新三萜衍生物、其制备方法及其应用的制作方法

专利名称：新三萜衍生物、其制备方法及其应用的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及三萜类的新合成衍生物和这类衍生物作为药物的应用。相关领域逆转录病毒是小的单链正义RNA病毒。逆转录病毒颗粒包括两个相同的单链正义RNA分子。其基因组含有RNA-依赖性DNA聚合酶的序列，也称作逆转录酶等。发现逆转录酶的许多分子与成熟病毒颗粒中的基因组RNA极为相关。在进入细胞时，这种逆转录酶产生病毒基因组的双链DNA拷贝，然后该拷贝被插入宿主细胞的染色质。一旦插入，病毒序列称作原病毒。逆转录病毒整合直接依赖于病毒蛋白质。线性病毒DNA末端(LTRs)为整合原病毒DNA的早期前体。在整合位点上存在宿主DNA的一段短序列的特征重复。
通过宿主细胞RNA聚合酶从插入的原病毒序列转录子代病毒基因组和mRNAs作为对原病毒序列末端区、长末端重复序列或LTRs中转录调节信号的反应。宿主细胞的蛋白质产生机器用于产生病毒蛋白质，它们中的许多为失活的，直到被病毒编码的蛋白酶加工为止。一般来说，子代病毒颗粒以非裂解的方式从细胞表面萌发。逆转录病毒感染不一定干扰感染细胞或生物体的正常生命周期。然而，就宿主生物体而言，它并非始终是良性的。尽管大部分类型的DNA病毒均可能涉及肿瘤发生，但是逆转录病毒为致癌的RNA病毒的逆转录病毒族。各种逆转录病毒，诸如作为导致人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体的人免疫缺陷病毒(HIV)也可以产生高级动物中的几种极为罕见的免疫系统疾病。
人免疫缺陷病毒(HIV)属于慢病毒属，即逆转录病毒亚科中的成员。HIV感染并侵入免疫系统细胞；它破坏身体的免疫系统并且使得患者易感机会性感染和肿瘤。免疫缺陷的出现是逐步和不可逆地，其中在几年内存在接近100％的高死亡率。
HIV-1对免疫系统细胞T4淋巴细胞是营养的和致细胞病变的，所述的免疫系统细胞表达细胞表面也称作OKT4的分化抗原CD4、T4和leu3。病毒嗜亲性因病毒包膜糖蛋白gp120和细胞表面CD4分子之间的相互作用所致(Dalgleish等，《自然》(Nature)312763-767(1984))。这些相互作用不仅介导HIV感染易感细胞，而且产生感染和未感染T细胞的病毒诱导的融合体。这种细胞融合体导致HIV-感染患者体内巨大的多核合胞体形成、细胞死亡和CD4细胞逐步耗尽。这些结果产生HIV-诱导的免疫抑制及其随后的后遗症、机会性感染和肿瘤。
除CD4+T细胞外，HIV的宿主范围包括单核吞噬细胞系细胞(Dalgleish等，文献同上)，包括血单核细胞、组织巨噬细胞、皮肤朗格汉斯细胞和淋巴结内的树突网状细胞。HIV也是亲神经的，它能够感染中枢神经系统中的单核细胞和巨噬细胞，导致严重的神经损害。巨噬细胞/单核细胞是HIV的主要储蓄器。它们可以相互作用并且与含有CD4的T细胞融合，导致T细胞耗尽且由此产生AIDS的发病机制。
在过去几年过程中，在研发用于HIV-1疗法的药物中已经取得了显著的进展。用于HIV的治疗剂包括，但不限于AZT、3TC、ddC、d4T、ddI、替诺福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶、恩曲他滨、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、那非那韦、洛匹那韦、安泼那韦、膦沙那韦和atazanavir中的至少一种或任意其它抗逆转录病毒药或抗体彼此的组合或与基于生物的治疗剂相关，诸如gp41-衍生的肽类enfuvirtide(Fuzeon；Timeris-Roche)和T-1249(Trimeris)或可溶性CD4、对CD4的抗体和CD4或抗-CD4的缀合物或作为本文额外提供的。这些药物的组合特别有效并且可以将病毒RNA的水平降低至在血浆中不可检测到的水平并且减缓病毒抗性的发生，使得患者的健康和寿命得到改善。
尽管存在这些进步，但是目前可获得的药物方案中仍然存在问题。这些药物中许多表现出严重的毒性，具有其它副作用(例如脂肪重新分配)或需要降低依从性和由此限制功效的复杂的给药方案。HIV抗性菌株通常在延长时间期限内出现，甚至是在联合疗法时。这些药物的高成本也是对它们的广泛应用的限制，尤其是在发达国家以外使用。
仍然存在对防止这些情况发生的其它药物的研发的显著需求。理想的情况是，这些药物可以靶向病毒生命周期中的不同阶段，从而为联合疗法添加医用药品，并且表现出最低的毒性，而具有较低的生产成本。
此前，从Syzigium claviflorum分离了桦木酸和platanic acid作为抗-HIV成分。桦木酸和platanic acid表现出对H9淋巴细胞中HIV-1复制的抑制活性，具有的EC50值分别为1.4μM和6.5μM并且T.I.值分别为9.3和14。氢化桦木酸产生二氢桦木酸，它表现出适度更为有效的抗-HIV活性，具有的EC50值为0.9且T.I.值为14(Fujioka，T.等，《天然产物杂志》(J.Nat.Prod.)57243-247(1994))。
用一些取代的酰基，诸如3′，3′-二甲基戊二酰基和3′，3′-二甲基琥珀酰基酯化桦木酸产生具有增强活性的衍生物(Kashiwada，Y.等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)391016-1017(1996))。美国专利5,679,828中还描述了属于有效抗-HIV剂的酰化的桦木酸和二氢桦木酸衍生物。
R＝H(桦木酸)美国专利5,468,888中披露了羽扇烷类的28-酰氨基衍生物，将其描述为具有对HIV-感染细胞的细胞保护作用。
日本专利申请JP 01 143,832中披露了用于抗癌领域的桦木脑及其3，28-二酯类。
(桦木脑)美国专利6,172,110中披露了发现桦木脑和二氢桦木脑衍生物具有有效的抗-HIV活性。
(桦木脑和二氢桦木脑衍生物)用琥珀酸酯化桦木脑的3位碳产生能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii，A.G.等，Gos.Nauchnyi Tsentr Virusol.Biotekhnol.″Vector″9485-491(2001))。
公布的国际申请WO 02/26761中披露了桦木脑及其类似物在治疗真菌感染中的应用。美国专利6,369,101中披露了别桦木脑(allobetulin)衍生物在治疗疱疹病毒感染中的应用。美国专利3,903,089中披露了熊果酸衍生物作为抗炎化合物的应用。
对具有有效抗逆转录病毒活性，尤其是抗-HIV活性的化合物存在持续的需求，它们具有改善的生物分布特性和不同的作用方式。迫切需要这类化合物以便补充现存的抗-HIV疗法中。还存在对局部涂布在阴道或其它内膜以预防个体之间的HIV感染的安全和有效化合物的需求。
发明概述本发明的第一个方面涉及式I的新化合物 或其药物上可接受的盐或酯；其中A为如下式的稠合环 其中在式A中命名为x和y的环碳与式I中命名为x和y的环碳相同；R1为羧基烷酰基，其中烷酰基链可以可选地被一个或多个羟基或卤素取代或可以被氮、硫或氧原子或其组合间断；R2和R3独立为氢、甲基、卤素、羟基、羧基或-COOR17；R4为氢、甲基、卤素或羟基；R5为羧基烷氧羰基、烷氧羰基、烷酰氧基甲基、羧基烷酰氧基甲基、烷氧基甲基、羧基烷氧基甲基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氧基烷氨基羰基、烷氧基烷氧基烷氨基羰基、烷氧羰基氨基烷氧基烷氨基羰基、烷氧羰基氨基烷氨基羰基、烷基羰基氨基烷氨基羰基、氨基烷氨基羰基、氨基烷氧基烷氨基羰基、一烷氨基烷氨基羰基、二烷氨基烷氨基羰基、杂环基羰基、杂环基烷氨基羰基、环烷氨基羰基、芳基氨基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基羰基氨基烷氨基羰基或杂芳基氨基羰基，它们中的任意一个均可选地被一个或多个羟基或卤素取代；或R5为羧基或羟甲基；或当R2或R3为羧基时，R5可以为甲基；R6为氢、甲基、羟基或卤素；R7和R8独立为氢或C1-6烷基；R9为CH2或CH3；R10为氢、羟基或甲基；R11为甲基、甲氧羰基、羧基烷氧羰基、烷酰氧基甲基、烷氧基甲基或羧基烷氧基甲基，它们中的任意一个均可选地被一个或多个羟基或卤素取代；R12为氢或甲基；R13为氢或甲基；R14为氢或羟基；如果C12和C13形成单键，那么R15为氢；或如果C12和C13形成双键，那么R15不存在；R16为氢或羟基；R17为烷基或羧基烷基，其中烷基链可以可选地被一个或多个羟基或卤素取代或可以被氮、硫或氧原子或其组合间断；且其中直虚线表示C12与C13或C20与C29之间的可选双键；条件是当A为如下部分时 R1不能为戊二酰基或琥珀酰基，此时C12与C13之间存在双键；
当A为(ii)且R11为甲基时，R1不能为琥珀酰基；当A为(iii)且R2、R3和R13各自为氢时，R1不能为琥珀酰基；以及条件是A(i)不能为 此时R2和R3均为甲基且C12与C13之间存在双键。
在某些实施方案中，R1选自下列基团组成的组 本发明的第二个方面涉及药物组合物，它包括一种或多种式I的化合物和药物上可接受的载体或稀释剂。一种或多种额外的药物活性化合物也可以包括在这些组合物中。
式I的化合物用作抗逆转录病毒药。因此，本发明提供了抑制动物细胞或组织中逆转录病毒感染的方法，包括给予有效抑制逆转录病毒用量的式I的化合物。某些实施方案涉及治疗患有与逆转录病毒相关的疾病的患者的方法，包括对所述患者给予抑制逆转录病毒有效量的包括式I化合物的药物组合物。
式I的三萜衍生物可以用于与一种或多种抗病毒药的联合疗法中。因此，本发明提供了治疗患有与逆转录病毒相关的疾病的患者的方法，包括对所述患者给予抑制逆转录病毒有效量的至少一种式I化合物与一种或多种抗病毒药的组合。在某些实施方案中，所述的抗病毒药在美国经批准用于HIV-疗法。本发明还涉及通过给予至少一种上述三萜衍生物治疗感染了HIV-1的受试者的方法，可选地与已知抗-AIDS治疗剂或免疫刺激剂中的任意一种或多种的组合来进行。
本发明还提供了预防个体之间HIV感染传播的方法。特别地，本发明提供了预防HIV感染从HIV感染孕妇传播给胎儿的方法，包括在妊娠期间或在分娩前、分娩时或分娩后即刻对所述的孕妇和/或所述的胎儿给予抑制逆转录病毒有效量的一种或多种式I的化合物。
此外，本发明提供了预防HIV感染在性交过程中传播的方法，包括在性交前对阴道或其它粘膜施用抑制逆转录病毒有效量的局部用组合物，该组合物包括一种或多种式I的化合物。
此外，本发明涉及制备式I化合物的方法。
本发明的其它实施方案和优点列在如下的描述中并且部分内容从本说明书中显而易见或可以通过实施本发明得知。通过特别在所附的权利要求书中指出的特征和组合可以实现和获得本发明的实施方案和优点。
应理解上述一般描述和下列详细描述均是典型的并且仅是解释性的，并非用来限定本发明。
详细描述本发明的化合物具有一般式I
或其药物上可接受的盐或酯；其中A为如下式的稠合环 其中在式A中命名为x和y的环碳与式I中命名为x和y的环碳相同；R1为羧基烷酰基，其中烷酰基链可以可选地被一个或多个羟基或卤素取代或可以被氮、硫或氧原子或其组合间断；R2和R3独立为氢、甲基、卤素、羟基、羧基或COOR17；R4为氢、甲基、卤素或羟基；R5为羧基烷氧羰基、烷氧羰基、烷酰氧基甲基、羧基烷酰氧基甲基、烷氧基甲基或羧基烷氧基甲基，它们中的任意一个均可选地被一个或多个羟基或卤素取代；或R5为羧基或羟甲基；或当R2或R3为羧基时，R5可以为甲基；R6为氢、甲基、羟基或卤素；R7和R8独立为氢或C1-6烷基；R9为CH2或CH3；R10为氢、羟基或甲基；R11为甲基、甲氧羰基、羧基烷氧羰基、烷酰氧基甲基、烷氧基甲基或羧基烷氧基甲基，它们中的任意一个均可选地被一个或多个羟基或卤素取代；R12为氢或甲基；R13为氢或甲基；R14为氢或羟基；
如果C12和C13形成单键，那么R15为氢；或如果C12和C13形成双键，那么R15不存在；R16为氢或羟基；R17为烷基或羧基烷基，其中烷基链可以可选地被一个或多个羟基或卤素取代或可以被氮、硫或氧原子或其组合间断；且其中直虚线表示C12与C13或C20与C29之间的可选双键；条件是当A为如下部分时 如果C12与C13之间存在双键，R1不能为戊二酰基或琥珀酰基；当A为(ii)且R11为甲基时，R1不能为琥珀酰基；当A为(iii)且R2、R3和R13各自为氢时，R1不能为琥珀酰基；以及条件是当R2和R3均为甲基且C12与C13之间存在双键，A(i)不能为 在某些实施方案中，R1为羧基(C2-10)烷基羰基或羧基(C2-10)烷氧基(C1-10)烷基羰基。在某些实施方案中，R1为羧基(C2-6)烷基羰基或羧基(C2-6)烷氧基(C1-6)烷基羰基。合适的R1基团选自下列基团组成的组
在某些实施方案中，R2和R3独立为氢、甲基、卤素或羟基。在某些实施方案中，R2和R3独立为羧基。在某些实施方案中，R2和R3独立为COOR17。
在某些实施方案中，R17为羧基(C2-10)烷基或羧基(C2-10)烷氧基(C1-10)烷基。在某些实施方案中，R17为羧基(C2-6)烷基或羧基(C2-6)烷氧基(C1-6)烷基。在某些实施方案中，R17选自下列基团组成的组
本发明在某些实施方案中，所述的化合物具有式II 其中R1、R4、R5、R6、R7、R8和R14如上述对式I所定义。在一个实施方案中，R6为β-甲基，R8为氢，R5为羟甲基且R1为3′，3′-二甲基戊二酰基、3′，3′-二甲基琥珀酰基、戊二酰基或琥珀酰基。在另一个实施方案中，R6为氢，R7和R8均为甲基，R5为羧基且R1为3′，3′-二甲基戊二酰基、3′，3′-二甲基琥珀酰基、戊二酰基或琥珀酰基。
在某些实施方案中，R5为羧基烷氧羰基、烷氧羰基、烷酰氧基甲基、羧基烷酰氧基甲基、烷氧基甲基、羧基烷氧基甲基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氧基烷氨基羰基、烷氧基烷氧基烷氨基羰基、烷氧羰基氨基烷氧基烷氨基羰基、烷氧羰基氨基烷氨基羰基、烷基羰基氨基烷氨基羰基、氨基烷氨基羰基、氨基烷氧基烷氨基羰基、一烷氨基烷氨基羰基、二烷氨基烷氨基羰基、杂环基羰基、杂环基烷氨基羰基、环烷氨基羰基、芳基氨基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基羰基氨基烷氨基羰基或杂芳基氨基羰基，它们中的任意一个均可选地被一个或多个羟基或卤素取代；或R5为羧基或羟甲基。在某些实施方案中，R5为羧基烷氧羰基、烷氧羰基、烷酰氧基甲基、羧基烷酰氧基甲基、烷氧基甲基、羧基烷氧基甲基。在某些实施方案中，R5选自羧基、羟甲基、-CO2(CH2)nCOOH、-CO2(CH2)nCH3、-CH2OC(O)(CH2)nCH3、-CH2OC(O)(CH2)nCOOH、-CH2O(CH2)nCH3和-CH2O(CH2)nCOOH组成的组。在某些实施方案中，R5选自下列基团组成的组
在某些实施方案中，R5选自下列基团组成的组 在某些实施方案中，R5为羟甲基。在某些实施方案中，R5为羧基。在某些实施方案中，n为0-20。在某些实施方案中，n为1-10。在某些实施方案中，n为2-8。在某些实施方案中，n为1-6。在某些实施方案中，n为2-6。
在某些实施方案中，所述的化合物具有式III
其中R1、R9、R10和R11如上述对式I所定义。在一个实施方案中，R1为3′，3′-二甲基戊二酰基、3′，3′-二甲基琥珀酰基、戊二酰基或琥珀酰基。
在某些实施方案中，R11为甲基、甲氧羰基、羧基烷氧羰基、烷酰氧基甲基、烷氧基甲基或羧基烷氧基甲基，它们中的任意一个均可选地被一个或多个羟基或卤素取代。在某些实施方案中，R11选自甲基、-CO2(CH2)nCOOH、-CH2OC(O)(CH2)nCH3、-CH2O(CH2)nCH3和-CH2O(CH2)nCOOH组成的组。在某些实施方案中，n为0-20。在某些实施方案中，n为1-10。在某些实施方案中，n为2-8。在某些实施方案中，n为1-6。在某些实施方案中，n为2-6。在某些实施方案中，R11为甲基。在某些实施方案中，R11为甲氧羰基。在某些实施方案中，R11选自甲氧基甲基和乙氧基甲基组成的组。在某些实施方案中，在R11定义中的甲基可以被卤素或羟基取代。
在某些实施方案中，所述的化合物具有式IV 其中R1、R2、R3、R4和R13如上述对式I所定义。在一个实施方案中，R1为3′，3′-二甲基戊二酰基、3′，3′-二甲基琥珀酰基、戊二酰基或琥珀酰基。在一个实施方案中，R2和R3均为甲基。
在某些实施方案中，本发明所述的化合物具有式V
其中R1、R3、R5、R6、R7和R8如上述对式I所定义。在一个实施方案中，R6为氢，R7为甲基，且R8为甲基。在某些实施方案中，R6为甲基，R7为氢，且R8为甲基。在某些实施方案中，R3为羧基。在某些实施方案中，R3为COOR17，其中R17如上述对式I所定义。
在某些实施方案中，本发明所述的化合物具有式VI 其中R1和R5如上述对式I所定义。
可以使用式I范围内的任意三萜。按照本发明，在某些实施方案中，式I的化合物选自山楂醇、熊果酸、高根二醇、刺囊酸、齐墩果酸、苏门树脂酸、羽扇醇、二氢羽扇醇、桦木酸甲酯、二氢桦木酸甲酯、17-α-甲基-雄烷二醇、雄烷二醇、森林匙羹藤酸、α-乳香酸、β-乳香酸和4，4-二甲基-雄烷二醇的衍生物组成的组。
在某些实施方案中，本发明的化合物定义为式I，其中R2和R3均为甲基。在某些实施方案中，本发明的化合物定义为式I，其中R1为3′，3′-二甲基琥珀酰基。在某些实施方案中，本发明的化合物定义为式I，其中R1为琥珀酰基，即 按照本发明，在某些实施方案中，侧链取代基的立体化学是重要的。在某些实施方案中，本发明的化合物定义为式I，其中A为(i)且R5位于β位上。在某些实施方案中，本发明的化合物定义为式I，其中A为(i)且R6位于β位上。在某些实施方案中，本发明的化合物定义为式I，其中A为(i)且R14位于α位上。在某些实施方案中，本发明的化合物定义为式I，其中A为(i)，R7为α-甲基，且R8为氢。在某些实施方案中，本发明的化合物定义为式I，其中A为(i)，R8为α-甲基，且R7为氢。在某些实施方案中，本发明的化合物定义为式I，其中A为(i)且R7和R8都为甲基。在某些实施方案中，本发明的化合物定义为式I，其中A为(ii)且R11位于β位上。
在某些实施方案中，3′，3′-二甲基琥珀酰基位于C3位上。在某些实施方案中，式II的化合物为3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)山楂醇；3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)高根二醇；3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)刺囊酸；或3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)苏门树脂酸。在某些实施方案中，式III的化合物为3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)羽扇醇；3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)二氢羽扇醇；3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)-17β-甲酯-桦木酸；或3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)-17β-甲酯-二氢桦木酸。在某些实施方案中，式IV的化合物为3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)-4，4-二甲基雄烷二醇；3-O-(3′，3-二甲基琥珀酰基)-17α-甲基雄烷二醇；或3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)雄烷二醇。在某些实施方案中，式V的化合物为3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)-α-乳香酸；或3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)-β-乳香酸。在某些实施方案中，式VI的化合物为3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)森林匙羹藤酸。
本发明化合物的烷基和含有烷基的基团可以为直链或支链烷基，优选具有1-10个碳原子。在某些实施方案中，本发明化合物的烷基或含有烷基的基团可以被C3-7环烷基取代。在某些实施方案中，所述的环烷基可以包括，但不限于环丁基、环戊基或环己基。
此外，本发明范围内包括本发明化合物的无毒性的药物上可接受的盐。可以在最终分离和纯化化合物的过程中原位制备这些盐，或可以通过单独使纯化的游离酸形式的化合物与合适的有机或无机碱反应并且分离由此形成的盐来制备这些盐。它们可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，诸如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒性的铵、季铵和胺阳离子，包括，但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、N-甲基葡糖胺等。
此外，本发明范围内包括本发明化合物的无毒性的药物上可接受的酯类。酯基优选具有在生理条件下相对易于水解的类型。本发明化合物的药物上可接受的酯类的实例包括C1-6烷基酯类，其中所述的烷基为直链或支链。可接受的酯类还包括C5-7环烷基酯类以及芳基烷基酯类，诸如，但不限于苄基酯。优选C1-4烷基酯类。在某些实施方案中，所述的酯类选自下列酯类组成的组烷基羧酸酯类，诸如乙酸酯类；和一-或二烷基磷酸酯类，诸如甲基磷酸酯或二甲基磷酸酯。可以按照常规方法制备本发明化合物的酯类。
式I、II、III、IV、V和VI范围内的某些化合物为称作″前体药物″的衍生物。术语″前体药物″指的是在体内通过酶或化学过程，例如通过在血液中水解，快速转化成上述式的母体化合物的化合物。下列文献中提供了详细讨论Higuchi，T.和V.Stella《作为新递药系统的前体药物》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，Vol.14，A.C.S.Symposium Series；和《药物设计中的生物可逆性载体》(BioreversibleCarriers in Drug Design)，Ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association，Pergamon Press，1987。有用的前体药物可以为式I、II、III、IV、V和VI的酯类。在某些前体药物的实施方案中，低级烷基通过合适的酸被一个或多个羟基或卤素基团取代。合适的酸包括例如羧酸类、磺酸类、磷酸类或其低级烷基酯类和膦酸或其低级烷基酯类。例如，合适的羧酸类包括烷基羧酸类，诸如乙酸；芳基羧酸类和芳烷基羧酸类。合适的磺酸类包括烷基磺酸类、芳基磺酸类和芳基烷基磺酸类、合适的磷酸酯类和膦酸酯类为甲酯类或乙酯类。
在某些实施方案中，在C3′位上带有二甲基或氧的C3酰基可以为最具活性的化合物。这种观察结果提示这些类型的酰基对抗-HIV活性的增强可能是重要的。
本发明还涉及通过给予上述三萜衍生物中的至少一种治疗感染了HIV-1的受试者的方法，可选地与已知的抗-AIDS治疗剂或免疫刺激剂中的任意一种或多种的组合来进行。
基于本文提供的描述、教导和启示，本发明的其它特征、优点、实施方案、方面和目的对相关领域技术人员而言显而易见。
本发明的类似物可以具有抗逆转录病毒活性，由此提供了用于可选地与额外的药物活性组分一起治疗逆转录病毒感染的合适的化合物和组合物，所述的额外药物活性组分诸如为抗逆转录病毒、抗-HIV和/或免疫刺激化合物或抗病毒抗体或其片段。
所谓″抗逆转录病毒活性″或″抗-HIV活性″是指抑制下列情况中的至少一种的能力(1)病毒原-DNA整合入宿主细胞基因组；(2)逆转录病毒与细胞附着；(3)病毒进入细胞；(4)允许病毒复制的细胞代谢；(5)抑制病毒的胞间传播；(6)病毒抗原的合成和/或细胞表达；(7)病毒发芽或成熟；(8)病毒编码的酶活性(诸如逆转录酶、整合酶和蛋白酶)；和/或(9)任何已知的逆转录或HIV致病作用，诸如，例如免疫抑制。因此，倾向于抑制任何这些机制的任何活性均为″抗逆转录病毒活性″或″抗-HIV活性″。
本发明的三萜衍生物可以单独或与本领域中公知的其它治疗方式组合用于治疗逆转录病毒(例如HIV)感染。这类治疗方式可以包括使用药物化疗，所述的药物诸如，但不限于下列药物中的至少一种AZT、3TC、ddC、d4T、ddI、替诺福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶、恩曲他滨、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、那非那韦、洛匹那韦、安泼那韦、膦沙那韦和atazanavir或任何其它抗逆转录病毒药或抗体彼此的组合，或与基于生物的治疗剂联合，诸如gp41-衍生的肽类enfuvirtide(Fuzeon；Timeris-Roche)和T-1249(Trimeris)或可溶性CD4、对CD4的抗体和CD4或抗-CD4的缀合物，或作为本文另外提供的。
本发明的三萜衍生物可以用于处理血液制品，诸如那些维持在血库中的血液制品。目前将天然血源用于测试对HIV的抗体。然而，该试验仍然不完善并且产生阴性试验结果的样品可能仍然含有HIV病毒。使用本发明的三萜衍生物处理血液和血液制品可以通过降低或消除可能未被检测到的任何逆转录病毒活性而添加额外的安全范围。
此外，本发明的三萜衍生物可以用作预防个体之间HIV感染传播的预防剂。例如，可以通过口服或通过注射对在妊娠期间或在分娩前、分娩时或分娩后即刻对HIV感染的孕妇和/或胎儿给予所述的衍生物，以便降低新生儿感染的可能性。此外，可以在分娩前即刻经阴道给予所述衍生物而防止婴儿通过产道过程中的感染。此外，可以在性交过程中使用本发明的衍生物以防止HIV传播，通过在性交前对阴道或其它粘膜施用抑制逆转录病毒有效量的局部组合物来进行，该组合物包括式I、II、III、IV、V或VI中的一种或多种化合物。例如，本发明的衍生物可以用于防止感染的男性将HIV传播给未被感染的女性或反之亦然。
药物组合物本发明的药物组合物可以包括至少一种三萜衍生物。本发明的药物组合物还可以进一步包括其它抗病毒药，诸如但不限于AZT(齐多夫定，RETROVIR，GlaxoSmithKline)、3TC(拉米夫定，EPIVIR，GlaxoSmithKline)、AZT+3TC、(COMBIVIR，GlaxoSmithKline)、AZT+3TC+阿巴卡韦(abacvir)(TRIZIVIR，GlaxoSmithKline)、ddI(去羟肌苷，VIDEX，Bristol-Myers Squibb)、ddC(扎西他滨，HIVID，Hoffmann-LaRoche)、D4T(司他夫定，ZERIT，Bristol-Myers Squibb)、阿巴卡韦(ZIAGEN，GlaxoSmithKline)、奈韦拉平(VIRAMUNE，Boehringher Ingelheim)、地拉韦啶(Pfizer)、依法韦仑(SUSTIVA，DuPont Pharmaceuticals)、替诺福韦(VIREAD，GileadSciences)、沙奎那韦(INVIRASE，FORTOVASE，Hoffmann-La Roche)、利托那韦(NORVIR，Abbott Laboratories)、茚地那韦(CRIXIVAN，Merck和Company)、那非那韦(VIRACEPT，Pfizer)、安泼那韦(AGENERASE，GlaxoSmithKline)、阿德福韦(PREVEON，HEPSERA，Gilead Sciences)、atazanavir(REYATAZ，Bristol-Myers Squibb)、膦沙那韦(LEXIVA，GlaxoSmithKline)和羟基脲(HYDREA，Bristol-Meyers Squibb)或任意其它抗逆转录病毒药或抗体彼此的组合或与基于生物的治疗剂相关，诸如gp41-衍生的肽类enfuvirtide(FUZEON；Roche和Timeris)和T-1249或可溶性CD4、对CD4的抗体和CD4或抗-CD4的缀合物，或作为本文额外提供的。
最适合于与本发明三萜衍生物一起使用的其它合适的抗病毒药包括，但不限于两性霉素B(FUNGIZONE)；聚肌胞(错配的RNA；Hemis pherx Biopharma)；BETASERON(β-干扰素，Chiron)；丁羟甲苯；Carrosyn(polymannoacetate)；澳粟精胺；Contracan(硬脂酸衍生物)；Creme Pharmatex(含有苯扎氯铵)；5-未被取代的齐多夫定衍生物；喷昔洛韦(DENAVIR，Novartis)；泛昔洛韦(FAMVIR，Novartis)；阿昔洛韦(ZOVIRAX，GlaxoSmithKline)；cytofovir(VISTIDE，Gilead)；更昔洛韦(CYTOVENE，Hoffman LaRoche)；硫酸葡聚糖；D-青霉胺(3-巯基-D-缬氨酸)；FOSCARNET(磷酸三钠甲酸盐；AstraZeneca)；夫西地酸；甘草酸(甘草的成分)；HPA-23(铵-21-钨氧基-9-锑酸盐)；ORNIDYL(依氟鸟氨酸，Aventis)；壬苯醇醚；羟乙基磺酸喷他脒(PENTAM-300)；肽T(辛肽序列，Peninsula Laboratories)；苯妥英(Pfizer)；INH或异烟肼；利巴韦林(VIRAZOLE；ValeantPharmaceuticals)；利福布汀(rifabutin)、利福布汀(ansamycin)(MYCOBUTIN，Pfizer)；CD4-IgG2(Progenics Pharmaceuticals)或其它含CD4或基于CD4的分子；三甲曲沙(Medimmune)；苏拉明及其类似物(Bayer)；和WELLFERON(α-干扰素，GlaxoSmithKline)。
本发明的药物组合物还可以进一步包括免疫调节剂。按照本发明，可以与本发明三萜衍生物可选地联用的合适的免疫调节剂可以包括，但不限于ABPP(Bropririmine)；抗-人干扰素-α-抗体；抗坏血酸及其衍生物；干扰素-β；腈美克松；环孢霉素；西咪替丁；CL-246，738；集落刺激因子，包括GM-CSF；二硝基氯苯；HE2000(Hollis-EdenPharmaceuticals)；干扰素-γ；葡聚糖；超免疫γ-球蛋白(Bayer)；immuthiol(二乙基硫代氨基甲酸钠)；白细胞介素-1(Hoffmann-LaRoche，Amgen)、白细胞介素-2(IL-2)(Chiron)；异丙肌苷(inosine pranobex)；云芝多糖；LC-9018(Yakult)；香菇多糖(Yamanouchi)；LF-1695；甲硫脑啡肽；Minophagen C；胞壁酰三肽、MTP-PE；纳曲酮(Barr Laboratories)；RNA免疫调节剂；REMUNE(ImmuneResponse Corporation)；RETICULOSE(Advanced Viral ResearchCorporation)；shosaikoto；人参；胸腺体液因子；胸腺喷丁；胸腺肽因子5；胸腺肽1(ZADAXIN，SciClone)；胸腺刺激素；TNF(肿瘤坏死因子，Genentech)；和维生素制剂。
在某些实施方案中，本发明的动物受试者为哺乳动物。所谓″哺乳动物″是指属于哺乳类的个体。本发明特别用于治疗人类患者。
术语″治疗″指的是对受试者给予三萜衍生物，目的可以包括预防、改善或治愈与逆转录病毒相关的病理情况。
将提供的药物看作彼此的″组合″，条件是将它们同时提供给患者或条件是诸如每种药物给药之间的时间使得生物活性重叠。
在某些实施方案中，至少一种三萜衍生物包括单一药物组合物。
本发明用于给药的药物组合物可以包括药物上可接受形式的本发明的至少一种三萜衍生物可选地与药物上可接受的载体的组合。可以通过实现所述目的的任意方式给予这些组合物。治疗逆转录病毒病理情况的临床领域的技术人员易于确定本发明三萜衍生物的给药量和方案。
例如，可以通过非肠道，诸如皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮或口含途经给药。另一方面或同时，可以通过口服途经给药。给药剂量取决于接受者年龄、健康情况和体重、前期治疗或同时治疗的类型和所需作用的性质。
本发明范围内的组合物包括含有有效获得所述目的用量的至少一种本发明的三萜衍生物的所有组合物。尽管个体需要可变，但是每种成分的有效量的最佳范围的确定属于本领域技术人员的范围。典型剂量包括约0.1mg/kg-约100mg/kg体重。在某些实施方案中，所述的剂量包括约1mg/kg-约100mg/kg体重的活性组分。在某些实施方案中，所述的剂量包括约2.5mg/kg-约50mg/kg体重。在某些实施方案中，所述的剂量包括约5mg/kg-约25mg/kg体重。
治疗性给药还可以包括在前、同时、随后或辅助给予至少一种本发明额外的三萜衍生物或其它治疗剂，诸如抗病毒药或免疫刺激剂。在这类手段中，第二种药物的剂量可以与第一种治疗剂相同或不同。在某些实施方案中，可以按照推荐的每种药物用量隔日给予所述药物。
本发明化合物的给药还可以可选地包括使用免疫系统强化剂或免疫调节剂的预先、同时、随后或辅助疗法。除药物活性化合物外，本发明的药物组合物还可以含有合适的药物上可接受的载体，包括有利于将所述活性化合物加工成可以在药物上使用的制剂的赋形剂和助剂。在某些实施方案中，所述的制剂，特别是可以通过口服给药并且可以用于上述类型的给药的那些制剂，诸如片剂、锭剂和胶囊以及还有可以通过直肠给药的制剂，诸如栓剂，以及通过注射或口服给药用的合适的溶液，含有约1％-约99％，优选约20％-约75％的活性化合物与赋形剂。
按照自身公知的方式，例如通过常规的混合、制粒、制锭、溶解或冻干法制备本发明的药物制剂。因此，可以通过下列步骤获得口服应用的药物制剂将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，可选地研磨所得混合物，并且如果需要或必要，在加入合适的助剂后加工颗粒混合物，从而得到片剂或锭芯。
合适的赋形剂为例如，填充剂，诸如糖，例如乳糖或蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制品和/或磷酸钙，诸如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，诸如，例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮的淀粉糊。如果需要，可以加入崩解剂，诸如上述淀粉且还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，诸如藻酸钙。助剂，尤其是调节流动性的试剂和润滑剂例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐，诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙；和/或聚乙二醇。如果需要，给锭芯涂布耐胃液的合适的包衣层。为了这一目的，可以使用浓糖溶液，它可以可选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、涂层溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣层，使用合适的纤维素制品溶液，诸如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。例如，可以将染料或色素加入到片剂或锭剂包衣层中，以便鉴定或用于表征活性化合物剂量的组合。
可以通过口服使用的其它药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊以及由明胶和增塑剂，诸如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。所述的推入配合胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，该颗粒中可以混合有填充剂，诸如乳糖；粘合剂，诸如淀粉；和/或润滑剂，诸如滑石粉或硬脂酸镁；和可选的稳定剂。在使用软胶囊的某些实施方案中，将活性混合物溶于或悬浮于合适的液体中，诸如脂肪油或液体石蜡。此外，可以加入稳定剂。
可以通过直肠使用的可能的药物制剂包括例如由活性化合物与栓剂基质组合组成的栓剂。合适的栓剂基质例如为天然或合成的甘油三酯类或链烷烃类。此外，还能够使用由活性化合物与基质组合组成的直肠用胶囊。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯类、聚乙二醇类或链烷烃类。
用于非肠道给药的合适的制剂包括水溶性形式的活性化合物，例如水溶性盐的水溶液。此外，可以给予作为合适的油注射混悬液形式的活性化合物的混悬液。合适的脂溶性溶剂或载体包括脂肪油，诸如芝麻油；或合成脂肪酸酯类，诸如油酸乙酯或甘油三酯类。含水注射混悬液可以含有增加混悬液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素、山梨醇和/或葡聚糖。该混悬液还可以可选地含有稳定剂。
可以配制用于肠道、非肠道或局部给药的本发明全身给药用制剂。实际上，可以同时使用所有三种类型的制剂以便实现活性组分的全身给药。
用于口服给药的合适的制剂包括硬胶囊或软胶囊；锭剂；丸剂；片剂，包括包衣片；酏剂；混悬液；糖浆剂或吸入剂及其控释剂型。
除为口服给药配制的那些剂型外，固体剂型还包括直肠栓剂。
用于预防分娩或性交过程中个体之间HIV感染的预防用局部组合物包括式I、II、III、IV、V和VI中的一种或多种化合物和至少一种药物上可接受的局部用载体或稀释剂。例如，局部用组合物可以为软膏剂、凝胶、洗剂、糊剂、胶冻剂、喷雾剂、泡沫或海绵形式。式I、II、III、IV、V和VI在预防用局部制剂中的剂量一般低于约1,000毫克且在某些实施方案中约0.01毫克-约100毫克。局部用制剂可以包括其它预防性组分。所述的载体和稀释剂应是可接受的，其含义是与制剂的其它组分相容并且对接受者无害。
局部预防用制剂包括那些适合于阴道、直肠或局部给药的制剂。如果合适，这些制剂可以便利地以分散的剂量单位存在并且可以通过制药领域任意公知的方法制备。所有这类方法均包括将活性剂与液体载体、凝胶或细粉固体载体混合，且然后如果必要，使产物形成所需制剂。
适合于阴道给药的预防用制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、胶冻剂、泡沫或喷雾剂或水或油混悬液、溶液或乳剂(液体制剂)存在，它们除含有所述活性剂外，还含有本领域公知的合适载体。液体制剂可以含有常用添加剂，诸如悬浮剂；乳化剂；非水载体，包括食用油；或防腐剂。这些制剂用于预防HIV的性传播和婴儿通过产道过程中的感染。在一个实例中，可以在性交前或分娩前即刻进行阴道给药。
在某些实施方案中，含有固体载体的用于直肠或阴道给药的预防用制剂作为单位剂量栓剂提供。合适的载体包括可可脂和其它本领域中常用的材料。例如，可以通过混合式I、II、III、IV、V和VI的一种或多种化合物与一种或多种软化或熔化的载体，随后冷却并且在塑膜中成形而形成栓剂。
本发明的预防用制剂还可以为使用含水或非水基质配制的滴剂形式，所述的基质包括一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。液体喷雾剂可以从加压药物包装中递送。
本发明的预防用制剂可以适合于实现持续递送。此外，所述的预防用制剂可以包括其它活性剂，诸如杀精子剂、抗微生物剂和抗病毒药。
当与生物可降解的缓释载体混合时，还可以以植入物形式给予本发明的三萜衍生物。或者，可以将本发明的三萜衍生物配制成用于持续释放活性组分的透皮贴剂。
用于局部给药的合适的制剂包括霜剂、凝胶、胶冻剂、胶浆剂、糊剂和软膏剂。合适的可注射溶液包括静脉内、皮下和肌内可注射溶液。或者，可以以输注液和作为鼻部吸入剂或喷雾剂的形式给药所述的三萜衍生物。
可以使用本领域技术人员公知的方法制备本发明的化合物。各种三萜骨架可以获自商品来源。可以按照与如方案1中所示修饰桦木脑为典型的方法类似的方式制备本发明附图
I的化合物。可以在95℃下将桦木脑或二氢桦木脑与6倍的合适的酸酐在有4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)存在下的无水吡啶中加热过夜。CH2ORz相当于如上述对A(ii)所定义的R11。当薄层色谱法(TLC)显示原料消耗完全时，用EtOAc稀释该反应体系并且用10％HCl溶液洗涤。然后用MgSO4干燥EtOAc层并且进行柱色谱。
方案1 可以按照与如方案2中所示修饰桦木脑为典型的方法类似的方式制备本发明附图I的化合物。方案2描述了化合物的合成途经，其中R1和R11为取代或未被取代的羧基酰基。CH2ORz相当于如上述对A(ii)所定义的R11。
方案2
方案3描述了通过使用固相有机合成来合成本发明化合物的另外可供选择的方法(Pathak，A.，等《组合化学与高流通量筛选》(Combinatorial Chem.and High Throughput Screening)5，241-248(2002))。简单的说，三萜骨架可以通过在R5、R11或R13(由Ra表示)上形成酯或酰胺键与树脂连接。可以使用在温和条件下使得化合物可以裂解的任何树脂，例如2-氯三苯甲基氯树脂或Sieber酰胺树脂。如果需要，可以引入氨基酸作为三萜与树脂之间的间隔基。一旦三萜固定在树脂支架上，就可以通过添加酸形式的所需R1取代基(由Rb表示)而在C3上引入所需的衍生化。
方案3 可以如方案4中所示制备本发明的三萜衍生物。用三苯甲基醚部分保护桦木脑(1)的28-羟基产生桦木脑28-O-三苯甲基醚(2)，在回流状态下和有二甲氨基吡啶存在下进一步用合适的二羧酸处理其在吡啶中的溶液。最终通过在CH2Cl2-EtOH中与对甲苯磺酸吡啶鎓一起回流除去28-保护基而得到所需的3-O-酰基桦木脑衍生物。
方案4 桦木脑(1) 桦木脑28-O-三苯甲基醚(2) 3-O-酰基桦木脑28-O-三苯甲基醚类 3-O-酰基桦木脑衍生物可以按照如下建立的方案进行HIV-1抑制的生物学评价(Montefiori，D.C.，等，《临床微生物学》(Clin.Microbiol.)26，231-235(1988))。将人T-细胞系MT-2维持在含有完全培养基(含有补充了L-谷氨酰胺的1O％胎牛血清的RPMI 1640，在5％CO2和37℃下)的连续培养物中。首先将测试样品以10mg/ml的浓度溶于二甲亚砜以产生标准储备溶液，将其稀释入组织培养基而得到操作储备溶液。通常将下列药物浓度用于筛选100、20、4和0.8＜g/ml。就发现为活性的活性剂而言，再制备稀释液用于随后的测试，以便可以测定精确的EC50值(如下定义)。制备测试样品并且向每个样品孔中加入90＜1的含有3×105个细胞/ml的MT-2细胞和45＜1的病毒接种物(HIV-1 IIIIB分离物)的培养基，其中所述的病毒接种物的浓度是在感染后(PI)5天时导致杀伤80％细胞靶所必需的浓度。还准备了仅含有病毒和细胞(无药物)和仅含有细胞(无病毒或药物)的对照孔。制备与第一组相同的第二组样品并且在不含病毒的相同条件下加入到细胞中(模拟感染)以用于毒性测定(如下定义的IC50)。此外，还在每次实验过程中将AZT作为阳性药物对照检测。在PI第5天，通过使用XTT法测定细胞存活率来确定病毒诱导的细胞杀伤率。通过XTT，使用模拟感染的样品测定化合物毒性。如果测试样品具有抑制能力并且无毒性，那么按照下列术语报导其作用IC50，对50％的模拟感染的MT-2细胞具有毒性的测试样品浓度；EC50，能够抑制HIV复制达50％的测试样品的浓度；和治疗指数(TI)，IC50与EC50之比。
下列实施例为对本发明的方法和组合物的举例说明性解释，并不用来起限定作用。通常可以遇到并且对本领域技术人员而言显而易见的对条件和参数种类的其它合适的修改和适应性改变属于本发明的实质和范围。
本领域技术人员将会意识到尽管已经解释和描述了具体的实施方案，但是可以在不脱离本发明实质和范围的情况下进行各种修改和改变。
对本领域技术人员而言，根据对本说明书的考虑和从本文披露的本发明的实施过程中可以显而易见地得出其它实施方案。仅将本说明书和实施例视为典型的实例，本发明确切的范围和实质由所附的权利要求表示。将本文引述的所有公开文献、专利申请和专利完整地引入作为参考。
权利要求
1.式I的化合物 或其药物上可接受的盐或酯；其中A为如下式的稠合环 或 其中在式A中命名为x和y的环碳与式I中命名为x和y的环碳相同；R1选自下列基团组成的组 和 R2和R3独立为氢、甲基、卤素、羟基、羧基或-COOR17；R4为氢、甲基、卤素或羟基；R5为羧基烷氧羰基、烷氧羰基、烷酰氧基甲基、羧基烷酰氧基甲基、烷氧基甲基、羧基烷氧基甲基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氧基烷氨基羰基、烷氧基烷氧基烷氨基羰基、烷氧羰基氨基烷氧基烷氨基羰基、烷氧羰基氨基烷氨基羰基、烷基羰基氨基烷氨基羰基、氨基烷氨基羰基、氨基烷氧基烷氨基羰基、一烷氨基烷氨基羰基、二烷氨基烷氨基羰基、杂环基羰基、杂环基烷氨基羰基、环烷氨基羰基、芳基氨基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基羰基氨基烷氨基羰基或杂芳基氨基羰基，它们中的任意一个均可选地被一个或多个羟基或卤素取代；或R5为羧基或羟甲基；或当R2或R3为羧基时，R5可以为甲基；R6为氢、甲基、羟基或卤素；R7和R8独立为氢或C1-6烷基；R9为CH2或CH3；R10为氢、羟基或甲基；R11为甲基、甲氧羰基、羧基烷氧羰基、烷酰氧基甲基、烷氧基甲基或羧基烷氧基甲基，它们中的任意一个均可选地被一个或多个羟基或卤素取代；R12为氢或甲基；R13为氢或甲基；R14为氢或羟基；如果C12和C13形成单键，那么R15为氢；或如果C12和C13形成双键，那么R15不存在；R16为氢或羟基；R17为烷基或羧基烷基，其中烷基链可以可选地被一个或多个羟基或卤素取代或可以被氮、硫或氧原子或其组合间断；且其中直虚线表示C12与C13或C20与C29之间的可选双键；条件是当A为如下部分时 如果C12与C13之间存在双键，R1不能为戊二酰基或琥珀酰基；当A为(ii)且R11为甲基时，R1不能为琥珀酰基；当A为(iii)且R2、R3和R13各自为氢时，R1不能为琥珀酰基；以及条件是当R2和R3均为甲基且C12与C13之间存在双键时，A(i)不能为 或
2.权利要求1所述的化合物，其中R2和R3均为甲基。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1为3′，3′-二甲基琥珀酰基。
4.权利要求1所述的化合物，其中A为(i)且R5位于β位上。
5.权利要求1所述的化合物，其中A为(i)且R6位于β位上。
6.权利要求1所述的化合物，其中A为(i)且R14位于α位上。
7.权利要求1所述的化合物，其中A为(i)，R7为α-甲基且R8为氢。
8.权利要求1所述的化合物，其中A为(i)，R8为α-甲基且R7为氢。
9.权利要求1所述的化合物，其中A为(i)且R7和R8均为甲基。
10.权利要求1所述的化合物，其中A为(ii)且R11位于β位上。
11.权利要求1的化合物，具有式II 其中R1、R4、R5、R6、R7、R8和R14如权利要求1中所定义。
12.权利要求11的化合物，其中R6为β-甲基，R8为氢，R5为羟甲基且R1为3′，3′-二甲基戊二酰基、3′，3′-二甲基琥珀酰基、戊二酰基或琥珀酰基。
13.权利要求11的化合物，其中R5为羟甲基、-CO2(CH2)nCOOH或-CO2(CH2)nCH3且n为0-6。
14.权利要求11的化合物，其中R5为-COC(O)(CH2)nCH3或-COC(O)(CH2)nCOOH且n为0-6。
15.权利要求11的化合物，其中R5为-CO(CH2)nCH3或-CO(CH2)nCOOH且n为0-6。
16.权利要求11所述的化合物，为下列化合物之一3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)山楂醇；3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)高根二醇；3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)刺囊酸；和3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)苏门树脂酸。
17.权利要求1的化合物，具有式III 其中R1、R9、R10和R11如权利要求1中所定义。
18.权利要求17的化合物，其中R1为3′，3′-二甲基戊二酰基、3′，3′-二甲基琥珀酰基、戊二酰基或琥珀酰基。
19.权利要求17的化合物，其中R11为甲基、羧基烷氧羰基、烷酰氧基甲基、烷氧基甲基或羧基烷氧基甲基。
20.权利要求17的化合物，其中R11为甲基或-CO2(CH2)nCOOH且n为0-6。
21.权利要求17的化合物，其中R11为-COC(O)(CH2)nCH3且n为0-6。
22.权利要求17的化合物，其中R11为-CO(CH2)nCH3或-CO(CH2)nCOOH且n为0-6。
23.权利要求17所述的化合物，为下列化合物之一3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)羽扇醇；3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)二氢羽扇醇；3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)-17β-甲酯-桦木酸；和3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)-17β-甲酯-二氢桦木酸.
24.权利要求1的化合物，具有式IV 其中R1、R2、R3、R4和R13如权利要求1中所定义。
25.权利要求24的化合物，其中R1为3′，3′-二甲基戊二酰基、3′，3′-二甲基琥珀酰基、戊二酰基或琥珀酰基。
26.权利要求24的化合物，其中R1为3′，3′-二甲基戊二酰基、3′，3′-二甲基琥珀酰基、戊二酰基或琥珀酰基且R2和R3均为甲基。
27.权利要求24所述的化合物，为下列化合物之一3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)-4，4-二甲基雄烷二醇；3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)-17α-甲基雄烷二醇；和3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)雄烷二醇。
28.权利要求1的化合物，具有式V 其中R1、R3、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
29.权利要求28的化合物，其中R6为氢，R7为甲基且R8为甲基。
30.权利要求28的化合物，其中R6为甲基，R7为氢且R8为甲基。
31.权利要求28所述的化合物，为下列化合物之一3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)-α-乳香酸；和3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)-β-乳香酸。
32.权利要求1的化合物，具有式VI 其中R1和R5如权利要求1中所定义。
33.权利要求32的化合物，为3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)森林匙羹藤酸。
34.药物组合物，包括权利要求1的化合物或其药物上可接受的酯或盐和药物上可接受的载体。
35.权利要求34的药物组合物，进一步包括抗病毒药或免疫刺激剂。
36.权利要求35的药物组合物，其中所述的抗病毒药选自由下列抗病毒药中的一种或多种组成的组齐多夫定、拉米夫定、扎西他滨、司他夫定、去羟肌苷、替诺福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶、恩曲他滨、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、那非那韦、洛匹那韦、安泼那韦、膦沙那韦、atazanavir、enfuvirtide、羟基脲、白细胞介素-2、γ球蛋白、金刚烷胺、胍羟基苯并咪唑、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、缩氨基硫脲、甲吲噻踪、利福平、利巴韦林、嘧啶类似物、嘌呤类似物、膦甲酸、膦酰乙酸、阿昔洛韦、二脱氧核苷和更昔洛韦。
37.用于抑制动物细胞或组织中逆转录病毒感染的方法，包括给予有效抑制逆转录病毒用量的权利要求34的药物组合物。
38.权利要求37所述的方法，其中给予提供约0.1-约100mg/kg体重的用量范围的所述化合物的所述组合物。
39.权利要求38所述的方法，其中给予提供约5-约25mg/kg体重的用量范围的所述化合物的所述组合物。
40.权利要求39所述的方法，其中所述的动物为人。
41.药物组合物，包括权利要求11、17、24、28或32的化合物或其药物上可接受的酯或盐和药物上可接受的载体。
42.权利要求41的药物组合物，进一步包括选自抗病毒药或免疫刺激剂的药物。
43.权利要求42的药物组合物，其中所述的抗病毒药选自由下列抗病毒药中的一种或多种组成的组齐多夫定、拉米夫定、扎西他滨、司他夫定、去羟肌苷、替诺福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶、恩曲他滨、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、那非那韦、洛匹那韦、安泼那韦、膦沙那韦、atazanavir、enfuvirtide、羟基脲、白细胞介素-2、γ球蛋白，金刚烷胺，胍羟基苯并咪唑，干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、缩氨基硫脲、甲吲噻踪、利福平、利巴韦林、嘧啶类似物、嘌呤类似物、膦甲酸、膦酰乙酸、阿昔洛韦、二脱氧核苷和更昔洛韦。
44.用于抑制动物细胞或组织中逆转录病毒感染的方法，包括给予有效抑制逆转录病毒用量的权利要求43的药物组合物。
45.权利要求44所述的方法，其中给予提供约0.1-约100mg/kg体重的用量范围的所述化合物的所述组合物。
46.权利要求45所述的方法，其中给予提供约5-约25mg/kg体重的用量范围的所述化合物的所述组合物。
47.权利要求46所述的方法，其中所述的动物为人。
48.通过使细胞接触权利要求1、11、17、24、28或32的化合物来抑制逆转录病毒感染的方法。
49.预防HIV感染从HIV感染孕妇传播给胎儿的方法，包括在妊娠期间或在分娩前、分娩时或分娩后即刻对所述的孕妇和/或所述的胎儿给予抑制逆转录病毒有效量的权利要求1、11、17、24、28或32的化合物。
50.预防HIV感染在性交过程中传播的方法，包括在性交前对阴道或其它粘膜施用抑制逆转录病毒有效量的权利要求1、11、17、24、28或32中一种或多种化合物。
全文摘要
本发明涉及新的三萜类合成衍生物和这类衍生物作为药物的应用。在某些实施方案中，本发明涉及本发明的三萜类衍生物在抑制逆转录病毒感染中的应用。
文档编号C07C69/00GK1871251SQ200480030801
公开日2006年11月29日 申请日期2004年9月27日 优先权日2003年9月26日
发明者C·T·维尔德, G·N·洛宾森, M·艾士顿, R·汤姆斯 申请人:帕纳克斯医药公司