里压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性剂，任选可混入粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。制备模印片剂的方法包括，将用惰性液体稀释剂湿润过的粉末化合物的混合物在适当的机器里模制。片剂任选可包衣或刻痕，并可制备成缓释或控释活性剂的制剂。
其他适于口服的制剂包括在调味基质中包含活性剂的锭剂，所述调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；在惰性基质中包含活性剂的软锭剂，所述惰性基质例如是明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；和在适当液体载体中包含活性剂的漱口剂。
为了局部应用于皮肤，通式(I)或(II)的化合物可以制成乳膏、软膏、胶冻剂、溶液或混悬液等。可用作药物的乳膏或软膏制剂是本领域众所周知的常规制剂，例如，如药学标准教科书，例如英国药典中所述。
通式(I)或(II)的化合物可以通过鼻、支气管或口腔含化给药用于治疗呼吸道，例如气雾剂或喷雾剂，其可以把药学活性组分以粉末形式或溶液或混悬液的液滴形式分散开。具有粉末分散性质的药物组合物除活性组分外，通常包括沸点低于室温的液体推进剂和，如果需要，还包含添加剂，例如液体或固体非离子或阴离子表面活性剂和/或稀释剂。药学活性组分在溶液中的药物组合物，除溶液和药学活性组分外，包括适当的推进剂，此外如果需要，还包含其他的溶剂和/或稳定剂。也可以用压缩气体代替推进剂，如果需要，可以通过适当的压缩和膨胀装置来制备。
非胃肠道制剂通常是无菌的。
一般的，化合物的剂量是约0.01至100mg/kg；以把药物在血浆中的浓度维持在有效抑制CRTH2受体上的PGD2的浓度上。通式(I)或(II)化合物精确的治疗有效量和这些化合物的最佳给药途径是本领域的普通技术人员通过比较制剂的血液浓度和具有治疗效果所需的浓度就可以确定的。
通式(I)或(II)的化合物可以与一种或多种通常用于治疗上述所列举的疾病和情况的活性剂联合使用，虽然这些活性剂不一定是针对CRTH2受体的PGD2的抑制剂。
因此，上述的药物组合物还可以包含一种或多种这样的活性剂。
本发明也提供一种通式(I)或(II)化合物在制备用于治疗由PGD2通过CRTH2受体介导的疾病和情况的制剂中的用途，其中该制剂还包含用于治疗相同疾病和情况的其他活性剂。
这些可能具有完全不同的作用模式的其他活性剂包括用于变应性和其他炎性疾病的现有治疗剂，包括β2激动剂，例如沙美特罗；皮质类固醇，例如氟替卡松；抗组胺剂，例如氯雷他定；白三烯拮抗药，例如孟鲁司特；抗-IgE抗体治疗剂，例如omalizumab；
抗感染药，例如夫西地酸(特别是用于治疗特应性皮炎)；抗真菌药，例如克霉唑(特别是用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂例如他可莫司和特别是在炎性皮肤疾病中选用的吡美莫司。
CRTH2拮抗剂也可以与治疗炎性适应症发展的治疗剂合用，其中所述治疗剂包括作用于其他受体的其他PGD2拮抗剂，例如DP拮抗剂；4型磷酸二酯酶的抑制剂，例如cilonilast；调节细胞因子产生的药物，例如TNFα转化酶(TACE)抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性的药物，例如阻断性单克隆抗体和可溶性受体；PPAR-γ激动剂，例如罗格列酮；5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通。
在本发明的另一个方面，提供一种产品，其包含通式(I)或(II)的化合物和一种或多种上述的药剂作为组合制剂，同时、分别或相继用于治疗由PGD2对CRTH2受体的作用所介导的疾病和情况。
下面将用非限制性的实施例和附图对本发明进行更详细的说明，其中
图1显示的是CRTH2激动剂对于CHO/CRTH2细胞中钙动员的影响。
实施例1-3-磺酰基吲哚衍生物的合成(方法A)1.3-(丁基-1-磺酰基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚的合成在室温下，向含有5-氟-2-甲基吲哚(50mg，0.34mmol)和丁磺酰氯(418mg，2.67mmol)的1，2-二氯乙烷(2ml)搅拌溶液中一次性加入溴化铟(III)(94.7mg，0.267mmol)。将混合物置于微波条件(85℃，150W)下45分钟，冷却到室温，然后真空浓缩以得到棕色的残留物。采用硅胶急骤柱色谱法纯化，用10％乙酸乙酯∶己烷至100％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色的固体砜(55mg，15％)。
2.[3-(丁基-1-磺酰基)-5-氟-2-甲基-1-吲哚-1-基]-乙酸(化合物1)的合成将DMF(1ml)中的3-(丁基-1-磺酰基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚(55mg，0.204mmol)0℃下在超过1分钟的时间里滴入到含氢化钠(11mg，0.29mmol；60％在液状石蜡中)的DMF(1ml)搅拌混悬液中。该溶液在0℃下搅拌45分钟，然后滴入溴乙酸乙酯(0.032ml，0.29mmol)，将得到的混合物室温下搅拌18小时。用10％的柠檬酸将混合物的pH值调整到4，然后萃取到乙酸乙酯(2×10ml)中。干燥上述有机混合萃取物并在真空中浓缩以获得残留物。将该残留物吸收到THF(1ml)中，然后室温下一次性加入溶解在水(1ml)中的一水合氢氧化锂(19mg，0.464mmol)。将上述混合物在室温下搅拌3小时，然后用10％的柠檬酸将混合物的pH值调整到4。用乙酸乙酯萃取上述产物，干燥上述有机混合萃取物并在真空中浓缩以获得残留物，用二乙醚研磨该残留物以获得呈灰白色固体状的羧酸(5.4mg，8％)，δH(400MHz，MeOD)7.57(1H，dd J 9.8，2.3Hz，Ar)，7.43(1H，dd J 9.1，4.0Hz，Ar)，7.04(1H，td J 9.1，2.5Hz，Ar)，4.79(2H，s，CH2CO2H)，3.23-3.19(2H，m，SO2CH2)，2.70(3H，s，CCH3)，1.77-1.70(2H，m，CH2CH2CH2CH3)，1.47-1.41(2H，m，CH2CH2CH2CH3)，0.93(3H，t J 7.6Hz，CH2CH2CH2CH3)；Tr＝1.38min，m/z(ES+)(M+H)+308.24.Tr＝1.82min(98％)，m/z(ES+)(M+H)+328.20。
除需适当选择起始原料外，用与化合物1相同的一般方法制备化合物2。
化合物2-3-(联苯基-4-磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，MeOD)8.03(2H，d，J 8.6Hz Ar)，7.80(2H，d，J 8.6Hz，Ar)，7.77-7.74(1H，dd，J 9.6，2.5Hz，Ar)，7.66-7.64(2H，dd，J 8.0，1.3Hz，Ar)，7.49-7.39(4H，m，Ar)，7.07(1H，td，J 9.1，2.5Hz，Ar)，5.07(2H，s，CH2)，2.76(3H，s，CH3)；Tr＝1.52min，m/z(ES+)(M+H)+424.1。
实施例2-3-磺酰基吲哚衍生物的合成(方法B)1.2-甲磺胺基-乙硫醇(2-methylsulfanyl-ethanethiol)将碘甲烷(10ml，22.83g，0.161mol)的丙酮(50ml)溶液滴加到乙二硫醇(11.24ml，12.62g，0.134mol)和碳酸钾(37.04g，0.268mol)的丙酮(150ml)搅拌混悬液中。所得到的混合物在室温下搅拌4小时。加入水(150ml)，再将该混合物搅拌15分钟。用二氯甲烷(3×200ml)萃取上述反应混合物，合并有机洗液，用硫酸钠干燥并蒸发(压力维持在2000mbar以上以确保产物不会同时蒸发)，得到2-甲基磺胺基-乙硫醇。LC/MS显示产物中含有＜5％的起始原料及单甲基化和二甲基化材料的2∶1混合物。该材料在下一步中使用而不需要进一步纯化。
2.[5-氟-2-甲基-3-(2-甲磺胺基-乙磺胺基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯室温下向(5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(1.20g，5.10mmol)和2-甲基磺胺基-乙硫醇(1.04g，6.12mmol)的1∶1 EtOH∶H2O(40ml)搅拌溶液中加入碘(1.29g，5.10mmol)和碘化钾(0.847g，5.10mmol)。将混合物加热到100℃并搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。向该反应混合物小心加入饱和NaHCO3(水溶液)进行冷却，然后用DCM(2×50ml)萃取。合并有机洗液，用饱和硫代硫酸钠(2×70ml)洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发，得到油。用色谱法(3×12cm柱；洗脱液为4∶1 己烷∶EtOAc)纯化该粗油，得到酯(1.17g，67％)。δH(400MHz，CDCl3)7.36(1H，dd J 9.2，2.5Hz，Ar)，7.11(1H，dd J 8.8，4.1Hz，Ar)，7.05(1H，td J 9.2，2.3Hz，Ar)，4.79(2H，s，CH2CO2Et)，4.21(2H，q J 7.2Hz，CO2CH2CH3)，2.86-2.79(2H，m，CH2CH2)，2.59-2.55(2H，m，CH2CH2)，2.50(3H，s，SCH3)，2.04(3H，s，CCH3)，1.25(3H，t J7.2Hz，CO2CH2CH3)。
3.[5-氟-3-(2-甲磺酰基-乙磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸乙酯室温下将臭氧(8.43g，13.7mmol)加入到[5-氟-2-甲基-3-(2-甲磺胺基-乙磺胺基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(1.17g，3.43mmol)的4∶1 1，4-二噁烷∶H2O的搅拌溶液中。30分钟后向该反应混合物中小心加入饱和碳酸氢钠(50ml；小心沸腾)进行冷却，然后用DCM(2×100ml)萃取。合并有机洗液并用盐水(2×100ml)洗涤。然后用DCM(100mol)返萃取上述水洗液。合并所有有机层液，在硫酸镁上干燥并蒸发，得到浅绿色的结晶固体。将该固体混悬于DCM中，过滤收集，得到酯(1.06g，76％)。δH(400MHz，CDCl3)7.66(1H，dd J 9.1，2.5Hz，Ar)，7.22(1H，dd J 9.0，4.0Hz，Ar)，7.08(1H，td J 8.9，2.5Hz，Ar)，4.86(2H，s，CH2CO2Et)，4.26(2H，q J 7.1Hz，CO2CH2CH3)，3.61-3.57(2H，m，CH2CH2)，3.48-3.44(2H，m，CH2CH2)，2.99(3H，s，SCH3)，2.71(3H，s，CH3)，1.30(3H，t J 7.1Hz，CO2CH2CH3)。
4.化合物5-[[5-氟-3-(2-甲磺酰基-乙磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸将一水合氢氧化锂(132mg，3.14mmol)一次性地加入到[5-氟-3-(2-甲磺酰基-乙磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(1.06g，，2.61mmol)的THF∶水(5∶1；15ml)搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩该混合物，得到残留物，并在乙酸乙酯和10％柠檬酸之间进行分配。分离有机层并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该水溶液。合并有机萃取液、干燥并真空浓缩，得到灰白色固体。然后用二氯甲烷研磨该固体，得到呈灰白色固体状的羧酸(438mg，44％)，δH(400MHz，d6-丙酮)7.58-7.63(2H，m，Ar)7.09(1H，td J 9.2，2.6Hz，Ar)，5.22(2H，s，CH2CO2H)，3.60-3.66(2H，m，SO2CH2CH2)，3.45(2H，m，SO2CH2CH2)，3.02(3H，s，SO2CH3)，2.75(3H，s，CH3)；Tr＝1.08min(98％)，m/z(ES+)(M+H)+378.16。
使用适当的起始原料通过相似途径制备化合物3和4。
化合物3-(3-羧甲磺酰基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸Tr＝1.16min，m/z(ES+)(M+H)+330.10。
化合物4-(3-氨甲酰甲磺酰基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸Tr＝1.50min，m/z(ES+)(M+H)+329.17。
实施例3-3-磺酰基吲哚衍生物的合成(方法B2)用与上面实施例2第2步相似的方法合成下面的中间体。但是，对酸的水解作用发生在氧化作用前，以获得砜或亚砜衍生物。-乙酸δH(400MHz，MeOD)8.95-8.94(1H，m，Ar)，8.36(1H，dd J 8.3，1.7Hz，Ar)，7.64-7.60(2H，m，Ar)，7.45(1H，dd J 8.8，4.2Hz，Ar)，7.29(1H，t J 7.8Hz，Ar)，7.09(1H，dd J 9.2，2.6Hz，Ar)，7.00(1H，td J 9.2，2.6Hz，Ar)，6.85(1H，app d J 7.3Hz，Ar)，5.14(2H，s，CH2CO2H)，2.52(3H，s，CCH3)；Tr＝1.30min，m/z(ES+)(M+H)+367.39。-乙酸δH(400MHz，MeOD)8.01(1H，d J 8.6Hz，Ar)，7.93(1H，d J 7.8Hz，Ar)，7.82(1H，d J 8.1Hz，Ar)，7.76(1H，app td J 7.1，1.4Hz，Ar)，7.53(1H，app td J 7.0，1.1Hz，Ar)，7.47(1H，dd J 9.1，4.2Hz，Ar)，7.16(1H，dd J 9.0，2.4Hz，Ar)，7.03(1H，td J 9.2，2.6Hz，Ar)，6.87(1H，d J8.8Hz，Ar)，5.14(2H，s，CH2CO2H)，2.55(3H，s，CCH3)；Tr＝1.37min，m/z(ES+)(M+H)+367.24。-乙酸δH(400MHz，MeOD)7.81(1H d J 8.3Hz，Ar)，7.71(1H，d J 7.8Hz，Ar)，7.50-7.43(2H，m，Ar)，7.31-7.24(2H，m，Ar)，7.06(1H td J 9.0，2+4Hz，Ar)，5.15(2H，s，CH2CO2H)，2.60(3H，s，CCH3)；Tr＝1.49min，m/z(ES+)(M+H)+373.34。
(3-苄磺胺基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸δH(250MHz，d6-DMSO)7.46(1H，dd J 8.8，4.3Hz，Ar)，7.21-7.18(3H，m，Ar)，7.14(1H，dd J 9.5，2.5Hz，Ar)，7.01-6.92(3H，m，Ar)，4.99(2H，s，CH2CO2H)，3.75(2H，s，ArCH2)，2.01(3H，s，CH3)；Tr＝1.56min(100％)m/z(ES+)(M+H)+330.16。
然后用下面的方法氧化上述中间体得到通式(I)的化合物，其中n是1或2。
1.化合物6-[3-(苯并噻唑-2-磺酰基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸和化合物7-[3-(苯并噻唑-2-亚磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸室温下将过氧化单硫酸钾(131.0mg，214mmol)一次性地加入到[3-(苯并噻唑-2-基磺胺基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸(20.0mg，53.6mmol)的1，4-二噁烷∶水(0.3ml；4∶1)搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后加入碳酸氢钠的饱和溶液(5ml)。产物用乙酸乙酯(3×2ml)萃取，合并萃取液并用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到固体，用制备型HPLC纯化该固体，得到砜，呈灰白色固体状的化合物6(10.0mg，46％)，δH(400MHz，MeOD)8.11(2H，obs dd J 7.9，2.8Hz，Ar)，7.79(1H，dd J 9.6，2.5Hz，Ar)，7.65-7.57(2H，m，Ar)，7.43(1H，dd J 8.8，4.3Hz，Ar)，7.06(1H，td J 9.1，2.5Hz，Ar)，4.76(2H，s，CH2CO2H)，2.85(3H，s，CCH3)；Tr＝1.44min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+405.21，和亚砜，呈灰白色固体状的化合物7(3.2mg，15％)，δH(400MHz，MeOD)8.16(1H，app d J 9.1Hz，Ar)，8.01(1H，d J8.1Hz，Ar)，7.62-7.54(2H，m，Ar)，7.47(1H，dd J 9.1，4.0Hz，Ar)，7.23(1H，dd J 9.6，2.5Hz，Ar)，7.02(1H，td J 9.1，2.0Hz，Ar)，5.10(2H，s，CH2CO2H)，2.78(3H，s，CCH3)；Tr＝1.34min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+389.09。
除需适当选择起始原料外，用与化合物6和7相同的一般方法制备化合物8到10。
化合物8-[5-氟-2-甲基-3-(喹啉-2-磺酰基)-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，MeOD)8.57(1H，d J 8.6Hz，Ar)，8.20(1H，d J 8.6Hz，Ar)，8.13(1H，d J 8.6Hz，Ar)，8.02(1H，d J 8.1Hz，Ar)，7.89-7.82(2H，m，Ar)，7.73(1H，app t J 8.1Hz，Ar)，7.42(1H，dd J 8.8，4.3Hz，Ar)，7.05(1H，tu79.1，2.5Hz，Ar)，5.08(2H，s，CH2CO2H)，2.86(3H，s，CCH3)；Tr＝1.39min(92％)，m/z(ES+)(M+H)+399.26。
化合物9-[5-氟-2-甲基-3-(喹啉-8-基磺酰基)-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，MeOD)8.89(1H，app d J 4.3Hz，Ar)，8.71(1H，dd J7.3Hz，Ar)，8.34(1H，app d J 8.3Hz，Ar)，8.20(1H，app d J 8.3Hz，Ar)，7.80(1H，t J 8.1Hz，Ar)，7.58(1H，dd J 10.1，2.5Hz，Ar)，7.53(1H，dd J8.3，4.3Hz，Ar)，7.34(1H，dd J 8.8，4.3Hz，Ar)，6.95(1H，td J 9.1，2.5Hz，Ar)，5.02(2H，s，CH2CO2H)，2.97(3H，s，CCH3)；Tr＝1.78min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+399.29。
化合物10-(5-氟-2-甲基-3-苯甲磺酰基-1H-吲哚-1-基)-乙酸δH(250MHz，d6-DMSO)7.61(1H，dd J 9.0，4.5Hz，Ar)，7.35(1H，ddJ 9.8，2.5Hz，Ar)，7.30-7.19(3H，m，Ar)，7.10(1H，td J 9.1，2.6Hz，Ar)，7.02(2H，m，Ar)，5.10(2H，s，CH2CO2H)，4.51(2H，s，ArCH2)，2.06(3H，s，CH3)；Tr＝1+30min(100％)m/z(ES+)(M+H)+362.13.
实施例4-3-氨磺酰基吲哚衍生物的合成(方法C)如下所述的方法用于制备X是NR9的通式(I)的化合物。
1.[3-(4-氯-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸乙酯在0℃下将氯磺酸(0.042ml，0.63mmol)在超过1分钟的时间里滴入到(5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(100mg，0.43mmol)的醚(1ml)搅拌溶液中。将该溶液在0℃下搅拌10分钟，真空浓缩得到残留物，与二氯甲烷(2×2ml)共沸。用二氯甲烷吸收该残留物，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.075ml，0.43mmol)和4-氯苯氨(53.4mg，0.42mmol)。得到的混合物在室温下搅拌40分钟，然后真空浓缩得到残留物，在乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)之间进行分配。然后把有机层分离出来，再用饱和氢氧化钠溶液(20ml)洗涤，干燥并真空浓缩得到残留物，再用急骤柱色谱法(Flashmaster)在硅胶上用15％乙酸乙酯∶庚烷洗脱来进行纯化，得到呈灰白色固体状的磺胺(6mg，3％)，δH(400MHz，CDCl3)7.63(1H，dd J 9.5，2.4Hz，Ar)，7.18-7.12(3H，m，Ar)，7.05-6.99(1H，m，Ar)，6.96-6.90(2H，m，Ar)，6.55(1H，s，NH)，4.73(2H，s，NCH2)，4.20(2H，q J 7.3Hz，OCH2CH3)，2.33(3H，s，CCH3)，1.22(3H，t J 7.3Hz，OCH2CH3)；Tr＝1.57min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+425。
2.化合物11-[3-(4-氯-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸将溶于水(2ml)中的一水合氢氧化锂(7.0mg，0.17mmol)一次性地加入[3-(4-氯-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(6mg，0.014mmol)的四氢呋喃(2ml)搅拌溶液中。得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后用1M的盐酸将混合物的pH值调节到1。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取上述产品，合并有机萃取液，然后干燥并真空浓缩得到灰白色固体状的羧酸(4.3mg，77％)，δH(400MHz，CDCI3)8.74(1H，s，NH)，7.70(1H，dd J 9.5，2.6Hz，Ar)，7.13-7.06(3H，m，Ar)，6.99-6.92(3H，m，Ar)，4.67(2H，s，NCH2)，2.41(3H，s，CH3)；Tr＝1.84min(91％)，m/z(ES+)(M+H)+397。
除需适当选择起始原料外，用相同的一般方法制备化合物12到25。
化合物12-[3-(3-氯-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，CDCl3)7.63(1H，dd J 9.3，2.6Hz，Ar)，7.17-7.14(1H，m，Ar)，7.10-6.98(5H，m，Ar，NH)，6.86-6.84(1H，m，Ar)，4.73(2H，s，NCH2)，2.46(3H，s，CH3)；Tr＝1.84min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+397。
化合物13-[3-(4-氟-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，CDCl3)8.45(1H，s，NH)，7.66(1H，dd J 9.7，2.3Hz，Ar)，7.11(1H，dd J 9，4.2Hz，Ar)，6.97-6.90(3H，m，Ar)，6.81-6.77(2H，m，Ar)，4.64(2H，s，NCH2)，2.29(3H，s，CH3)；Tr＝1.79min(99％)，m/z(ES+)(M+H)+381。
化合物14-[3-(2-氯-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，CDCl3)7.69(1H，s，NH)，7.58-7.49(2H，m，Ar)，7.23-7.13(3H，m，Ar)，7.03-6.93(2H，m，Ar)，4.70(2H，s，NCH2)，2.44(3H，s，CH3)；Tr＝1.83(100％)，m/z(ES+)(M+H)+397。
化合物15-(3-苄氨磺酰基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸δH(400MHz，d6-DMSO)7.99(1H，t J 6.3Hz，Ar)，7.58(2H，m，Ar)，7.21(4H，m，Ar)，7.09(1H，td J 9.23，2.65Hz，Ar)，5.11(2H，s，CH2CO2H)，3.92(2H，d J 6.31Hz，NCH2)2.56(3H，s，CH3)，Tr＝1.31min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+377.25。
化合物16-[5-氟-3-(2-甲氧基-苯氨磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
δH(400MHz，d6-DMSO)9.18(1H，s，SO2NH)，7.52(1H，dd J 9.00，4.4Hz，Ar)，7.47(1H，dd J 10.2，2.6Hz，Ar)，7.23(1H，dd J 7.9，1.6Hz，Ar)，7.09-7.01(2H，m，Ar)，6.84(1H，t J 7.7Hz，Ar)，6.77(1H，d J 7.2Hz，Ar)，5.05(2H，s，CH2CO2H)，3.24(3H，OCH3)，2.30(3H，s，CH3)；Tr＝1.31min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+393.25。
化合物17-[5-氟-3-(4-(2-甲氧基-苯氨磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，d6-DMSO)9.62(1H，s，SO2NH)，7.49(1H，dd J 10.3，2.6Hz，Ar)，7.36(1H，dd J 9.0，4.6Hz，Ar)，6.98(1H，dd J 9.2，2.8Hz，Ar)，6.93(2H，d J 9.1Hz，Ar)，6.74(2H，d J 9.1Hz，Ar)，4.45(2H，s，CH2CO2H)，3.64(3H，s，OCH3)，2.36(3H，s，CH3)；Tr＝1.27min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+393.26。
化合物18-(5-氟-2-甲基-3-苯氨磺酰基-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，d6-DMSO)10.15(1H，s，SO2NH)，7.60(1H，dd J 10.1，2.6Hz，Ar)，7.53(1H，dd J 9.1，4.5Hz，Ar)，7.17(2H，m，Ar)，7.07(1H，dd J 9.1，2.6Hz，Ar)，7.03(2H，m，Ar)，6.96(1H，t J 7.3Hz，Ar)，5.03(2H，s，CH2CO2H)，2.48(3H，s，CH3)；Tr＝1.28min(96％)，m/z(ES+)(M+H)+363.25。
化合物19-[3-(3，4-二氯-苄氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，d6-DMSO)7.92(1H，bs，SO2NH)，7.47(1H，dd J 10.3，2.6Hz，Ar)，7.40(1H，d J 8.3Hz，Ar)，7.37(1H，d J 1.7Hz，Ar)，7.31(1H，dd J 9.0，4.6Hz，Ar)，7.13(1H，dd J 8.2，2.0Hz，Ar)，6.96(1H，td J 9.3，2.7Hz，Ar)，4.32(2H，s，CH2CO2H)，3.93(2H，s，NCH2)，2.49(3H，s，CH3)；Tr＝1.43min(97％)，m/z(ES+)(M+H)+445.15。
化合物20-[5-氟-3-(3-甲氧基-苯氨磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，d6-DMSO)10.22(1H，s，SO2NH)，7.60(1H，dd J 9.9，2.5Hz，Ar)，7.50(1H，dd J 9.1，4.1Hz，Ar)，7.05(2H，m，Ar)，6.61(2H，m，Ar)，6.50(1H，d 8.7Hz，Ar)，4.88(2H，s，CH2CO2H)，3.60(3H，s，OCH2)，2.54(3H，s，CH3)；Tr＝1.28min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+393.28。
化合物21-(5-氟-2-甲基-3-间-甲苯氨磺酰基-吲哚-1-基)-乙酸δH(400MHz，d6-DMSO)10.11(1H，s，SO2NH)，7.61(1H，dd J 10.1，2.6Hz，Ar)，7.55(1H，dd J 9.1，4.5Hz，Ar)，7.08(1H，dd J 9.2，2.6Hz，Ar)，7.03(1H，d J 7.8，Ar)，6.85-6.81(2H，m，Ar)，6.76(1H，d J 7.6Hz，Ar)，5.08(2H，s，CH2CO2H)，2.50(3H，s，CH3)，2.15(3H，s，ArCH3)，Tr＝1.33min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+377.24。
化合物22-(5-氟-2-甲基-3-对甲苯氨磺酰基-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，d6-DMSO)9.90(1H，bs，SO2NH)，7.55(1H，dd J 10.2，2.6Hz，Ar)，7.32(1H，dd J 9.1，4.6，Ar)，6.94(5H，m，Ar)，4.31(2H，s，CH2CO2H)，2.45(3H，s，CH3)，2.15(3H，s，CH3)，Tr＝1.33min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+377.25。
化合物23-[3-(4-氯-苄氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，d6-DMSO)8.04(1H，t J 5.9Hz，NH)，7.58-7.51(2H，m，Ar)，7.25(2H，d J 8.6Hz，Ar)，7.18(2H，d J 8.6Hz，Ar)，7.07(1H，td J9.5，2.7Hz，Ar)，5.07(2H，s，CH2CO2H)，3.93(2H，d J 6.3Hz，NCH2)2.56(3H，s，CH3)；Tr＝1.38min(91％)，m/z(ES+)(M+H)+411.07。
化合物24-[3-(苄基-甲基-氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
δH(400MHz，d6-DMSO)7.52(1H，dd J 10.0，2.6Hz，Ar)，7.46(1H，dd J 8.9，4.4Hz，Ar)，7.39-7.28(5H，m，Ar)，7.03(1H，td J 9.4，2.8Hz，Ar)，4.46(2H，s，CH2CO2H)，4.10(2H，s，NCH2)，2.60(3H，s，NCH3)，2.48(3H，s，CH3)；Tr＝1.43min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+391.15。
化合物25-[5-氟-2-甲基-3-(嘧啶-3-基氨磺酰基)-吲哚-1-基]-乙酸δH(400MHz，d6-DMSO)10.42(1H，s，SO2NH)，8.25(1H，d J 2.6Hz，Ar)，8.19(1H，d，3.3Hz，Ar)，7.59-7.55(2H，m，Ar)，7.40(1H，d J 8.3Hz，Ar)，7.24-7.21(2H，m，Ar)，5.10(2H，s，CH2CO2H)，2.49(3H，s，CH3)；Tr＝0.96min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+364.1。
实施例5-CRTH2拮抗剂活性的测定材料和方法材料钙-3染料，购自Molecular Devices(Wokingham，UK)。单-多分解介质，得自Dainippon Pharmaceuticals(Osaka，Japan)。Macs抗-CD16微珠，得自Miltenyi biotec(Bisley，Surrey)。ChemoTx盘，购自Neuroprobe(Gaithesburg，MD)。包被聚-D-赖氨酸的96-孔板，得自Greiner(Gloucestershire，UK)。[3H]PGD2，得自Amersham Biosciences(Buckinghamshire，UK)。[3H]SQ29548购自Perkin Elmer LifeSciences(Buckinghamshire，UK)。除非特别说明，其他的所有试剂都得自Sigma-Aldrich(Dorset，UK)。
方法细胞培养用CRTH2或DP受体(CHO/CRTH2和CHO/DP)转染中国仓鼠卵巢细胞，在37℃下的潮湿空气(5％CO2)中在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1mg ml-1活性G418的极限必需培养基(MEM)中培养。细胞每2至3天传代一次。对于放射性配体结合测定，在三层烧瓶或175cm2方形瓶(用于膜制备)中制备细胞。对于钙动员测定，在测定前细胞按每孔80,000个细胞的密度在96孔板中生长24小时。
细胞膜的制备可以由CHO/CRTH2和CHO/DP细胞，或者由血小板(作为TP受体的一个来源)来制备膜。用PBS洗涤生长到汇合状态的CHO细胞，并用Versene溶液(每瓶15ml)使之脱壁。当细胞在175cm2方形瓶中生长时，通过在PBS中刮取来收集细胞。将上述细胞混悬液离心(1,700rpm，10分钟，4℃)，并再混悬于15ml缓冲液(1xHBSS，补充10mM HEPES，pH 7.3)。然后用设置为4-6的Ultra Turrax均化该细胞混悬液20秒。上述匀浆在1,700rpm下离心10分钟，收集上清液，并在4℃下2,000rpm离心1小时。所得到的沉淀物再混悬于缓冲液中，以200-500μl等份贮存在-80下。蛋白质浓度可以用牛血清白蛋白作为标准，采用Bradford(1976)的方法来测定。血小板以600xg离心1O分钟来洗涤，并再混悬于冰冷的测定缓冲液(10mMTris-HCl，pH 7.4，5mM葡萄糖，120mM NaCl，1OμM吲哚美辛)中，然后直接在4℃下2,000rpm离心30分钟。所得到的沉淀物按照上述方法进行处理。
放射性配体结合试验[3H]PGD2(160Ci/mmol)结合试验用上述制备的膜进行。而测定在最终体积为1OOμl的缓冲液(1XHBSS/HEPES 10mM，pH 7.3)中进行。细胞膜(15μg)。细胞膜15mg与不同浓度的竞争性配体在室温下预孵育15分钟。然后加入[3H]PGD2(mol，最终浓度)，并在室温下继续孵育1小时。向每个孔中加入200μl冰冷的测定缓冲液终止反应，然后用Unifilter细胞收集器(PerkinElmer Life Sciences)通过Whatman GF/B玻璃纤维过滤器快速过滤，再用300μl冰冷的缓冲液洗涤6次。Unifilter盘在室温下干燥最少1小时，加入40μl OptiphaseHi-Safe 3(Wallac)液体闪烁液后，用Beta Trilux计数器(PerkinElmerLife Sciences)测定保持在过滤器上的放射性。非特异性结合在10μM非标记PGD2的存在下确定。该测定一式两份进行。
对CRTH2和DP受体的放射性配体结合试验的结果列在表1中。
表1中的结果证明，通式(I)的化合物对CRTH2受体具有高度亲和力。在进行比较的情况下，通式(I)化合物对于CRTH2受体的亲和力远远大于对DP受体的亲和力。
表1-放射性配体结合数据(对CRTH2受体和DP受体的Ki)
TP受体放射性配体结合在由血小板制备的膜上进行。15-40μg蛋白质与不同浓度的竞争性配体在室温下在测定缓冲液(10mMTris-HCl，pH 7.4，5mM葡萄糖，120mM NaCl，10μM吲哚美辛)中预孵育15分钟。然后加入[3H]SQ29548(38Ci/mmol，最终浓度为10nM)，室温下继续孵育30分钟。向每个孔中加入200μl冰冷的测定缓冲液终止反应，然后用Unifilter细胞收集器(PerkinElmer LifeSciences)通过Whatman GF/C玻璃纤维过滤器快速过滤，再用300μl冰冷的缓冲液洗涤6次。用如上所述的方法测定放射性。
在此项测定中研究的所有化合物都以低亲和力(Ki＞10μM)结合到TP受体上。
通式(I)的化合物与CHO细胞中表达的CRTH2受体结合的亲和力范围从非常高到中等。事实上，在与[3H]PGD2竞争中测定的Ki值从500pM到1μM不等。通式(I)的化合物对DP和TP受体无活性(或只具有非常弱的活性)。通式(I)化合物对CRTH2受体的结合选择性，比对DP和TP的结合选择性大200倍。
钙动员测定将细胞接种于聚-D-赖氨酸包被的96-孔板上，密度为每孔80,000个细胞，在37℃下孵育过夜以使得细胞附着。用HBSS洗涤细胞两次，37℃下在补充4mM丙磺舒的100μl HBSS和100μl钙-3-染料(Molecular Devices)溶液中孵育1小时。在超过50秒的时程中用Flexstation(Molecular Devices)监测荧光的变化，并在17s时加入激动剂。
CRTH2激动剂对于CHO-CRTH2细胞中钙动员的影响PGD2导致CHO/CRTH2细胞中的细胞内Ca2+动员剂量依赖性地增加，EC50＝2.4+0.5nM(n＝3)(图1)。
通式(I)的化合物对由PGD2诱导的钙动员的影响
PGD2刺激的Ca2+流出(flux)被通式(I)的化合物完全抑制，在钙测定中每个化合物的IC50值与其在放射性配体结合中的Ki值相当。通式(I)化合物的IC50值从5nM到1μM不等。几种通式(I)化合物的结果列于表2中。通式(I)化合物的剂量增加导致CHO/CRTH2细胞中的PGD2剂量响应曲线剂量依赖性地且平行地位移，由此显示出这些化合物是竞争性CRTH2拮抗剂。
通式(I)化合物的拮抗效应似乎是CRTH2选择性的，因为对CHO/CRTH2细胞中的ATP刺激的Ca2+流出未见有抑制效果。
表2-PGD2诱导的钙流出的抑制作用
权利要求
1.通式(I)的化合物 其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CON(R9)2、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-N(R9)2、-NR9COR9、-CO2R9、-COR9、-SR9、-OH、-NO2或-CN；每个R9各自独立地是氢或C1-C6烷基；R5和R6各自独立地是氢、或C1-C6烷基或与它们连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基；R7是氢或C1-C6烷基；n是1或2；X是一个键，或者当n是2时，X也可以是NR9基；其中R9如上述定义；当X是一个键时，R8是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、联苯基或9-14元二环或三环杂芳基；当X是NR9时，基团R8也另外可以是苯基、萘基或5-7元杂芳环；和R8基团任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、芳基、-O-芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-CON(R9)2、-SOR9、-SO2R9、SO2(R9)2、-N(R9)2、-NR9COR9、-CO2R9、-COR9、-SR9、-OH、-NO2或-CN的取代基所取代；其中R9如上述定义；或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药。
2.通式(II)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X、R7和R8如通式(I)的定义；R10是C1-C6烷基、芳基、(CH2)mOC(＝O)C1-C6烷基、(CH2)mN(R11)2、CH((CH2)mO(C＝O)R12)2；m是1或2；R11是氢或甲基；R12是C1-C18烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中下列基团各自独立地或任意组合地是R1是卤素或氢；R2是卤素或氢；R3是卤素或氢；R4是卤素或氢。
4.如权利要求1到3任一所述的化合物，其中R1、R3和R4是氢并且R2是卤素。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2是氟。
6.如权利要求1到5任一所述的化合物，其中R5和R6各自独立地为氢或C1-C4烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R5和R6中的至少一个是氢。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R5和R6都是氢。
9.如权利要求1到8任一所述的化合物，其中R7是氢或C1-C6烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R7是甲基。
11.如权利要求1到10任一所述的化合物，其中n是2。
12.如权利要求1到11任一所述的化合物，其中X是一个键并且R8是C1-C6烷基、联苯基或二环杂芳基，上述任意基团都可以被卤素、苯基、-CO2R9CON(R9)2或-SO2R9取代，其中R9如上述定义。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R8是C1-C4烷基、联苯基、二环杂芳基或5-7元杂环，上述任意基团都可以被苯基、-CO2R9CON(R9)2或-SO2R9取代，其中R9是氢或C1-C4烷基。
14.如权利要求1到11任一所述的化合物，其中X是NR9，NR9是氢或甲基并且R8是任选被一个或多个卤素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代的苯基；C1-C6烷基，任选被芳基取代；或杂芳基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R8是苯基、苄基或吡啶基，其任选可以被一个或多个卤素、甲基或甲氧基取代。
16.[3-(丁基-1-磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[3-(联苯基-4-磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸(3-羧甲磺酰基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸(3-氨甲酰基甲磺酰基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸[5-氟-3-(2-甲磺酰基-乙磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[3-(苯并噻唑-2-磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[3-(苯并噻唑-2-亚磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[5-氟-2-甲基-3-(喹啉-2-磺酰基)-吲哚-1-基]-乙酸[5-氟-2-甲基-3-(喹啉-8-基磺酰基)-吲哚-1-基]-乙酸(5-氟-2-甲基-3-苯甲磺酰基-1H-吲哚-1-基)-乙酸[3-(4-氯-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[3-(3-氯-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[3-(4-氟-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[3-(2-氯-苯氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸(3-苄氨磺酰基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸[5-氟-3-(2-甲氧基-苯氨磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[5-氟-3-(4-甲氧基-苯氨磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸(5-氟-2-甲基-3-苯氨磺酰基-吲哚-1-基)-乙酸[3-(3，4-二氯-苄氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[5-氟-3-(3-甲氧基-苯氨磺酰基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸(5-氟-2-甲基-3-间甲苯氨磺酰基-吲哚-1-基)-乙酸(5-氟-2-甲基-3-对甲苯氨磺酰基-吲哚-1-基)-乙酸[3-(4-氯-苄氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[3-(苄基-甲基-氨磺酰基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[5-氟-2-甲基-3-(吡啶-3-基氨磺酰基)-吲哚-1-基]-乙酸；或上述任意化合物的C1-C6烷基、芳基、(CH2)mOC(＝O)C1-C6烷基、(CH2)mN(R11)2、CH((CH2)mO(C＝O)R12)2酯；其中m是1或2；R11是氢或甲基；R12是C1-C18烷基。
17.一种制备如权利要求1到13或16任一所述的通式(I)化合物的方法，其中n是1或2并且X是一个键，该方法包括用适当的氧化剂氧化通式(Ia)的化合物，其中通式(Ia)的化合物是一种n是0并且X是一个键的通式(I)的化合物。
18.一种制备如权利要求1到16任一所述的通式(I)化合物的方法，包括将如权利要求2所定义并且其中R10是C1-C6烷基的通式(II)化合物与碱反应。
19.如权利要求1到16任一所述的化合物用作药物。
20.用于治疗变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎，尤其是变应性结膜炎、嗜酸细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎及克罗恩病、肥大细胞增生病、其他PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合症和全身性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化病、同种异体移植物排斥、再灌注损伤及慢性阻塞性肺病；或类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或骨关节炎的化合物。
21.如权利要求1到16任一所述的化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药剂中的用途变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎，尤其是变应性结膜炎、嗜酸细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎及克罗恩病、肥大细胞增生病、其他PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合症和全身性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化病、同种异体移植物排斥、再灌注损伤及慢性阻塞性肺病；或类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或骨关节炎。
22.一种药物组合物，其包含如权利要求1到16任一所述化合物和药物赋形剂或载体.
23.制备成口腔、直肠、鼻、支气管(吸入)、局部(包括滴眼剂、口腔含化和舌下)、阴道或非胃肠(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)给药的如权利要求22所述的组合物。
24.制备成口腔、鼻、支气管或局部给药的如权利要求23所述的组合物。
25.如权利要求22到24任一所述的组合物，其还包含一种或多种用于治疗由PGD2通过CRTH2受体介导的疾病和情况的其他活性药剂。
26.如权利要求25所述的组合物，其中所述其他活性药剂选自β2激动剂，例如沙美特罗；皮质类固醇，例如氟替卡松；抗组胺剂，例如氯雷他定；白三烯拮抗药，例如孟鲁司特；抗-IgE抗体治疗剂，例如omalizumab；抗感染药，例如夫西地酸(特别是用于治疗特应性皮炎)；抗真菌药，例如克霉唑(特别是用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂例如他可莫司和特别是在炎性皮肤疾病中选用的吡美莫司；作用于其他受体的其他PGD2拮抗剂，例如DP拮抗剂；
4型磷酸二酯酶抑制剂，例如cilonilast；调节细胞因子产生的药物，例如TNFα转化酶(TACE)抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性的药物，例如阻断性单克隆抗体和可溶性受体；PPAR-γ激动剂，例如罗格列酮；
5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通。
27.一种制备如权利要求22到26任一所述药物组合物的方法，包括将如权利要求1到16任一所述的化合物与药学或兽医学上可接受的载体或赋形物联合或结合。
28.一种产品，其包含如权利要求1到16任一所述的化合物和一种或多种权利要求26所述的药剂作为联合制剂，同时、分别或相继用于治疗由PGD2对CRTH2受体的作用所介导的疾病或情况。
29.如权利要求21的用途，其中该药剂还包含一种用于治疗由PGD2通过CRTH2和/或DP受体介导的疾病和情况的其他活性药剂。
30.如权利要求29的用途，其中所述其他活性剂是如权利要求26所述的药剂中的一种。
全文摘要
通式(I)的化合物及其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物及前药可以用于治疗变应性疾病，例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎。
文档编号C07D401/00GK1867547SQ200480030071
公开日2006年11月22日 申请日期2004年10月13日 优先权日2003年10月14日
发明者戴维·米德尔米斯, 马克·理查德·阿什汤, 爱德华·安德鲁·博伊德, 弗雷德里克·阿瑟·布鲁克菲尔德, 理查德·爱德华·阿默, 埃里克·罗伊·佩蒂弗 申请人:奥克萨根有限公司